临床表现:

糖尿病是一种慢性进行性疾病,除1型起病较急外,2型一般起病徐缓,难于估计时日。2型糖尿病各期临床表现如下:

(一) 无症状期 约90%是中年以上2型糖尿病患者,食欲良好,体态肥胖,精神体力正常,往往因体检或检查其他疾病或妊娠检查时偶然发现食后有少量糖尿。空腹血糖正常或稍高,但饭后2小时血糖高峰超过正常,糖耐量试验往往显示糖尿病。不少病者可先发现常见的兼有病或并发症如高血压、动脉硬化、肥胖症及心血管病、高脂血症或高脂蛋白血症,或屡发化脓性皮肤感染及尿路感染等。1型患者有时因生长迟缓、体力虚弱、消瘦或有酮症等明显症状而易被发现。

在2型糖尿病无症状期或仅处于IGT状态时,患者常常已有高胰岛素血症,而在1型糖尿病出现症状前往往已有ICA和GAD阳性。

无症状期糖尿病经饮食或(和)运动等治疗,可使病情较易得到控制,防止和减少慢性并发症,甚至逆转。

(二) 症状期 此期患者常有轻重不等的症状,且常伴有某些并发症、伴随症或兼有病。有时本病症状非常轻微,但兼有病或并发症的症状可非常严重,且有时先于糖尿病症状出现,或以主要症状的形式出现而将糖尿病本身症状掩蔽。幼年病者有时可以酮症酸中毒为首发症状。如空腹及餐后血糖均明显升高者,一般有下列典型症状:

1. 多尿、烦渴、多饮 由于糖尿,尿渗透压升高而肾小管回吸收水减少,尿量常增多。病者尿意频频,多者一日夜可20余次,夜间多次起床,影响睡眠。不仅每次尿多与尿频,一日尿总量常在2～3L以上,偶可达10余升。由于多尿失水,病者烦渴,喝水量及次数均增多,可与血糖浓度及尿量和失糖量成正比;当胰岛素缺乏及酮症酸中毒时,钠、钾离子回吸收更困难,多尿加重;常使血浆浓缩,影响渗透压,可酿成高渗性昏迷等严重后果。

2.善饥多食 由于失糖,糖分未能充分利用,伴以高血糖刺激胰岛素分泌,食欲常亢进,易有饥饿感,主食有时达1～2斤,菜肴比正常人多一倍以上,尚不能满足。但有时病者食欲忽然降低,则应注意有否感染、发热、酸中毒、或已诱发酮症等并发症。多尿、多饮及多食临床上常称“三多症”。

3.疲乏、体重减轻、虚弱 由于代谢失常,能量利用减少,负氮平衡,失水和电解质,酮症时更严重,患者感疲乏、虚弱无力。尤其是幼年(1型)及重症(2型)患者消瘦明显,体重下降可达数十斤,劳动力常减弱。久病幼儿生长发育受抑制,身材矮小、脸色萎黄、毛发少光泽,体力多虚弱。但中年以上2型轻症患者常因多食而肥胖。

4.皮肤瘙痒 多见于女性阴部,由于尿糖刺激局部所致。有时并发白念珠菌等真菌性阴道炎,瘙痒更严重,常伴以白带等分泌。失水后皮肤干燥亦可发生全身瘙痒,但较少见。

5.其他症状 有四肢酸痛、麻木、腰痛、性欲减退、阳痿不育、月经失调、便秘、视力障碍等。有时有顽固性腹泻,每日大便2～3次至5～6次不等,呈稀糊状,一般属非炎症性而为功能性腹泻,可能与自主神经功能紊乱有关。有时有直立性低血压、大汗淋漓、大小便失禁等亦属严重神经系表现,许多症状由于并发症与兼有病所致。

早期轻症,大多无体征。久病者常可发现因失水、营养障碍、继发感染、心血管、神经、肾、眼部、肌肉、关节等并发症而出现各种体征。可肝大,尤多见于1型病者,适当治疗后可恢复。

1型糖尿病虽各个年龄组均可发病,但多发生于儿童及青少年时期,“三多一少”症状往往比2型糖尿病明显。发病初期往往有较明显的体重下降,且起病迅速,常有酮症倾向,以致出现酮症酸中毒,临床表现为食欲减退、恶心、呕吐、头痛、烦躁、呼吸深快及尿量减少等症状,甚至出现昏迷。具有特征性的临床表现是呼气中有烂苹果味(丙酮气味)。据上述临床特点,尚可鉴别1型和2型糖尿病,若有困难时则需检测胰岛素和相关抗体。

实验室检查:

(一) 尿

1.尿糖测定 尿糖阳性是诊断糖尿病的重要线索,但是尿糖阴性不能排除糖尿病,尤其是在2型患者。决定糖尿及尿糖量的因素有:①血糖浓度;②肾小球滤过率;③肾小管回吸收葡萄糖率(可能与SGLT2有关)。正常人肾糖阈为160～180mg/dl;如菊糖清除率为125ml/min,肾小管能回吸收肾小球滤液中葡萄糖250～300mg/min,故血糖正常时尿中无糖。但不少晚期病者由于肾小动脉硬化、肾小球硬化症等病变,肾血流量减少,肾小球滤过率减低而肾小管回吸收糖的功能相对尚好时,则血糖浓度虽高而无糖尿,临床上称为肾糖阈增高。反之如肾小管再吸收糖的功能降至120mg/min以下,则血糖浓度虽在100mg/dl左右仍可有糖尿,临床上称为肾糖阈降低,见于肾性糖尿,为本病重要鉴别诊断之一。

2.蛋白尿 一般无并发症病者阴性或偶有白蛋白尿,低于30mg/d或20μg/min,白蛋白尿排泄率在30～300mg/d时称微量白蛋白尿,表明患者已有早期糖尿病肾病;白蛋白尿排泄率>300mg/d时,称临床或大量白蛋白尿,常规尿检可出现蛋白尿,可达0. 5g%(相当于4+),每日丢失蛋白质可在3g以上(正常人<30mg/d),常引起严重低蛋白血症和肾病综合征。高血压、肾小动脉硬化症、心力衰竭者亦常有少量蛋白尿,酮症酸中毒、高渗昏迷伴循环衰竭者或休克失水严重影响肾循环时亦可出现蛋白尿。

3.酮尿 见于重症或饮食失调伴酮症酸中毒时,也可因感染、高热等进食很少(饥饿性酮症)。

4.管型尿 往往与大量蛋白尿同时发现,多见于弥漫型肾小球硬化症,大都属透明管型及颗粒管型。

5.镜下血尿及其他 偶见于伴高血压、肾小球硬化症、肾小动脉硬化症、肾盂肾炎、肾乳头炎伴坏死或心力衰竭等病例中。有大量白细胞者常提示有尿路感染或肾盂肾炎,往往比非糖尿病患者为多见。有肾乳头坏死者有时可排出肾乳头坏死组织,为诊断该病的有力佐证。

(二) 血 无并发症者血常规大多正常,但有下列生化改变。

1.血糖 本病2型中轻症病例空腹血糖可正常,餐后常超过11.1mmol/L,重症及1型病例则显著增高,常在11.1～22.0mmol/L范围内,有时可高达33. 0mmol/L以上。华山医院1例2型患者高达66.0mmol/L;但此类病者常伴高渗昏迷及糖尿病酮症而失水严重,经治疗后可迅速下降。

2.血脂 未经妥善控制者或未治患者常伴以高脂血症和高脂蛋白血症。典型的表现主要是甘油三酯(TG)及低密度脂蛋白(LDL)升高、高密度脂蛋白(HDL)降低。尤以2型肥胖患者为多,但有时消瘦的患者亦可发生。甘油三酯可自正常浓度上升4～6倍,游离脂肪酸自正常浓度上升2倍余,总胆固醇、磷脂、低密度脂蛋白(LDL)均明显增高。高密度脂蛋白尤其是亚型2 (HDL2Ch)降低,ApoA1、ApoA2亦降低。

3.血酮、电解质、酸碱度、CO₂结合力与尿素氮等变化将在酮症酸中毒、高渗昏迷、乳酸性酸中毒和肾病变等有关节段中叙述。

4.抗体检查 胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶自身抗体(GADAb),其中以GADAb的价值最大。

5. HbA1c测定对空腹血糖正常而血糖波动较大者可反映近2～3个月中血糖情况,对糖代谢控制状况和与糖尿病慢性并发症的相关性优于血糖测定结果。HbA1c正常值为3.2%～6.4%,糖尿病患者常高于正常。

6.果糖胺和糖化血清白蛋白测定 可反映近2～3周中血糖情况,与HbA1c相平行,糖尿病患者不论1型、2型均增高,尤以1型为高。注意测定结果受白蛋白浓度的影响。

对部分患者需估计其胰岛素抵抗、β细胞功能或血糖控制情况时,尚可以做下列测定:

1.空腹血浆胰岛素测定 华山医院放射免疫法测定空腹血浆胰岛素正常范围为2.6～11.1mU/ml,1型患者往往在5μU/ml以下,甚至不能测出。2型患者血浆胰岛素浓度一般正常,少数患者偏低,肥胖患者常高于正常,增高明显者呈高胰岛素血症,提示有胰岛素抵抗。胰岛素和胰岛素原有免疫交叉性,因此均能为一般放免测定法测出,研究显示胰岛素原对心血管的不良影响,较胰岛素更严重。

2.胰岛素释放试验 1型病者除空腹水平很低外,糖刺激后胰岛素水平仍很低,呈低扁平曲线,尤其是计算同时的葡萄糖(G)与胰岛素(IRI)的比值,IRI/G,提示胰岛素分泌偏低。2型病者空腹水平可正常或偏高,刺激后呈延迟释放。葡萄糖刺激后如胰岛素水平无明显上升或低平,提示β细胞功能低下。

3. C肽测定 C肽是从胰岛素原分裂而成的与胰岛素等分子肽类物,不受肝酶的灭能,仅受肾作用而排泄,故血中浓度可更好地反映胰岛β细胞储备功能。测定C肽时不受胰岛素抗体所干扰,与测定胰岛素无交叉免疫反应,也不受外来胰岛素注射的影响,故近年来仍用测定C肽血浓度或24小时尿中排泄量以反映β细胞分泌功能。

(1) 血清C肽浓度测定:正常人血清C肽为0.65～2. 7μg/L,当口服葡萄糖后峰值见于60分钟时,浓度为3. 10ng/ml。

(2) 24小时尿C肽测定:正常人为(36±4)μg,1型病者仅(1.1±0.5)μg,2型病者为(24±7)μg,每日C肽的排出量约相当于胰岛素分泌量的5%,而胰岛素排出量仅占0.1%。

4.按患者临床征象估计胰岛素敏感性 高血压或心肌梗死、2型糖尿病家族史各为2分,腰围/臀围(WHR)>0.85、高血压[>140/90mmHg(1mmHg=0.133kPa)]、高甘油三酯(>1.9mmol/L)、高尿酸血症(>386.8mmol/L)和脂肪肝(γ-GT>25U/L或B超密度异常)各判为1分。若总分≥3时疑为有胰岛素抵抗可做OGTT,如证实为IGT或DM即可考虑胰岛素抵抗。如血糖正常可测定血胰岛素水平,如≥15μU/ml则也可认为胰岛素抵抗。如总分<3时胰岛素抵抗的可能性不大。

5.稳态模型(Homa model)的胰岛素抵抗指数(HomaIR)及胰岛素作用指数 胰岛素抵抗的“金标准”是正常血糖高胰岛素钳夹试验,但体质指数(BMI)、腰围(W)、腰臀比(WHR)、空腹胰岛素(FINS)、空腹血糖/空腹胰岛素(FPG/FINS)、胰岛素作用指数(IAI)和Homa-IR因操作简单、价格便宜对患者几乎无损伤而受广泛欢迎。其中Homa-IR是基于血糖和胰岛素在不同器官的相互影响而建立的数学模型,该模型仅用空腹血糖和胰岛素值来评估机体的胰岛素抵抗(Homa-IR)和β细胞功能(胰岛素分泌指数Homa-IS):Homa-IR=(FINS×FPG)/22.5,并对结果行对数转换或Homa-IR=FINS/22. 5e-lnFPG,HomaIS=20×FINS/(FPG-3.5),其中胰岛素单位为μU/ml,葡萄糖为mmol/L。Homa-IR、Homa-IS仅涉及空腹状态下血糖和胰岛素值。在糖耐量异常和糖尿病患者运用Homa-IR时,应同时了解患者的病程、治疗情况,作综合分析。计算空腹血糖与胰岛素乘积的倒数[1/(FPG×FINS)],并取其自然对数即为胰岛素作用指数。计算公式:IAI=n[1/(FINS×FPG)]。研究结果显示在糖耐量正常、糖耐量减低和2型糖尿病人群IAI与Clamp测定的胰岛素敏感性的相关系数高度显著相关,分别为-0.78(n=150)、-0.71(n=62)和-0.71(n=29)。

诊断:

美国糖尿病协会(ADA)于1997年发表了新的糖尿病诊断标准与分型的文件如表1所述。专家委员会将FPG≥110mg/dl(6. 1mmol/L)但<126mg/dl(7.0mmol/L)称为空腹血糖受损(impaired fasting glucose,IFG),将OGTT中2小时静脉血浆葡萄糖(2hPG)≥140mg/dl(7.8mmol/L)但<200mg/dl(11.1mmol/L)称为糖耐量异常(impaired glucose tolerance,IGT)。

表1 1997年ADA糖尿病诊断标准

注:OGTT不推荐作为临床常规使用;对于未有明确高血糖者,应于另外一日重复FPG试验来诊断;对无症状者至少有两次血糖异常。儿童葡萄糖服量按1.75克/公斤体重计算,计算总量超过75克时以75克为准。目前标准与原有标准的主要不同:①空腹血糖诊断标准自原来的FPG≥140mg/dl(7.8mmol/L)降至FPG≥126mg/dl(7.0mmol/L);②提出空腹血糖受损这一类别

WHO广泛征求了世界各地糖尿病分型及诊断意见后,1999年公布WHO糖尿病诊断及分型文件,文件中诊断标准与1997年ADA诊断标准相同,也就是目前使用的糖尿病诊断标准。

糖尿病诊断尚需查明有无各种并发症和伴随症,并估计其病情轻重、类型、发展阶段和主要脏器功能状态等,对本病的治疗和预后非常重要。

注:*血糖控制目标必须个体化,对生活自理能力差的以及老年患者,尤其是常易发生低血糖症者,不必勉强追求理想控制目标,以不发生危害性更大的低血糖症为宜

一、饮食治疗

饮食治疗是糖尿病的基本治疗方法,各种类型的糖尿病患者都应该坚持科学合理的饮食(建议以平衡饮食balance diet替代饮食控制),至少让病人知道油炸食物、腌制品、红肉等不宜食用,而应该多食蔬菜粗粮等多纤维食品。使之配合运动和药物的作用,良好控制血糖、血脂。

(一) 饮食治疗的原则

1.调控每日摄入的总热量。

2.均衡饮食,合理安排各种营养成分。

3.规律、定量饮食,少食多餐。与运动、药物治疗密切配合。

4.戒烟、限酒。

5.饮食治疗个体化,满足生长发育,妊娠、哺乳妇女的特殊需要。

6.严格遵守,长期坚持。

(二) 每日总热量的估计

以成人为例:控制每日热量摄入,以维持成人理想体重,保证儿童正常的生长发育,对妊娠和哺乳的妇女要保证充足的营养,对合并其他慢性消耗性疾病的患者应有利于其康复。

1.对每日总热量的限制以维持标准体重为原则,可按下列公式粗略计算:

[身高(cm)-100]×0.9

2.营养状况的评价 实际体重在标准体重上下10%范围内为正常体重,超过标准体重20%为肥胖,超过10%～20%为超重,低于标准体重10%～20%为体重不足,低于20%为消瘦。

也可以用体质指数BMI=[体重(kg) /身高²(m²)]评价。按中国标准,正常范围是18.5～22.6,<18.5为体重过低,>23为超重,>25为肥胖。

3.劳动强度的评价 见表3。

4.计算总热量 见表4。

表3 劳动强度的评价

表4 不同劳动强度每千克体重每日所需热量(kJ/kcal)

注:儿童、妊娠和哺乳妇女按168kJ(40kcal)计算

(三) 各种营养物质的分配和摄入量

1.碳水化合物 占总膳食热量的50%～55%,多用米面和杂粮,女性以200～250g/d大米,男性以300～350g/d大米为宜。

2.蛋白质 占15%～20%。推荐每日摄入0.8～1.2g/kg标准体重,处于生长发育阶段的儿童或糖尿病合并感染,妊娠、哺乳、营养不良以及慢性消耗性疾病者这一比例应当适当增加,可每日1.2～1.5g/kg计算;儿童每日2g/kg。糖尿病肾病患者减至0.6～0.8g/kg。其中动物蛋白占到1/3以上。

3.脂类 脂类<30%。每日0.6～1.0g/kg。单不饱和脂肪酸占10%～15%,多不饱和脂肪酸<10%,避免反式不饱和脂肪酸,胆固醇<300mg/d;若血清LDL≥100mmol/dl,则饱和脂肪酸<7%,胆固醇<200mg/d。

4.维生素、无机盐与微量元素 维生素和矿物质充足,尤其是维生素B类和钙。食盐小于3～6g/d。如无心脏和肾,肝病变,进水不限量。

5.膳食纤维 20～35g/d。

6.戒烟、限酒 红酒每天少于150ml,白酒每天不超过30ml。酒精可增加低血糖的危险性,应与食物同时摄入。

(四) 膳食设计

每克碳水化合物、蛋白质均产热16.7kJ(4 kcal),每克脂肪产热37.7kJ(9 kcal)。按照每日所需总热量和各营养素的比例,将热量换算为食物重量。膳食设计时先计算碳水化合物,然后计算蛋白质量,再计算脂肪需要量,最后用炒菜油补足脂肪的需要量。三餐能量一般按1/5、2/5、2/5或1/7、2/7、2/7、2/7或1/3、1/3、1/3分配。可根据个人饮食习惯,病情和配合药物治疗的需要适当调整。

血糖指数(glucose index,GI)和血糖负荷(glucose load,GL)的概念及其在饮食治疗中的应用:GI是指食入含50g碳水化合物的食物后在一定时间(一般为2小时)体内血糖反应水平,与食入相当量的葡萄糖后血糖反应水平的百分比值,反映食物与葡萄糖相比升高血糖的速度和能力。通常将葡萄糖的GI值定为100。一般GI<55为低GI食物,56～69为中GI食物,>70为高GI食物。食物摄入后血糖水平还与食物中碳水化合物的含量有关。将摄入碳水化合物的质量和含量结合起来,就产生了一个新的概念,即血糖负荷(GL)。GL值的大小为食物GI值与其碳水化合物含量乘积的百分比。GL值<10为低GL食物,11～19为中GL食物,GL>20为高GL食物。下表5列出常见食物GI值和相应的GL值。

表5 食物血糖指数和血糖负荷食品分类

例如,西瓜有相对高的葡萄糖指数(72),但每个单位西瓜中含有相对低的碳水化合物(6),所以糖负荷相对较低,72×6/100=4.3,对血糖的影响也相应较低。而烤土豆的葡萄糖指数是85,每个单位中包含30g碳水化合物,对血糖的影响就高得多,85×30/100=25.5。GL已是心肌梗死的一个独立危险因素。研究结果显示综合考虑血糖指数和血糖负荷有助于餐后血糖波动的控制,并能减少心血管病的危险因素。

二、运动疗法

(一) 糖尿病运动疗法的作用和意义 ①可增强组织对胰岛素的敏感性;②调节糖代谢、降低血脂;③有利于血糖的控制,加速脂肪分解,降低体脂和控制肥胖;④改善心肺功能,降低血压;⑤改善凝血功能,降低心血管危险;⑥促进心理健康、改善睡眠,提高机体的适应性。

(二) 适应证和禁忌证 主要适用于轻中度2型糖尿病患者,尤其是肥胖者,1型糖尿病患者接受胰岛素治疗病情稳定者亦可。

合并各种急性感染,伴有心功能不全或心律失常,患有严重糖尿病慢性并发症,新近发生的血管栓塞,空腹血糖大于16.7mmol/L,立位低血压,糖尿病急性并发症等情况下不宜进行运动疗法。

(三) 实施

1.运动项目 有氧代谢运动特点是强度低、有节奏、不中断和持续时间较长,但简单易坚持,此类运动包括:步行、慢跑、骑车、游泳、太极拳、徒手体操、羽毛球、扭秧歌、做健身操等。

2.运动量 运动量=运动强度×运动时间,运动强度可以用运动后心率来衡量,如实际运动后心率(靶心率)=170-年龄(岁),则这样的运动量属于中等。一般以达到靶心率后持续20～30分钟为好。运动后精力充沛、不易疲劳,心率常在运动后10分钟内恢复至安静时心率数说明运动量比较适合。也可测定心率指数(运动后心率除以运动前心率)来判断是否到达有氧代谢运动。如果心率指数介于1.3和1.5之间可以认为达到有氧代谢运动。每周至少运动3～5次,累计时间150分钟为好。

3.运动时间的选择推荐餐后30分钟～1小时后运动为宜。

4.几种常用的运动方法

(1) 步行:走平路速度在80～100m/min比较适宜,每天走3000m,如果体力不能耐受或时间不允许,可以走10分钟,休息5分钟再走,或者稍放慢速度,不急于求成,循序渐进。

(2) 慢跑:可自10分钟开始,逐步延长至30～40分钟,慢跑速度100m/min比较合适,可以跑步和走路交替进行,也可穿插必要的间歇时间。运动时间和运动强度共同决定了运动量,两者可协调配合。

(3)骑自行车:可用功率自行车在室内锻炼,运动强度为450～700kg/(m·min)。也可在室外,但应注意安全,最好在晨间或运动场内进行,速度以8～15km/h为宜。

(4)有氧运动:华山医院研究显示有氧运动降低空腹血糖和血糖波动。判断有氧运动的方法有三种:每分钟60步以上并持续10分钟以上;运动后心率较运动前增加30%～50%;运动时心率达到170-运动者年龄。

三、口服抗糖尿病药

目前临床使用的口服抗糖尿病药主要包括非促胰岛素分泌剂(双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类)和促胰岛素分泌剂(磺酰脲类、格列奈类),近年研制的二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂可阻断胰高糖素样肽1(GLP-1)的降解而备受青睐。上述药物的作用机制是针对2型糖尿病各种不同的病理生理过程,并有不同的常规剂量和剂型(表6)。临床医师应据降糖效应、安全性、副作用、耐受性、依从性,降糖外的作用及患者胰岛损伤和胰岛素抵抗的程度、经济状态等,综合平衡多方面因素后选择适当的口服抗糖尿病药,常能获得比较满意的效果。最近专家强调在设计降糖时必须考虑和观察低血糖和心血管危险因素是否下降。

表6 主要口服降糖药的特点

注:a仅在欧洲/美国使用,b在美国未获批准,c在美国被限制处方,d在欧洲已撤市,e2012年将大幅降价

(一)双胍类

双胍类主要改善胰岛素敏感性,减少肝葡萄糖的生成,抑制葡萄糖在肠道的吸收,轻度改善外周组织对葡萄糖的利用等多种作用,降低空腹和餐后血糖,减轻胰岛素抵抗,改善血脂谱及适当地减轻体重,但对胰岛素分泌并无刺激作用,故不引起高胰岛素血症,被公认为胰岛素增敏剂之一。如单用本剂,对正常人或患者不致引出低血糖症。近年的研究发现双胍类通过调控信号转导及转录激活因子(STAT)抑制巨噬细胞的M1极化,抑制炎症。二甲双胍餐时服用,从小剂量开始,初始剂量为500mg/d,每日1次或2次,每1～3周增加500mg,2～3次/天,最有效的剂量是2000mg/d,最大剂量是2550mg/d。目前已有此类药物的缓释型及与格列本脲、格列吡嗪的复合制剂。

二甲双胍适用于经单纯饮食治疗和体育锻炼不能满意控制的2型糖尿病,尤其是肥胖患者疗效更佳;用磺酰脲类药物,效果不理想者,可联合此药物;胰岛素治疗的1、2型糖尿病患者,加服双胍类药物可减少胰岛素用量。研究提示,对2型糖尿病的高危人群应用二甲双胍可推迟或防止其发展成2型糖尿病。荟萃分析及UKPDS研究均显示,二甲双胍能更有效地改善大血管病变所致危险。二甲双胍是目前唯一一个既兼顾多个疗效(异病同治),又兼顾费用及安全的降糖药物,几乎各个糖尿病指南均将二甲双胍推荐为2型糖尿病治疗的一线用药。

二甲双胍单药治疗不会导致低血糖的发生,但长期的剧烈运动后可发生低血糖。二甲双胍可增加乳酸酸中毒的危险,但非常罕见,其发生率低于1/100 000,故不应在肾功能不全、任何形式的酸中毒、充血性心力衰竭、肝病和严重缺氧患者中使用。最新的美国说明书放松了在肾病中的使用限制,可以在eGFR≥30ml/(min · 1. 73m²⁾的患者使用。其最常见的胃肠道不良反应是腹泻、厌食、恶心、金属味等,通过调节剂量可以有效避免。在危重、不能进食、接受放射显影造影剂的患者应停用,并使用胰岛素一直到再次服用二甲双胍。长期应用可使维生素B₁₂缺乏,故建议进行定期检查维生素B₁₂。临床用药证实二甲双胍不仅降血糖、体重,改善脂肪肝,而且减少心血管事件的危险性,提示二甲双胍具有防治代谢性炎症综合征的作用。同时为异病同防提供经验和方法。

(二) 磺酰脲类

1. 作用机制 磺酰脲类药物是通过与胰岛β细胞膜上的磺酰脲受体结合,关闭β细胞ATP-K⁺通道,导致β细胞去极化,促进钙离子内流增加,促进胰岛素释放,发挥降糖作用。其降糖作用有赖于尚存的相当数量(30%以上)有功能的胰岛β细胞组织。此外,目前认为磺酰脲类药物不是单纯的胰岛素促分泌剂,有一定的胰外降糖作用,包括增强靶组织对胰岛素的敏感性,改善胰岛素受体和(或)受体后缺陷等作用。

2. 适应证和禁忌证 磺酰脲类适用于:①饮食治疗和体育锻炼不能获得良好控制的非肥胖2型糖尿病患者;②肥胖2型糖尿病患者应用双胍类降糖药血糖控制仍不满意,或因胃肠道反应不能耐受,可加用或改用磺酰脲类降糖药;③磺酰脲类继发性失效后可与胰岛素联合;④每日胰岛素需要量在0. 3U/kg体重以下者。下述情况禁用磺酰脲类药物而应予胰岛素治疗:①1型糖尿病患者;②糖尿病急性并发症者;③2型糖尿病合并严重慢性并发症;④急性严重感染、手术、创伤等应激;⑤严重肝、肾功能不全。

3. 磺酰脲类失效 糖尿病患者初用磺酰脲类药物,应用足量[如每天格列齐特(达美康)240mg],1个月后未见明显的降糖效应(>14mmol/L),称为原发性失效。其发生率约为20%～30%,可能与缺乏饮食控制,严重的胰岛β细胞功能损害等有关,此时应加用或改用α-葡萄糖苷酶抑制剂或胰岛素等治疗。使用磺酰脲类药物已取得良好疗效,但在使用过程(1个月以上,多数在1年以上)中突然或逐渐疗效消失,虽使用至足量(次足量)仍不能达到良好的血糖控制(空腹血糖仍然高于11.1mmol/L,餐后2小时血糖高于14mmol/L),称继发性失效,发生率约为20%～30%,其发生率随使用时间的延长而增多。继发性失效与胰岛素β细胞功能下降和外周组织的胰岛素抵抗等密切相关,应重新审查适应证及可能存在的可消除性诱因。继发性失效者宜联合应用其他类型的抗糖尿病药物或改用胰岛素治疗。

4. 不良反应 低血糖反应、体重增加、高胰岛素血症,其中低血糖反应常在夜间、空腹或餐后4～6小时发生,通常与过量服用、饮食不配合、体力活动增加、酒精摄入或肾功能不全等有关,尤其在老年患者多见。其他少见的副作用有胃肠道反应、皮肤反应(皮肤瘙痒、红斑、剥脱性皮炎等)、血液系统反应(白细胞减少、粒细胞缺乏、贫血、血小板减少等)、中毒性肝炎等,一旦出现,应立即停药,并给予相应处理。

5. 注意事项 应从低剂量开始,每4～7天增减剂量一次,根据自我监测血糖结果调整药量。餐前半小时服用疗效最佳,因为服后1.5小时药效最强,而餐后1小时又是血糖最高,故两个高峰重叠就可以取得更好疗效。但由于磺酰脲类药效时间较长,餐后服用药效相对温和,尤其对高龄患者,餐后服药可避免遗忘,对预防发生低血糖更有意义。磺酰脲类药都在肝内代谢,建议定期评估肝功能。应用时还要注意与其他药物的相互作用,如水杨酸制剂、磺胺类药物、保泰松等。

6. 选择 第二代磺酰脲类药物副作用较小,可提供更佳的预期疗效。其次应根据患者的一般情况如年龄、并发症、患者的依从性、肝肾功能及药物的临床特点等选用不同的药物。如对老年、合并糖尿病并发症尤其是肾并发症或肝肾功能较差的患者,应选用短半衰期的速效药物,防止低血糖的发生;而依从性差的患者,则可选用使用方便,作用时间较长的药物,以达到良好的血糖控制;肾功能较差的患者可选用格列喹酮,以防止药物蓄积引起的低血糖反应。再次选择时还要考虑到药物的缺血预适应,对有心、脑等缺血性疾病的2型糖尿病患者,应选用对β细胞膜ATP-K+有高亲和力和高选择性的磺酰脲类。临床研究证实格列齐特、格列吡嗪缓释片等在治疗浓度下不阻断心、脑ATPK+开放所激发的舒血管效应。

7. 第二代磺酰脲类 有格列本脲(优降糖)、格列吡嗪(美吡达或优哒灵,其控释片为瑞易宁,注意控释片只能整片服用,切割后便失去控释功能)、格列齐特(达美康)、格列波脲(克糖利)、格列喹酮(糖适平)及格列美脲等药。格列本脲的降糖作用在口服降糖药中最强,最大副作用是较容易引起低血糖,甚至导致严重或顽固性低血糖及低血糖昏迷。故老年糖尿病,肝、肾功能不全和有心脑血管并发症的患者,应慎用或禁用。格列吡嗪24小时内经肾排泄达97%。一般不易发生体内蓄积,不会发生持续的低血糖。在肾功能减退者优先选用,剂量>15mg时,应分次服用。格列齐特60%～70%从肾排泄,10%～20%自胃肠道排出,比较适用于老年糖尿病患者。大多数患者对此药耐受性好,偶有腹痛、恶心、头晕及皮疹,剂量过大者也可引起低血糖反应。Advance研究证实以格列齐特(达美康)为基础的降糖治疗可使2型糖尿病患者糖化血红蛋白长期稳定在6.5%以下,且显著降低新发和恶化肾病发生率及大量蛋白尿的发生率。格列波脲主要从肾排泄。格列喹酮95%从胆道经肠随粪便排泄,仅5%由肾排出。适用于老年糖尿病、糖尿病伴轻、中度肾功能减退及服用其他磺酰脲类药物反复发生低血糖的患者。

(三) 格列奈类

1. 作用机制 格列奈类药物是一种非磺酰脲类的促胰岛素分泌剂,是苯甲酸或苯丙氨酸的衍生物,与胰岛β细胞膜ATP敏感钾离子通道上的受体结合后,关闭β细胞膜上的ATP依赖性钾通道,使细胞膜去极化,造成钙离子内流,细胞内钙离子浓度增加而引起胰岛素的释放,降低餐后血糖。但与磺酰脲类药物的结合位点完全不同,格列奈类药物结合于ATP依赖性钾通道36kD的磺酰脲类受体,不影响β细胞的胞吐作用。此类药物可有效增强胰岛素基础和第一相分泌,增强胰岛素脉冲分泌的振幅,对胰岛素第二相分泌无影响或影响很小。因其起效快,作用时间较短,通常应在进餐当时服用。格列奈类还能保护β细胞数量,不诱导β细胞凋亡。

2. 临床应用 目前应用于临床的有瑞格列奈和那格列奈。适用于饮食控制、降低体重及运动治疗尚不能有效控制的2型糖尿病患者,其中新诊断的非肥胖者可作为首选,对餐后血糖增高者更适合。可单独使用,也可与双胍类、噻唑烷二酮类联合用药。瑞格列奈在新诊断的或HbA1c<8%的2型糖尿病时,剂量每餐0.5mg,HbA1c>8%时每餐1～2mg。瑞格列奈92%经大小便、胆汁途径排出,不加重肾负担,无因肾功能不全引起的药物蓄积,是2型糖尿病并发肾功能不全患者的首选用药。那格列奈引起餐后胰岛素快速、短期分泌,起效比瑞格列奈快,持续作用时间为2小时,每次60～120mg,餐前即时服用。在妊娠期及哺乳期妇女、1型糖尿病患者、糖尿病酮症酸中毒、严重肝功能不全及对本品产生变态反应者禁用。

3. 不良反应及注意事项 瑞格列奈的不良反应有低血糖反应、体重增加和高胰岛素血症,肝、肾功能减退者慎用。那格列奈发生低血糖的可能性小,无明显禁忌证,但中重度肝疾病应慎用,需定期评估肝功能。

(四) 噻唑烷二酮类

噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)降糖药是过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPAR-γ)激动剂,通过结合和激活PPAR-γ,从而改善胰岛素抵抗,促进葡萄糖吸收和脂肪分化,轻度降低肝葡萄糖输出;保护β细胞功能;减轻血管炎症反应。

目前在临床上可使用的有吡格列酮和罗格列酮。罗格列酮单次或分次剂量开始为4mg/d,必要时12周内增加至8mg/d,最大剂量为8mg/d;吡格列酮开始剂量为15～30mg/d,单药治疗最大剂量为45mg/d,联合治疗为30mg/d。

噻唑烷二酮类药物增加胰岛素敏感性,同时降低空腹和餐后血糖,防治糖尿病血管并发症。单一药物治疗糖尿病时,罗格列酮比二甲双胍或格列本脲在延缓药物失效方面的效果更加显著,罗格列酮能延缓进行性高血糖优于二甲双胍或格列本脲。因此,此类药物适用于2型糖尿病的胰岛素抵抗及糖耐量减低的治疗,此外,肥胖、高血压、血脂异常、多囊卵巢综合征等常伴有胰岛素抵抗,也可使用本类药。

该类药物可引起轻度体重增加(1～2kg),轻中度外周性水肿,血细胞比容下降和血容量增加。研究显示该类药物应用后心力衰竭发生率增加,但心力衰竭病死率没增加,提示心力衰竭与水钠潴留有关。另外如果谷丙转氨酶(ALT)大于正常上限2.5倍应避免使用,ALT大于正常上限3倍应停用。因此肝病或充血性心力衰竭患者禁忌使用噻唑烷二酮类。我国FDA将罗格列酮的适应证修改为其他降糖药物无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者。该类药物也可通过调控STAT抑制巨噬细胞的M1极化,具有抑制炎症作用。

(五) α-葡萄糖苷酶抑制剂

α-葡萄糖苷酶抑制剂(glucosidase inhibitor)α-葡萄糖苷酶抑制剂是通过抑制小肠绒毛中分解寡糖为单糖的葡萄糖苷酶活性,延缓复杂碳水化合物和双糖的分解和消化,延迟并减少肠腔对葡萄糖的吸收,主要降低餐后血糖的作用,而不影响葡萄糖利用和胰岛素分泌。阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶,伏格列波糖主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶。长期应用可以降低空腹血糖,这是由于持续抑制餐后高血糖而减少了胰岛素的需要量和消除了高葡萄糖毒性,因此减轻了胰腺β细胞的负荷。该药还可以增加外周组织对胰岛素的敏感性、减轻对胰岛素抵抗的作用。本类药物常用有阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖、米格列醇等。适用于单纯饮食治疗和体育锻炼不能满意控制的2型糖尿病,尤其是肥胖者更优,可单独使用,也可与双胍类、磺酰脲类、胰岛素联合用药;糖耐量减低(IGT)的干预治疗;1型糖尿病患者的餐后高血糖,不能单独用α-葡萄糖苷酶抑制剂,应与胰岛素联合应用。该类药要和第一口糖类食物同时服用,饮食成分中有一定碳水化合物时才能发效果。因此,比较适合于传统中国饮食结构的人群。

单用此药一般不会引起低血糖,但若与磺酰脲类或胰岛素联合应用时,可能出现低血糖。此时应使用葡萄糖来纠正,而不能给蔗糖口服,因为复合糖的降解和吸收迟缓,且该类药可抑制蔗糖吸收。主要的副作用有肠胃胀气、腹胀、腹泻,可能与寡糖排至大肠增加有关。采用小剂量开始,逐渐加量法,可减轻胃肠道反应,如需要,可以阿卡波糖25mg,每日两次开始,每隔1～2周,每日增加25mg至预定每日用量。如果同时存在胃肠道疾病,不宜应用本药,并且应避免与消化酶制剂、抗酸剂同时治疗。此类药物部分从肾排泄,故血肌酐大于2mg/dl应避免使用。阿卡波糖可引起肝损伤,因此服药第1年每3个月检查血清转氨酶。

(六) 二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制剂

IGT和T2DM患者餐后GLP-1下降,应用GLP-1的类似物(exenatide)明显改善血糖,其机制涉及增加胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,减少肝糖输出,抑制肠道葡萄糖吸收,及改善β细胞的功能。GLP-1从肠道L细胞分泌至血循环很快降解。DPP-4抑制剂阻断GLP-1的降解,DPP-4抑制剂(西格列汀,沙格列汀等)已获批准临床应用并获得好评。在二甲双胍基础上加用西格列汀的疗效与加用磺酰脲类药物格列吡嗪相当,HbA1c从基线7.5%下降了0.7%,而且前者具有耐受性良好的优点,患者体重显著减轻(-1.5kg vs.+1.1kg),低血糖发生率也降低(5%对32%)。由于西格列汀的安全性好(尤其是低血糖事件减少),使其在大多数患者中与二甲双胍早期联合应用成为可能。临床研究显示,西格列汀(每次50mg,每日2次)与二甲双胍(每次1000mg,每日2次)联用,HbA1c水平在第1年和第2年时分别下降1. 8%和1.7%。最常见的不良反应是鼻塞或流涕,以及咽喉痛、上呼吸道感染和头痛。因其79%以原形从尿排出,故在肾功能减退的患者应减量。DPP-4抑制剂不适用1型糖尿病及糖尿病酮症酸中毒的治疗。利格列汀在利格列汀治疗过程中,无需因患者肾功能或肝功能的下降而进行剂量调整。DPP-4抑制剂在有效控制血糖的同时,可减少2型糖尿病患者心血管事件和全因死亡。GLP-1同二甲双胍及噻唑烷二酮类药物一样可通过调控STAT抑制巨噬细胞的M1极化,抑制慢性低度炎症。

(七) 胆汁酸螯合剂

胆汁酸螫合剂通过在胃肠道交换胆汁酸中的氯离子,将其从肠肝循环中螯合出来,阻断胆汁从肠道的再吸收。一般用于降低胆固醇,胆汁酸螯合剂(每次4g,每天3次)可改善血糖控制,减少肝糖合成并抑制糖原分解,激活GLP-1受体;通过激活棕色脂肪和肌肉中G蛋白耦联受体TGR5,诱导GLP-1释放,改善胰腺功能,减少肝糖输出,提高葡萄糖耐量。副作用主要表现为便秘、腹泻和腹胀等胃肠道不良反应。

(八) 溴隐亭

2009年美国FDA批准速效溴隐亭Cycloset可以作为饮食运动控制不佳的2型糖尿病患者的辅助治疗。与以往降糖药物作用机制完全不同,Cyclose属于一种麦角类生物碱,主要是通过作用于中枢多巴胺D2受体影响营养物质代谢的昼夜节律达到调控血糖的目的。速效溴隐亭(每天2.5～5.0mg)与安慰剂相比能够降低糖化血红蛋白0.5%～0.7%,能够显著降低空腹及三餐后游离脂肪酸和甘油三酯浓度,减少心血管事件。除此之外对于体重无明显影响,而且有轻度降低血压作用。副作用主要是轻度的恶心,低血糖发生率极低。

(九) 钠-葡萄糖同向转运蛋白抑制剂

钠-葡萄糖同向转运蛋白(Sodium glucose cotransporter)(SGLT)是一种广泛分布的膜蛋白。SGLT2抑制剂通过增加肾脏葡萄糖的清除率降低血糖,可减弱肾脏对葡萄糖的重吸收,使多余的葡萄糖从尿液排出,从而降低血糖,为糖尿病的治疗提供了新降糖药物。达格列净可改善单用二甲双胍治疗控制不良患者的血糖水平,还具有降低血压和减轻体重的作用,通过多种机制对心血管系统产生有益作用,且安全性和耐受性较好。其作用机制不依赖于胰岛素,且能降低体重,不增加低血糖风险。可增加尿道感染的机会。可喜的是恩格列净也具有降低心血管风险的作用,能够显著降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的发生率。

四、胰岛素治疗

1921年Banting和Best成功地发现胰岛素并应用于临床取得显著疗效,自此开创了人类胰岛素治疗的历史。随着现代科学技术的进步,胰岛素制剂及其应用技术均得到不断完善和发展,胰岛素应用越来越广泛。1型糖尿病患者需外源性胰岛素控制血糖,并依赖胰岛素而生存。对2型糖尿病而言,胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足均存在。尽管胰岛素抵抗是其发病的主要原因,但随着病程进展,胰岛素分泌不足便成为主要矛盾,最终大部分患者亦需外源胰岛素治疗控制血糖。因此,胰岛素治疗几乎是所有类型糖尿病控制血糖的重要手段。

(一) 胰岛素应用指征

1. 1型糖尿病

2. 2型糖尿病 根据病情及β细胞功能测定,可分长期适应证及短期适应证两类。

1.长期适应证 包括:

①胰岛β细胞功能衰竭。目前趋向于对2型糖尿病患者在合理饮食控制、体力活动并排除各种应激因素时,若联合足量的口服药应用血糖仍不能达标[FBG>7. 8mmol/L和(或)血糖化血红蛋白HbA1c>7%],提示有胰岛素应用的指征。同时,糖负荷后C肽或胰岛素释放水平亦有较强的指导意义。尤其对体重正常或消瘦的糖尿病患者,使用胰岛素的态度应该更加积极。

②由于肝、肾功能不全及药物的副作用,而无法坚持口服药物治疗。

③存在严重的糖尿病慢性并发症,临床糖尿病肾病等。

④有症状的初诊断2型糖尿病HbA1c≥10%或随机血糖≥16. 7mmol/L时。

2.短期适应证 包括:

①严重急性代谢并发症,如糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗性昏迷和乳酸性酸中毒等。待病情稳定后,可根据其胰岛功能决定是否改用口服降糖药或联合或单独胰岛素应用。

②急性或慢性应激状态。急性应激状态如:严重感染,急性脑卒中,急性心血管事件,开胸、开腹、截肢或骨科大手术的围术期等。慢性应激状态如:慢性活动性肺结核,慢性活动性肝炎等。

③“糖毒性”状态,尤对于空腹血糖高于15mmol/L(也包括初发的患者)。目前认为,此类患者普遍存在有高血糖对胰岛β细胞的毒性损伤,为尽快解除葡萄糖毒性作用,可立即予以胰岛素治疗。同时可结合其胰岛功能,若葡萄糖负荷后胰岛素、C肽均低(有建议以2.5倍左右作为参考),则提示有胰岛功能不足存在,胰岛素治疗的指征强。若胰岛功能并不太差,则建议至少须和胰岛素敏感剂合用。

3. 糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病

4. 其他因素引起的糖尿病 如垂体性糖尿病、胰源性糖尿病等。

(二) 胰岛素制剂分类

1.按照其来源不同可分为动物胰岛素(牛胰岛素、猪胰岛素、牛-猪混合胰岛素)、半合成人胰岛素、生物合成人胰岛素(即基因工程胰岛素如诺和灵、优泌林等)、胰岛素类似物(速效类似物Lispro、Aspart;特慢类似物Glargine、Detemir)等。

2.根据其纯度不同又可分成结晶胰岛素、纯化胰岛素、单组分胰岛素、人胰岛素。常规的结晶胰岛素制剂含有的杂质<10 000ppm,单组分胰岛素杂质含量<50ppm,而超纯化制剂的杂质在1～10ppm。胰岛素中的“杂质”主要指胰岛素原、小量的胰岛素二聚体、胰岛素原样产物、胰高血糖素、胰源性多肽、生长激素释放抑制素和某些血管活性多肽等。

3.根据其作用时间的不同胰岛素可分为超短效、短效、中效和长效4种。速效(超短效)胰岛素类似物目前在临床上应用的主要有两种:其一是赖脯人胰岛素(Lispro),是用基因工程技术将人胰岛素B28位与B29位氨基酸互换;其二是门冬胰岛素(诺和锐,Aspart),是通过基因工程技术将人胰岛素B28位的脯氨酸替换为门冬氨酸,主要特点是吸收快,作用集中而短,注射时间可在餐前15分钟或餐前即刻。可溶性长效胰岛素类似物制剂目前临床应用的主要也有2种:其一是甘精胰岛素(insulin glargine),其通过胰岛素分子内氨基酸的置换(A21位门冬氨酸被甘氨酸替代,且在人胰岛素B链末端增加2个精氨酸);其二是长效胰岛素类似物地特胰岛素(insulin detemir),其去除了人胰岛素B30位的氨基酸,并在B29位的赖氨酸上增加了一个肉豆蔻酸侧链。在有锌离子存在的药液中,胰岛素分子仍以六聚体形式存在,而C14-脂肪酸链的修饰会使六聚体在皮下组织的扩散和吸收减慢。在单体状态下,含有C14-的脂肪酸链又会与白蛋白结合,进一步减慢吸收入血循环的速度。在血浆中,98%～99%的地特胰岛素与白蛋白结合,因此,向靶组织的扩散也较未结合白蛋白的胰岛素要慢。另外,把不同作用时间的胰岛素按一定比例混合又衍生出新的制剂,即预混胰岛素(表7),如门冬胰岛素及赖脯胰岛素25。

4. 目前国际医药市场上胰岛素制剂的品种繁多,同种制剂在不同的厂家则有不同的名称,导致临床医生在选择用药时常产生一些不必要的混淆。国内常用的胰岛素见表8。

表7 按作用时间分类的胰岛素

表8 国内常用的胰岛素

注:表中各种胰岛素的作用高峰时间和作用持续时间为估计值,仅供参考。在实际应用中可因皮下注射后吸收情况的不同、患者循环中胰岛素抗体浓度和个人的反应不同而产生较大的差异

(三) 胰岛素制剂的使用方式 传统的胰岛素制剂使用方式不外乎静脉滴注、皮下注射两种。但随着科技进步,在胰岛素制剂不断发展的同时,胰岛素应用技术亦得到不断完善。吸入胰岛素(肺吸入、鼻腔吸入、颊黏膜吸入等)、口服胰岛素、胰岛素泵等不断进入临床试验。埋植式人工内分泌胰岛、胰岛移植、基因治疗等亦在不断研制中。

(四) 胰岛素的治疗方案及选择

胰岛素治疗方法可因所应用的制剂不同、每天注射的次数不同而产生显著的差异,最终的效果也有明显的区别。

1. 1型糖尿病的胰岛素治疗 1型糖尿病患者需要胰岛素以控制血糖及维持生存。目前常采用以下胰岛素治疗方案:

1.1 分剂混合方案 即R+N-R+N,早、晚餐前皮下注射短效加中效胰岛素。通常以普通胰岛素(RI)与低精蛋白锌胰岛素(NPH)或慢胰岛素锌悬液(Lente insulin)混合后注射。近年来,常直接使用预混的人胰岛素制剂,其中RI占30%～50%,NPH占50%～70%。在国内亦常使用动物RI与长效制剂(精蛋白锌胰岛素,PZI)混合后注射,其中RI与PZI比例为2:1～3:1。分剂方案比强化胰岛素治疗时所采用的方案简便易行,在部分患者可获得较好控制。但尚有如下缺点:①血糖较难达到严格控制目标;②晚餐前中效胰岛素作用常不能维持至次日凌晨,致黎明现象突出,增加中效剂量则常于夜间达高峰作用时引起低血糖;③早餐前人中效胰岛素常不能有效控制晚餐前的血糖,换用高峰作用时间出现较晚的动物NPH,则往往不能提供中餐时所需的胰岛素高峰浓度。

1.2 改进的分剂混合方案 为防止出现夜间低血糖,克服早晨空腹高血糖,本方案推迟晚餐前中效胰岛素至夜晚睡前注射,在许多患者可收到满意效果。如晚餐前血糖控制不佳,可于中餐前增加注射1次RI。该两种改进方案的缺点是均需将胰岛素注射增至每天3次,并要求进餐时间和进餐量的相对恒定。如患者不愿注射3次,为克服黎明现象,可将传统分剂混合方案中的晚餐前中效换成长效制剂,如超慢胰岛素锌悬液(Ultralente);而对晚餐前血糖控制不佳者,可在早餐前RI加NPH(或Lente)基础上加入适量的Ultralente。这样均可使2次注射的效果接近于3次注射。

1.3 多剂注射方案 亦称1日多次胰岛素方案(MDI),即三餐前皮下注射RI,睡前注射中效胰岛素(NPH或Lente)。餐前注射的RI可提供随进餐所需的胰岛素高峰浓度,睡前注射中效胰岛素旨在提供夜间及次晨基础状态下胰岛素血浓度,本方案在强化胰岛素治疗时较常采用。主要优点是:①较易使血糖达到严格控制的目标;②可允许进食量的变化,即可根据即将进餐的食量事先调整一下餐前RI的剂量。其缺点是:①仍需保持进餐时间的相对恒定;②每天注射多达4次。

1.4 改进的多剂注射方案 每天餐前仍注射RI,但以长效制剂如Ultralente(或PZI)取代中效制剂进行注射而获基础状态下所需胰岛素浓度,长效胰岛素于睡前注射或晚餐前给予,亦可分早晚2次餐前注射。虽然PZI一次皮下注射后作用可持续24～36小时,但其高峰出现时机并不符合机体生理需求,且其过长的作用有可能导致清晨胰岛素需要量最少时出现低血糖症,故在北美等地已不再使用,而首选人Ultralente。优点是:①血糖较易达到严格控制的目标,而很少引起夜间或清晨低血糖;②首选人Ultralente,早晚2次餐前与RI同时注射,这样每天仅需注射3次,比传统的MDI方案减少1次,但效果更优;③对生活方式影响小,允许进餐量和进餐时间的变动,即使省去1餐(同时省去餐前RD也不会出现低血糖。其缺点是:①皮下始终保留较多量的胰岛素积存,吸收可能会有变动;②存积胰岛素动员时有导致长时间低血糖的可能。

另一改进方案是用Lispro胰岛素取代RI,其中早晚餐前与Ultralente(或NPH)混合,中餐前单独注射Lispro。由于Lispro吸收比RI更快,降糖高峰出现于60～90分钟,故较注射RI更符合生理需要,且可于餐前5～10分钟注射,更为方便,但目前价格较高。

1.5 胰岛素泵治疗 目前投入临床使用的主要有两种:

(1)持续性皮下胰岛素输注(CSII):该泵可模拟体内胰岛素基础分泌,持续向皮下输注微量RI或Lispro,并于进餐时显著增加胰岛素释放量,模拟进餐相关的胰岛素分泌。优点是:①可允许进餐量和进餐时间的变化;②可避免皮下大量胰岛素存积。但有如下缺点:①胰岛素补充途径与生理性分泌不同,可产生外周高胰岛素血症和体重增加;②在泵发生故障且未及时发现,有可能引起糖尿病性酮症酸中毒;③价格昂贵。

(2)腹腔内植入型胰岛素输注泵:此泵经手术植入于腹壁皮下脂肪与腹直肌鞘之间,泵的导管穿过肌鞘悬在腹腔中。与CSII比较,此型泵释放的胰岛素吸收与生理途径相似,进入腹腔的胰岛素大部分被吸收入门静脉,进入肝发挥效应,并约有50%被降解,可避免外周高胰岛素血症,也使血糖更易控制而低血糖发生较少。但该泵需手术植入,增加了患者痛苦和发生感染的机会。此外,治疗费用较高也是其难推广的一个原因。

强化胰岛素治疗:加强胰岛素治疗,使血糖严格控制可显著减少1型糖尿病慢性并发症发生率。强化治疗多采用MDI方案,改进的多剂注射方案或CSII治疗。但主要缺点是低血糖发生率显著增高和体重增加。故强化治疗主要用于新诊断的1型患者且无严重并发症、青少年、妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠,以及胰岛素泵治疗者。

2. 2型糖尿病的胰岛素治疗

2.1 胰岛素联合口服药治疗方案 2型糖尿病患者口服降糖药物失效后与胰岛素联合治疗是首选方案。因为只要患者仍有部分内生胰岛功能,内源胰岛素的作用方式更符合生理状况,而且口服降糖药联合胰岛素比单纯胰岛素治疗在长期血糖控制中效果更好,体重上升少,且低血糖发生也较少。FPG升高的原因有3种情况:药物在夜间作用不足(无论是胰岛素缺乏或肝对胰岛素抵抗严重);黎明现象;Somogyi现象(低血糖后的高血糖反应)。如果能排除Somogyi现象,均应加强夜间药物作用的强度。因此,建议当FPG>7mmol/L,应在原治疗基础上联合治疗,FPG>10mmol/L,应使用胰岛素进行强化治疗。

(1) 睡前联合NPH或长效胰岛素方案:优点是①无需住院;②使用NPH剂量相对偏小,由于NPH睡前注射6～8U后达峰时恰在黎明时分,降低FPG作用最强,前半夜很少发生低血糖;③血浆INS水平升高轻微;④体重增加少;⑤ FPG下降后,白天口服降糖药物作用加强。使用方法:①睡前22:00左右使用NPH或长效胰岛素;起始剂量为0.1～0.2U/(kg·d),每3～5天调整1次胰岛素用量;若连续3次>8mmol/L,上调2～4U;若连续3次在7～8mmol/L,上调2U;FBG<6mmol/L则要考虑减少计量。②若晚餐后2小时血糖>10mmol/L,则可使用预混胰岛素,在晚餐前皮下注射。使用剂量估计:睡前NPH一般使用剂量肥胖者10～15U,非肥胖者5～10U。

(2)早餐前和睡前2次NPH注射方案:在睡前NPH方案治疗后,如果FPG达标,早餐后和午餐后血糖下降明显但晚餐后血糖仍高,可在早餐前加用NPH注射,改成NPH 2次注射方案,如果患者需要2次胰岛素注射才能满意控制血糖,表明患者内生胰岛功能较差,可停用磺酰脲类或其他胰岛素促分泌剂。

2.2 替代治疗 2型糖尿病在口服药物联合胰岛素治疗后,随病程延长,如果联合外源胰岛素的日剂量接近生理剂量时,口服促胰岛素分泌剂作用很差,可停用。如果胰岛素日剂量>40U,肥胖者可联合二甲双胍等加强胰岛素作用的药物。

(1) 2次预混胰岛素治疗方案:将胰岛素2/3量用在早餐前,1/3用在晚餐前,注射预混胰岛素(一般为30R或50R),并因人而异地调整剂量。优点是简单,患者依从性好。缺点为:①如果患者内生胰岛功能较差,此方案不符合生理要求;②10:00～11:00易出现低血糖;③午餐后血糖很难满意控制,一般需口服α-糖苷酶抑制剂或双胍类药物帮助改善餐后血糖。

(2) 3次胰岛素注射方案:即R-R-R,3餐前注射。此方案较2次给予预混胰岛素注射更趋近生理需求。

(3) 4次胰岛素注射方案:即R-R-R-NPH,3餐前和睡前注射。优点:①3餐后血糖及FPG均能控制满意,剂量调整易行;②使用得当,不容易发生低血糖。缺点:较麻烦。

(4) 5次胰岛素注射方案:即R+NPH-R-R-NPH,早餐前和睡前NPH和3餐前R注射方案。2次(早8:00左右,睡前22:00左右)NPH注射覆盖24小时补充基础胰岛素,3餐前R补充餐后胰岛素,是目前强化治疗模拟生理性胰岛素分泌模式的最理想方案。优点是:与生理性胰岛素分泌模式最接近,2次NPH注射,24小时内基础胰岛素控制餐前及过夜FPG,3餐前R控制进餐后血糖峰值。缺点为:注射次数较多。

(五) 胰岛素剂量调整及注射部位

胰岛素临床应用时,要提倡个体化的原则,针对不同患者的文化背景、民族习惯等因素进行必要的调整。血糖控制的成功与否与许多因素有关,其中最主要的是与患者的进食量、活动量及胰岛素用量三者间的平衡密切有关。此外,胰岛素注射部位和深度的不同,以及所使用的胰岛素制剂品种和浓度的不同,都会使药物的吸收发生改变,降糖效果各异。因此胰岛素治疗时剂量应尽量准确,在使用中效或预混制剂时,要进行适当混匀摇晃,切忌振荡,同时注意剂型及药物外观,固定就餐时间和饮食量。

各次注射量的分配原则为:早餐前30%～45%,中餐前20%～25%,晚餐前25%～30%,睡前中效胰岛素20%。胰岛素剂量调整的基础是严密监察血糖的控制情况。如餐前血糖高应增加前一餐前的短效胰岛素剂量,餐后血糖高则增加本次餐前的胰岛素剂量,睡前血糖高,应增加晚餐前胰岛素剂量;如血糖偏低,则可相应地减少胰岛素剂量。若早晨高血糖又不能判断原因时,应加测凌晨3～5点的血糖,如属“黎明现象”则增加中效胰岛素1～2U;如属“Somogyi效应”,应减少睡前中效胰岛素1～2U;为减少胰岛素用量和增加体重等原因,可加用口服药物,如二甲双胍或拜糖平等;胰岛素全天用量在20～30U者,可改用口服药物治疗;使用动物胰岛素的患者,换用人基因重组胰岛素时,应减少胰岛素用量2～4U。

注射部位可短期轮流选择上臂、臀部、下肢或腹部皮下。各部位吸收速率如下:腹部>上臂>大腿>臀部。

(六) 胰岛素治疗的主要并发症

1. 低血糖反应 糖尿病患者丘脑腹内侧核葡萄糖感知及信号系统受损,因此糖尿病患者易并发严重的低血糖。如果经常出现低血糖,需减少胰岛素用量。还应重视低血糖反应引起的“Somogyi现象”。

2. 变态反应 少数患者在注射部位发生各种变态反应,表现为局部痒、红斑、各种皮肤损害或皮下结节,甚至发生注射局部的脂肪萎缩性增生。

3. 胰岛素性水肿 常出现于血糖控制后4～6日,可能与胰岛素促进肾小管回吸收钠有关。继续应用胰岛素后常可自行消退。

4. 屈光失常 此种屈光变化多见于血糖波动较大的幼年型患者。由于治疗时血糖迅速下降,影响晶状体及玻璃体内渗透压,使晶状体屈光率下降,发生远视。此属暂时性变化,一般可随血糖浓度恢复正常而迅速消失,不致发生永久性的改变。

五、GLP-1类似物

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是肠促胰岛素分泌激素之一,主要是肠道L细胞受营养物质刺激后分泌,经血液循环到达胰腺刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。由于天然GLP-1很快就被体内的二肽基酶所灭活,半衰期很短,因此GLP-1类似物改变了其天然结构使其半衰期明显延长以便于临床使用。目前上市的艾塞那肽(每天1次,注射1. 8mg)和利拉鲁肽(10μg,每天2次)均是这类药物。GLP-1类似物平均能够使HbA1c下降0.97%与其他降糖药物效果相当。另外,GLP-1类似物具有减轻体重,促进β细胞增殖,改善血脂,收缩压的作用,还在抑制炎症反应、保护内皮细胞、改善心肌葡萄糖代谢、减少心肌梗死面积等方面发挥直接或间接的心血管保护效应,为心血管疾病的治疗提供了新的选择.因此在糖尿病早期使用GLP-1的益处可能会更大。GLP-1类似物最常见的副作用是恶性、腹泻、呕吐。最严重的副作用是胰腺炎和甲状腺肿瘤,但是因果关系并不明确。

六、减肥手术

减肥手术能够明显降低伴肥胖的2型糖尿病患者的血糖控制,甚至可以是一些患者糖尿病完全缓解。主要的类型有胃限制术、胃肠旁路术、十二指肠转置术以及小肠切除术。这些手术对于体重和血糖控制均有效,但是胃肠旁路术效果最好,应用最为广泛。一般推荐BMI>35患者可行手术治疗,使大约55%～95%的2型糖尿病患者缓解。BMI为30～35的2型糖尿病患者减肥手术能够使80%的患者糖尿病缓解(血糖恢复正常并且不用药物控制),而且这种效果可以持续5年以上。减肥手术术后30天手术相关的死亡率为0.28%。长期的并发症主要是营养不良、维生素和微量元素缺乏以及严重低血糖,这些因素是患者远期死亡的危险因素。因此无论采用何种手术都需要一个综合性团队来制定患者的治疗措施和严格掌握手术指针。一般认为体重指数(BMI)>27.5、糖尿病病史小于15年、胰岛细胞有代偿功能、男性腰围大于90cm,女性腰围大于85cm,可以考虑手术。手术治疗肥胖型2型糖尿病血糖达标率较高,以提示某些2型糖尿病患者病况是可逆转的,甚至有些病人是可能治愈。