发病机制:

一、发病机制

(一) 慢性炎症反应 慢阻肺与气道和肺对有害气体或颗粒的异常炎症反应有关。炎症反应的机制可能与被激活的巨噬细胞、中性粒细胞或CD8⁺T淋巴细胞释放的化学趋化因子如IL-6、IL-8、LTB₄和TNF-α等有关。上述化学趋化因子与炎症细胞之间存在复杂的相互作用,引起慢性气道炎症。

(二) 蛋白酶和抗蛋白酶失衡 大量证据表明慢阻肺患者体内存在蛋白酶和抗蛋白酶失衡。一方面气道和肺实质蛋白酶如中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、基质金属蛋白酶(MMP)等增加、活性增强,引起肺实质细胞外基质代谢异常、肺弹力纤维破坏、刺激黏液分泌、增加基底膜通透性,刺激内皮细胞释放IL-8和巨噬细胞释放LTB₄,加重炎症反应。另一方面抗蛋白酶α₁-抗胰蛋白酶(α₁-AT)、分泌型白细胞蛋白酶抑制剂和组织金属蛋白酶抑制剂缺乏、不足或部分失活。患者气道和肺实质慢性炎症时,炎症细胞产生蛋白酶增加、活性增强,超过抗蛋白酶的数量和活性时,引起弹力纤维破坏,促使肺气肿形成。这可能是慢阻肺患者慢性炎症引起组织损伤的主要途径之一。

(三) 氧化抗氧化失衡 吸烟者和慢阻肺患者呼出气冷凝水中H₂O₂和NO增高,异前列腺素F_2α-Ⅲ增加。氧化应激水平与FEV₁占预计值百分比呈负相关。患者肺部外源性氧自由基主要来源于烟草烟雾和空气污染,内源性主要由炎症细胞释放。自由基与细胞膜或脂蛋白上的多价不饱和脂肪酸侧链发生反应形成脂质过氧化,同时产生新的自由基,形成链式反应,导致对细胞膜的持续损害。另外氧化应激还能引起抗蛋白酶的失活、黏液的过度分泌、移行至肺部的中性粒细胞数量增加和变形能力降低、促炎介质(IL-6、IL-8和NO)的基因表达增多、组蛋白去乙酰化酶活性降低导致糖皮质激素抗炎作用下降等。机体有一套完善的酶性或非酶性的抗氧化系统来保护机体免受氧化剂的攻击。已知最主要的抗氧化剂是谷胱甘肽,同时起作用的还有气道以及上皮细胞内的氧化还原酶类。当氧化剂作用超过抗氧化剂作用时导致组织损伤。目前已经证明氧化应激反应在机体对烟草烟雾的炎症反应中可能是非常关键的。

(四) 气道重塑 气道壁和肺实质的慢性炎症引起组织破坏,对损伤的修复使其结构改变最终导致气道壁增厚、管腔狭窄、弹性减弱和气流受限,这一过程称气道重塑。细胞外基质(ECM)和成纤维细胞在气道重塑中起关键作用。生长因子调节平滑肌细胞增殖及ECM沉积。生长因子的释放与炎症因子几乎同步,提示组织细胞和ECM的增殖在疾病过程中不断进行。弹力纤维合成和修复的异常在肺气肿发病机制中起一定作用。

(五) 遗传 慢阻肺患者的子代和同卵双胞胎中发病率高于一般人群,提示与遗传有关。参与发病的多种炎症因子、蛋白酶、抗蛋白酶、氧化还原酶和解毒酶等的遗传表型和基因多态性决定慢阻肺的易感性。已知与慢阻肺可能有关的基因除α₁-AT的ZZ型与肺气肿以及肺功能的下降肯定有关外,其他均存在不同程度的争议,有待进一步研究。

综上所述,慢阻肺是由多种病因引起,环境和遗传因素共同作用,多种机制如慢性炎症、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化应激和气道重塑等参与的一类疾病。不同表型的慢阻肺其发病机制可能有所不同。

二、病理

慢阻肺包括三种重叠状态,即气道黏液高分泌、慢性细支气管炎和肺气肿。

(一) 大气道 指气管、支气管和呼气相内径大于2mm的细支气管,主要表现为气道黏液高分泌和黏液纤毛功能障碍,常见病理改变有黏液腺增生、浆液腺管的黏液腺化生、腺管扩张、杯状细胞增生、灶状鳞状细胞化生和气道平滑肌肥大,支气管黏膜上皮细胞的纤毛发生粘连、倒伏、脱失,纤毛细胞数减少,异常纤毛的百分率明显增加,纤毛结构异常发生在干和顶部,包括纤毛细胞空泡变性、细胞膜凸出、形状改变等。

(二) 小气道 呼气相内径小于2mm的细支气管主要表现为管壁单核巨噬细胞和CD8⁺T淋巴细胞浸润、杯状细胞化生、平滑肌增生及纤维化,管腔扭曲狭窄、腔内不同程度黏液栓形成。

(三) 肺气肿的形成 肺气肿是指终末支气管远端部分(包括呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡)膨胀,并伴有气腔壁的破坏。肺气肿根据病变的分布分为小叶中央型(呼吸性细支气管膨胀,肺泡管、肺泡囊和肺泡基本正常)和全小叶型肺气肿。目前认为两种类型在吸烟引起的阻塞性肺气肿中可混合存在,但以哪种为主存在个体差异。

三、病理生理

(一) 黏液分泌亢进和黏液纤毛清除功能障碍 慢阻肺患者黏液高分泌,同时纤毛结构、功能和黏液流变学特征的改变引起气道黏液纤毛清除功能障碍,黏痰易阻塞气道,加重气流受限。慢性黏液腺增生对预后的影响虽不如FEV₁,但可使慢阻肺患者死亡的风险增加3～4倍。

(二) 呼吸生理异常

1.肺容量增加 又称肺过度充气(气体陷闭),是慢阻肺的特征之一,依据其发生机制,可将其分成静态过度充气和动态过度充气(DH)。静态肺过度充气主要与肺弹性回缩力降低有关。正常外周气道(指内径<2mm的细支气管)富有弹性并受到来自肺泡壁放射状弹性纤维组织的牵引,可使外周气道于呼气相胸腔正压时保持开放状态,并使肺脏具有足够的内向性弹力对抗胸壁的外向性弹力。慢阻肺肺脏由于肺泡壁弹性纤维组织的破坏,使肺脏的弹性回缩力减小,外周气道远端气腔扩张,结果肺脏的压力-容积(P-V)曲线左移,使得一定肺容积改变引起的弹性回缩力变化低于正常肺脏。肺弹性减退和P-V曲线的左移导致肺脏和胸廓弹性回缩力之间的平衡发生改变,在呼气末需要更大的肺容积以增加内向性回缩力来对抗胸廓的外向性扩张力,结果功能残气量(FRC)也称呼气末肺容积(EELV)增加,临床表现为肺气肿。静态肺过度充气主要见于慢阻肺后期以及α₁-AT缺乏患者。

DH可发生在所有慢阻肺患者,是引起肺容量增加的最常见原因,也是慢阻肺病理生理的核心部分。DH形成主要与呼气受限和呼吸频率有关。慢阻肺由于支气管壁的炎症、黏液分泌增加与痰栓形成、支气管痉挛等,使气流阻力增加,加上肺实质的破坏,使支撑小气道的肺泡隔破坏,呼气过程中由于小气道失去有效的支撑而被压缩甚至闭塞,引起呼气受限,在吸入潮气尚未完全排空之时下一次吸气已经开始,引起肺内动态气体潴留,此时的EELV不再处于肺胸弹性回缩力方向相反数值相等的平衡点,而是处在因FRC增加产生的一个呼气末正压(即内源性PEEP,PEEPi)水平上。DH可以发生在静态过度充气的基础上,也可以独立发生。轻度慢阻肺患者在静息状态呼吸频率较慢时,尚能在呼气时间内将吸入的潮气量完全呼出至正常肺脏松弛容积,不发生DH。但如果患者在运动等应激情况需要增加通气量时,随着呼吸频率增加,呼气时间缩短引起DH。随着慢阻肺呼气受限的加重,DH可发生在静息状态下。FRC增高提示存在DH。当FRC的增加接近肺总量时,慢阻肺患者增加潮气量以增加通气量的潜力已显著减小,患者不得不加快呼吸频率来增加分钟通气量,呼气时间缩短加剧DH,形成恶性循环。综上所述,气流受限越严重,呼吸频率越快,DH越明显。DH在慢阻肺急性加重期或运动后加剧,休息减慢呼吸频率后减轻,具有可逆性,是药物治疗慢阻肺的靶点。

肺过度充气对慢阻肺患者的呼吸动力机制产生不利影响。慢阻肺由于DH的存在,呼气末胸廓过度扩大,使得呼气末胸廓的弹性回缩力与肺脏的弹性回缩力方向一致朝向内,吸气时需克服肺脏和胸廓的双重弹力之后,新一轮的吸气才能开始,因而显著增加了呼吸肌尤其是吸气肌的负荷,使呼吸功增加,通气动力储备减低,而辅助呼吸肌也参与工作。DH和肺容积增加还使膈肌低平及曲率半径变大、吸气肌纤维初长度缩短,导致患者的吸气肌力量和耐力均降低。呼吸肌负荷加重,肌力和耐力减退导致肌肉收缩力下降、疲劳甚至衰竭。上述情况在慢阻肺患者运动时或急性加重期尤为明显,与患者气急加重密切相关。

2.慢性持续、进行性加重、不完全可逆阻塞性通气功能障碍 小气道纤维化和狭窄、肺泡弹性回缩力降低和维持小气道开放肺泡支持结构破坏引起不可逆阻塞;支气管黏膜充血水肿、黏液和浆液渗出、平滑肌痉挛等引起可逆阻塞。通气功能失代偿导致缺氧和二氧化碳潴留。

3. 肺换气功能受损 肺泡壁膨胀破裂,肺泡面积减少以及肺泡周围毛细血管广泛损害,可使弥散功能减退。慢阻肺肺部病变程度不一,同一部位支气管和血管受累程度也不一致。有些肺区支气管病变严重,通气不良,而肺泡毛细血管血流量减少不显著,因此通气/血流比例降低,甚至形成动-静脉分流。另一些肺区的肺泡通气量变化不大,但肺泡周围毛细血管受损严重,使血流灌注减少,通气/血流比例增高,使无效腔通气增加。弥散功能减退和通气/血流比例失调在慢阻肺急性加重期更为明显。慢阻肺患者分流量可正常或增高。弥散功能减退和通气/血流比例失调是除通气功能障碍外导致慢阻肺低氧血症的重要原因。换气功能障碍一般不会引起二氧化碳潴留。

(三) 肺动脉高压和肺心病 低氧血症引起肺小动脉痉挛是肺动脉高压最主要的病因,早期缺氧解除后,肺动脉压可恢复正常。长期慢性缺氧引起肺小动脉平滑肌肥厚、内膜灶性坏死、纤维组织增生和血管狭窄,肺血管重构使肺动脉高压不可逆,而慢性缺氧导致红细胞增多,血容量和血黏度增高,多发性肺微小动脉原位血栓形成,也增加肺循环阻力,加重肺动脉高压,最终发展成肺心病和右心衰竭。

(四) 系统性影响 慢阻肺慢性系统性炎症反应和全身氧化应激增强可产生全身影响,引起一系列并发症。

并发症:

(一) 自发性气胸 肺气肿患者易并发自发性气胸。因基础肺功能差,且多为张力性气胸,病情常较重。因肺野透亮度高,常有肺大疱存在,气胸体征有时不典型,必要时摄胸片或肺部CT明确诊断。

(二) 呼吸衰竭 慢阻肺呼吸功能严重受损可出现呼吸衰竭。有些重症患者处于慢性呼吸衰竭代偿期,在某些诱因如呼吸道感染、不适当氧疗、中断吸入治疗、应用镇静剂过量或外科手术等影响下,通气和换气功能障碍进一步加重,可诱发急性呼吸衰竭,也称慢性呼吸衰竭急性加重或失代偿。

(三)慢性肺源性心脏病和右心衰竭 低氧血症和高碳酸血症以及肺毛细血管床破坏后重构、血粘度增高等可引起肺动脉高压和慢性肺源性心脏病。在心功能代偿期,可无右心衰竭表现。当动脉血气恶化时,肺动脉压显著增高,心脏负荷加重,加上心肌缺血和代谢病变等因素,可诱发右心衰竭。

(四) 继发性红细胞增多症 慢性缺氧引起红细胞代偿性增多,以提高血氧含量和机体氧供。红细胞增多,全血容量相应增加、血黏度增高,从而引起头痛、头晕、耳鸣、乏力等症状,并易并发血栓栓塞。

合并症

目前认为慢阻肺是全身性疾病,常与其他疾病合并存在,合并症影响慢阻肺疾病进程。常见的合并症有:心脏病(主要包括缺血性心脏病、心力衰竭、房颤和高血压,可一种或几种合并存在)、肺炎、肺癌、支气管扩张、哮喘、骨骼肌功能障碍、骨质疏松、焦虑抑郁、认知功能障碍、胃食管反流、糖尿病和代谢紊乱综合征等。合并症的治疗与没有慢阻肺者相同。

2014年GINA和慢阻肺全球管理防治策略(GOLD)委员会联合提出哮喘慢阻肺重叠综合征(ACOS)诊断,沿用至今,其特征为持续性气流受限,同时具有哮喘和慢阻肺的特征。由于尚无统一的具体诊断标准,发病率文献报道不一,约为15%～20%。ACOS与单纯慢阻肺或哮喘相比,患者临床症状更重,频繁急性加重和严重急性加重显著增加,健康状况更差。GOLD推荐ACOS治疗参考重度哮喘的治疗,考虑早期吸入中高剂量激素和长效β₂受体激动剂联合制剂,严重患者建议三联治疗,包括长效抗胆碱药物,长效β₂受体激动剂和吸入激素。

其他辅助检查:

(一)肺功能检查 是判断有无气流受限、诊断慢阻肺的金标准,对慢阻肺严重度评价、监测治疗反应和疾病进展、估计预后均有重要意义。应对所有有慢性咳嗽、咳痰和危险因素接触史(即使没有出现呼吸困难)的患者进行肺功能检查,首次诊断最好于缓解期、吸入支气管扩张剂20分钟后进行。慢阻肺患者FVC降低,FEV₁降低,FEV₁/FVC下降,最大通气量(MVV)降低,最大呼气流速-容量曲线向容量轴凹陷:以低容量段流速降低最为明显,而最大呼气流速的降低往往不明显。FEV₁/FVC是反映有无气道阻塞的指标,而FEV₁则可反映气流受限的严重程度。MVV是反映肺功能储备的可靠指标。吸入支气管扩张剂后FEV₁/FVC<70%并排除引起气流受限的其他疾病可诊断慢阻肺。根据FEV₁占预计值百分比评估气流受限严重程度见表13-4-2。慢阻肺患者的TCL、FRC和RV增高,TLC增加量不及RV导致RV/TLC增高,而肺活量减少。肺过度充气(气体陷闭)指标FRC超过正常,深吸气量(IC)=潮气量+补吸气量(IRV),TLC= IC+FRC,由于慢阻肺患者TLC短期内变化不大,IC的降低可间接提示FRC的增加,不具备FRC测定条件时可间接反映肺过度充气程度。IC与呼吸困难及运动能力的关系较FEV₁更密切。一氧化碳弥散量(DLco)和比弥散(DLco与肺泡通气量VA之比)降低。慢阻肺支气管舒张试验可以阳性,特别是未治疗前或急性加重时。确诊慢阻肺患者应定期随访肺功能,推荐每年至少随访1次。

(二) 胸部X线 用于除外其他肺部疾病,急性发作时与合并肺炎鉴别。慢阻肺早期胸片可无明显变化,典型X线征为肺过度充气,肺容积增大,胸腔前后径增长,肋骨走向变平,肺野透亮度增高,横膈位置低平,心脏悬垂狭长;肺门血管纹理呈残根状,肺野外周血管纹理纤细稀少等,有时可见肺大疱形成。并发肺动脉高压和肺源性心脏病时,除右心增大外,还可见肺动脉圆锥膨隆、肺门血管影扩大及右下肺动脉增宽等。

(三) 胸部CT 一般不作为常规检查,高分辨率CT(HRCT)对辨别小叶中央型或全小叶型肺气肿及确定肺大疱的大小和数量有很高的敏感性和特异性,目前有研究通过计算机软件定量测量肺气肿指数和气道壁厚度联合肺功能判断慢阻肺表型。HRCT对预计肺大疱切除或外科减容手术等的效果有一定价值。

(四) 动脉血气分析 FEV₁<40%预计值及具有呼吸衰竭或右心衰竭临床征象者,均应行动脉血气分析检查。血气异常首先表现为轻中度低氧血症。随着疾病进展,低氧血症逐渐加重,合并高碳酸血症。慢阻肺通气和换气功能障碍发展到一定程度便可能发生低氧血症和(或)二氧化碳潴留。由于换气功能损害,通常先出现低氧血症。尽管患者通气负荷增大,但早期机体通过代偿,可保持PaCO₂正常。随着病情加重,患者通气动力不能对抗增加的通气负荷时,可出现CO₂潴留,低氧血症也更严重。慢阻肺急性加重期,气道炎症性充血、水肿、黏液分泌增多和支气管平滑肌痉挛导致肺泡低通气、弥散功能减退和通气/血流比失调加重,更易发生低氧和CO₂潴留。部分患者在运动和睡眠过程中PaO₂可进一步下降,有时睡眠较运动时更为明显。

(五) 睡眠呼吸监测 适用于临床怀疑睡眠呼吸暂停或者存在与清醒时动脉血氧水平矛盾的低氧血症时(清醒时血氧水平基本正常,但出现缺氧后果如血红蛋白增高或肺动脉高压、肺心病等)。慢阻肺患者睡眠呼吸暂停发生率与相同年龄的普通人群大致相同,但慢阻肺睡眠呼吸暂停重叠综合征患者睡眠中血氧饱和度下降更显著。

鉴别诊断:

慢阻肺应与下列疾病鉴别诊断(表1)。

表1 慢阻肺鉴别诊断

2.慢阻肺综合评估 GOLD2016推荐根据慢阻肺气流受限严重度分级、近1年急性加重次数及严重度评估未来风险,两者不一致时采用择重原则;根据调整的英国医学研究委员会呼吸困难评分(mMRC) (表3)和CAT(the COPD assessment test)(表4)评估症状,mMRC反映呼吸困难程度,CAT评分综合反映临床症状严重度,较mMRC更全面,推荐优先使用。据此将慢阻肺分为A、B、C、D4组(表5)。

表3 调整的英国医学研究委员会呼吸困难量表(mMRC)

表4 CAT评分表

注：把症状严重度分为6级,最轻为0分,最重为5分,总分40分,分值越高症状越严重

表5 慢阻肺综合评估表

3.慢阻肺分期 按病程可分为急性加重期与稳定期。GOLD 2016年将慢阻肺急性加重期(Acute Exacerbation of COPD,AECOPD)定义为一种急性起病的过程,其特征是患者呼吸系统症状恶化,超出日常的变异,并需要改变药物治疗(包括增加支气管扩张剂的种类和剂量,使用抗生素或全身糖皮质激素)。稳定期则指患者咳嗽、咳痰、气短等症状稳定或症状轻微。

(二) 避免危险因素 应劝告所有患者尽可能避免接触危险因素。戒烟是降低慢阻肺发病风险、延缓肺功能下降(不能使损害逆转)最经济有效的方法。建议在每一次患者就诊时予以简短干预或推荐就诊戒烟门诊以便帮助患者自愿戒烟。另外应避免吸入二手烟,尽可能消除、减少和(或)控制吸入有害粉尘气体的职业接触,并采取措施减少和(或)避免室内外空气污染。

(三) 慢阻肺稳定期治疗

1.药物治疗 现有药物治疗可以减少或者消除患者症状、提高活动耐力、减少急性发作次数和严重程度以及改善健康状态(参见第十三篇呼吸系统疾病第五章支气管哮喘中有关药物治疗部分)。吸入治疗为首选,必须教育患者正确使用各种吸入器,向患者解释治疗的目的和效果有助于患者坚持治疗。GOLD 2016年推荐按病情分组治疗(表6),根据患者症状严重程度、急性加重风险、药物可获得性及患者对药物疗效反应选择个体化治疗方案。

(1) 支气管扩张剂：慢阻肺的基础治疗药物。临床常用的支气管扩张剂有三类：β₂受体激动剂、胆碱能受体阻断剂和甲基黄嘌呤,联合应用有协同作用,长效制剂优于短效。支气管扩张剂最重要的作用是松弛平滑肌及改善呼吸过程中的肺排空。因此FEV₁的增加可能会很小,但IC常有较大改善,并且能减少FRC、减缓运动过程中动态过度充气的发生,从而减轻呼吸困难症状。慢阻肺越严重,IC改变较FEV₁改变更重要。支气管扩张试验阴性患者接受治疗也有益。茶碱支气管舒张作用弱于β₂受体激动剂和胆碱能受体阻断剂,但有一定抗炎作用,与吸入糖皮质激素联用可提高慢阻肺患者对激素敏感性。GOLD 2016年推荐茶碱仅在慢阻肺急性发作期或稳定期吸入β₂受体激动剂、抗胆碱能药物和糖皮质激素效果不佳时加用。国内有研究显示慢阻肺患者长期口服小剂量茶碱有效。

表6 慢阻肺稳定期药物治疗

注：SABA：短效β₂受体激动剂;SAMA ：短效胆碱能受体阻断剂;LAMA：长效胆碱能受体阻断剂;LABA：长效β₂受体激动剂

(2) 吸入糖皮质激素(ICS)：反复急性加重(每年大于等于2次或1次需住院)和严重气流受限(FEV₁<60%预计值),不能被长效支气管扩张剂控制的患者有吸入ICS的指征。推荐长期吸入ICS和长效β₂受体激动剂(LABA)联合制剂(ICS/LABA),避免单药吸入ICS。

(3)磷酯酶4 (PDE4)抑制剂：慢性支气管炎或重度和极重度气流受限同时有反复急性加重,不能被长效支气管扩张剂控制的患者被推荐使用。

(4) 全身糖皮质激素应用：不推荐慢阻肺稳定期患者长期口服糖皮质激素治疗。

(5) 祛痰和镇咳：应用祛痰药似乎有利于气道分泌物引流,改善通气,但除有黏痰患者获益外,效果并不十分确切。祛痰剂仅用于痰黏难咳者,不推荐常规使用。镇咳药可能不利于痰液引流,应慎用。

(6) 抗氧化剂：应用抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸、羧甲司坦等可减少减轻慢阻肺急性加重。

(7) 免疫调节剂：对减少慢阻肺急性加重频率及其严重程度可能具有一定的作用。

(8)疫苗：流感疫苗可减少慢阻肺患者急性加重的严重程度和死亡率,可每年给予1次(秋季)。>65岁或<65岁且FEV₁<40%预计值的慢阻肺患者推荐使用肺炎球菌疫苗,每5年1次。

(9) 中医治疗：中医治疗慢阻肺应辨证论治。实践中体会到某些中药具有祛痰、舒张支气管、免疫调节等作用,值得深入研究。

2.非药物治疗(表7) 主要包括呼吸康复、氧疗、手术和无创机械通气(NPPV)治疗。部分慢阻肺缓解期患者特别是白天有明确高碳酸血症者应用NPPV可以延长生存期,减少住院风险,疗效受治疗团队水平和质量控制影响。

表7 慢阻肺非药物治疗

(1)康复治疗：包括健康教育、运动锻炼、营养支持、物理治疗和心理治疗等多方面措施。推荐制订个体化的康复计划。①对慢阻肺患者进行教育与管理很重要。健康教育主要内容包括劝告所有患者避免接触危险因素。慢阻肺认知教育：使患者了解慢阻肺;掌握治疗方法特别是吸入药物的正确使用,学会自我控制病情的技巧如缓解气急的措施,腹式呼吸及缩唇呼吸锻炼;认识和处理急性发作,了解赴医院就诊的时机等。4级患者增加慢阻肺并发症的处理、氧疗的指征和注意事项以及预后指导。②运动锻炼包括呼吸训练如深慢缩唇腹式呼吸等;呼吸肌锻炼包括阻力呼吸器负荷呼吸锻炼和经面罩负压通气等;全身运动推荐行走、慢跑、上楼、踏车等方式,建议运动强度为极量运动的60%～80%,持续时间5～40分钟,每天1～3次,每周3次以上。目前认为运动训练能有效改善骨骼肌功能,缓解呼吸困难症状,增强运动能力,提高生活质量,但需长期坚持,停止锻炼后疗效逐渐降低直至消失。③营养治疗：稳定期慢阻肺患者可出现体重减轻和无脂群(FFM)下降,后两者与气流受限的程度无关,但与死亡风险增加相关。营养干预应着重于早期预防和早期治疗,以防止能量失衡。当患者符合以下一种或多种情况时,应考虑营养治疗：体重身高指数(BMI：体重kg/身高m²⁾<18. 5kg/m²(亚裔),6个月内体重下降>10%或者1个月内体重下降>5%,无脂群FFM下降(男性FFM指数<16kg/m²,女性FFM指数<15kg/m²⁾。研究表明,对于病情稳定且营养状况良好的慢阻肺患者总热能需要量推荐按1.3倍Harris-Benedict公式估算值供给,而营养不良或伴有呼吸衰竭的慢阻肺患者总热能需要量推荐按1.5倍Harris-Benedict公式估算值供给。Harris-Benedict公式：男性静息能量消耗REE(kJ/d)=66.423+13.7516×W(kg)+5.0033×H (cm)-6.7750×A(year);女性REE(kJ/d)=655.0955+9.6534×W(kg)+1.8496×H(cm)-4.6756×A(year),W体重(kg),H身高(cm),A年龄(year)。建议慢阻肺患者在均衡饮食基础上蛋白质、脂肪和碳水化合物的理想供能比例为15%～20%、30%～35%和50%。严重通气障碍合并营养不良的患者应以高蛋白、高脂肪和低碳水化合物为宜。营养治疗最初应该是改变患者的饮食习惯,然后再使用高能量营养品,并且应该在1天之中分数次给予,以避免食欲下降和高热量负荷所致的通气需要增加。一些学者尝试应用食欲刺激剂和代谢调理药物来辅助营养支持治疗。醋酸甲地孕酮160mg每日1次口服可促进食欲,增加脂肪合成,从而使体重增加。但无脂群的增加不明显。④其他物理治疗如咳嗽训练：深吸气至肺总量位后用力咳嗽,翻身拍背,使用痰液振荡器等也可帮助慢阻肺患者清除气道分泌物。

(2) 长期氧疗(LTOT)：可以延长患者生存期,改善活动能力、睡眠和认知能力。氧疗指征：①呼吸空气时PaO₂<55mmHg或动脉血氧饱和度(SaO₂₎≤88%,有或没有高碳酸血症;②PaO₂55～59mmHg,或SaO₂89%,并有肺动脉高压、肺心病、右心衰竭或红细胞增多症(血细胞比容>55%)。LTOT一般是经鼻导管吸入氧气,常用流量1.0～2.0L/min,或使患者在静息状态下达到PaO₂≥60mmHg(SaO₂升至90%以上)的最低流量(控制性氧疗);推荐吸氧持续时间>15小时/天。加强教育可以增加患者依从性。

(3) 外科手术与慢阻肺：慢阻肺并非外科手术的绝对禁忌,但患者术后肺部并发症发生危险增加2.7～3.7倍。手术离横膈越远,肺部并发症发生率越低。术前规律吸入治疗、戒烟至少4～8周,使肺功能处于最佳状态;术中术后预防呼吸道感染。术后早期活动、深呼吸、间歇正压呼吸、有效止痛可能会减少术后并发症。

(4)慢阻肺手术治疗：4级慢阻肺患者可考虑肺大疱切除术或肺移植手术治疗,应严格选择适应证,术前胸部CT检查、动脉血气分析及全面评价呼吸功能对于决定是否手术非常重要。没有足够的证据支持常规开展肺减容术。肺减容手术适应证：FEV₂<35%预计值;放射性核素肺通气灌注扫描和高分辨率薄层CT证实不均匀性肺气肿,且切除部位病变严重;RV或FRC>220%预计值;TLC>125%预计值;PaCO₂<55mmHg;年龄<75岁。肺减容手术对上叶严重不均质肺气肿并运动能力差的患者更有效。不推荐常规经纤维支气管镜肺减容术,该技术目前仅用于临床试验患者。

(四) 慢阻肺急性加重期治疗 原则：增加支气管扩张剂种类和剂量、口服或静脉使用茶碱和激素,有感染征象者用抗生素,无创机械通气能改善动脉血气、减少死亡率、减少气管插管、减少住院天数。

1.识别AECOPD的病因 引起AECOPD最常见病因是感染,主要包括病毒、支原体、衣原体和细菌感染。肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎克雷伯杆菌等革兰阴性杆菌是慢阻肺急性加重最常见的病原菌。1/3急性发作诱因不明。肺炎、充血性心力衰竭、气胸、胸腔积液、肺血栓栓塞症、心律失常等可引起与AECOPD类似的症状,需加以鉴别。血液生化检查有助于确定引起慢阻肺急性加重的其他因素,如电解质紊乱(低钠、低钾、低氯和低钙、低磷血症等)、糖尿病危象或营养不良(低白蛋白)等,并可发现合并存在的代谢性酸碱失衡。

2.诊断和严重度评估 慢阻肺急性加重严重度分级目前尚无一致意见,可以参考以下标准：Ⅰ级,门诊治疗;Ⅱ级,需住院治疗;Ⅲ级为急性呼吸衰竭。因难以准确测量和评估,不推荐急性加重期患者进行肺功能检查。重症患者应及时行动脉血气分析,海平面大气压吸空气时PaO₂<8. 0kPa (60mmHg),SaO₂<90%,伴或不伴PaCO₂>6.7kPa(50mmHg)提示出现呼吸衰竭。慢阻肺急性发作患者的入院指征：①基础病变为重度或极重度慢阻肺;②明显的症状加重(如突然出现静息状态的呼吸困难);③出现新的体征(如发绀、周围性水肿等);④初始治疗无效;⑤出现严重并发症或合并症;⑥新发的心律失常;⑦年迈或缺乏家庭支持者。不管是否住院,符合入院指征即为Ⅱ级。ICU 收治指征：①严重呼吸困难,经初始治疗不缓解;②嗜睡、淡漠、昏迷者;③持续或进行性加重的低氧血症[PaO₂<5.3kPa(40mmHg)]和(或)氧疗和NPPV后仍然出现严重或进行性加重的高碳酸血症[PaCO₂>8. 0kPa (60mmHg)]伴或不伴严重呼吸性酸中毒(pH<7. 25)者;④需要有创机械通气;⑤血流动力学不稳定,需要血管活性药物治疗者。

3. AECOPD常用治疗方法

(1) 支气管扩张剂治疗：适当增加以往所用支气管扩张剂的量及频度,使用储雾器或射流雾化器。加用未曾使用过的支气管扩张剂。对更严重的病例,可给予数天较大剂量的雾化治疗,如沙丁胺醇2500μg、异丙托溴铵500μg或沙丁胺醇2500μg加异丙托溴铵250～500μg雾化吸入。

(2) 全身糖皮质激素治疗：可以缩短疾病恢复时间,改善肺功能和动脉血氧,减少早期复发的风险和治疗失败率,缩短住院时间。能口服者给予泼尼松30～40mg口服治疗5天;不能口服者以等效剂量静脉治疗5天;无酸血症患者可考虑以雾化或定量压力气雾剂(MDI)+储雾器吸入糖皮质激素替代。延长给药时间可能增加副作用。慢阻肺合并哮喘患者急性加重时全身激素的使用参考哮喘GINA推荐。

(3)抗生素治疗：患者出现脓痰伴痰量增加或气急加重应给予抗生素治疗。如无铜绿假单胞菌危险因素推荐使用阿莫西林/克拉维酸,阿奇霉素,左氧氟沙星或莫西沙星。对于有铜绿假单胞菌危险因素的患者,可选择环丙沙星、左旋氧氟沙星或(和)抗铜绿假单胞菌的β-内酰胺类或碳氢酶烯类,同时可加用氨基糖苷类抗菌药物。如出现以下一项,应考虑铜绿假单胞菌感染可能：①近期住院史;②经常(>4次/年)或近期(近3个月内)抗菌药物应用史;③ FEV₁<30%;④应用口服糖皮质激素(近2周服用泼尼松>10mg/d)。病情轻尽量口服,严重时静脉用药,稳定后改为口服。

(4) 呼吸支持治疗：

1) 氧疗：指征同稳定期,无严重合并症的AECOPD患者氧疗后较容易达到满意的氧合水平,但有可能发生潜在CO₂潴留。给氧途径包括鼻导管或venturi面罩,采用控制性氧疗：使患者达到PaO₂≥60mmHg或SaO₂≥90%的最低流量。氧疗30～60分钟后应复查动脉血气以确认氧合满意而未引起CO₂潴留或酸中毒。

2) 无创机械通气(NPPV)：应用无创正压通气可以降低PaCO₂,减轻呼吸困难,从而减少有创机械通气的使用,缩短住院天数,降低病死率。使用NPPV要注意掌握合理的操作方法,避免漏气,从低压力开始逐渐增加辅助吸气压并采用有利于降低PaCO₂的方法如缩唇呼气、雾化吸入治疗等,从而提高NPPV的效果。NPPV应用指征：急性加重患者经过最佳的药物治疗和氧疗后,有呼吸性酸中毒,pH<7. 36和PaCO₂>6～8kPa(45～60mmHg)或严重呼吸困难持续存在,应使用无创正压通气。NPPV的同时,如果pH<7.25,应该做好插管准备。联合使用EPAP4～8cmH₂O和IPAP10～25cmH₂O是治疗COPD最有效的模式。患者如有NPPV禁忌证,应考虑立即建立人工气道并收入监护病房。NPPV排除标准(符合下列条件之一)：①呼吸抑制或停止;②心血管系统功能不稳定(低血压、心律失常、心肌梗死);③神志障碍及不合作者;④误吸者(吞咽反射异常、严重上消化道出血);⑤痰液黏稠或有大量气道分泌物;⑥近期曾行面部或胃食管手术;⑦头面部外伤,固有的鼻咽部异常;⑧极度肥胖;⑨严重的胃肠胀气。随着NPPV技术的提高,一些禁忌证如嗜睡、心血管系统功能不稳定等成为相对禁忌证,可试用NPPV,但需加强监护。

3) 有创机械通气：在积极药物治疗或无创机械通气后,患者呼吸衰竭仍进行性恶化,出现危及生命的酸碱异常、低氧血症和(或)神志改变时宜用有创机械通气治疗。有创机械通气治疗AECOPD呼吸衰竭的指征见表8。在决定终末期慢阻肺患者是否使用机械通气时需评估病情好转的可能性、患者自身意愿及强化治疗的条件。因慢阻肺患者广泛存在PEEPi,为减少因PEEPi所致吸气功耗增加和人机不协调,可常规加用一适度水平(4～8cmH₂O,约为PEEPi 70% ～80%)的外源性呼气末正压(PEEP)。COPD病例撤机可能会遇到困难,需设计和实施周密方案。病情好转后采用NPPV序贯治疗已被用于帮助早期脱机并取得良好效果。

表8 慢阻肺急性加重期有创机械通气适应证

(5) 其他治疗：维持出入水量和血电解质平衡。注意补充营养,对不能进食者需经胃肠补充要素饮食或给予静脉高营养。对卧床、红细胞增多症或脱水患者,无论是否有血栓栓塞性疾病史均需考虑使用低分子肝素。积极排痰治疗。识别并治疗伴随疾病(冠心病、糖尿病等)及并发症(休克、弥散性血管内凝血、上消化道出血、肾功能不全等)。