临床表现:

从感染HIV到发展为艾滋病的潜伏期长短不一,短至几个月,长达17年,平均10年。由于HIV感染后期常发生各种机会性感染及恶性肿瘤,因此,临床表现多样化。我国1996年7月1日起执行的《HIV/AIDS诊断及处理原则》标准中,将艾滋病分为3个阶段。

1.急性HIV感染期 部分患者在感染HIV初期无症状,但大部分HIV感染后6天～6周可出现急性症状,临床主要表现为:①发热、乏力、咽痛、全身不适等上呼吸道感染症状;②个别有头痛、皮疹、脑膜炎或急性多发神经炎;③颈、腋及枕部有肿大淋巴结,类似传染性单核细胞增多症;④肝脾肿大。上述症状可自行消退。约在感染HIV2～3个月后出现HIV抗体阳性,95%感染者在6个月内HIV抗体阳性。从感染HIV至抗体形成的时期,称为感染窗口期。窗口期HIV抗体检测阴性,但具有传染性。

2.无症状HIV感染 临床常无症状及体征。血液中不易检出HIV抗原,但可以检测到HIV抗体。

3.艾滋病 临床表现为:①原因不明的免疫功能低下;②持续不规则低热超过1个月;③持续原因不明的全身淋巴结肿大(淋巴结直径>1cm);④慢性腹泻超过4～5次/天,3个月内体重下降>10%;⑤合并口腔假丝酵母菌感染、卡氏肺囊虫肺炎、巨细胞病毒感染、弓形虫感染、隐球菌脑膜炎、进展迅速的活动性肺结核、皮肤黏膜的Kaposi肉瘤、淋巴瘤等;⑥中青年患者出现痴呆症状。

1986年美国疾病控制中心(CDC)建议的HIV/AIDS临床表现分类:过去美国CDC将艾滋病分成三种不同的临床表现:无症状的HIV感染、艾滋病有关的复合症(AIDS related syndrome,ARC)和艾滋病。1986年美国CDC对艾滋病的临床进行的分类:

(1)第Ⅰ组:急性HIV感染:临床表现为一过性的传染性单核细胞增多症,血液抗HIV抗体阳性。

(2)第Ⅱ组:无症状的HIV感染:抗HIV抗体阳性,没有Ⅲ、Ⅳ组的临床症状,临床检查均属正常范围。

(3)第Ⅲ组:持续全身淋巴结肿大:在腹股沟以外的其他部位,有两个以上直径在1cm以上原因不明的淋巴结肿大持续3个月。

(4)第Ⅳ组:有其他临床症状:又分5个亚型。

·A亚型:有非特异的全身症状,如持续一个月以上的发热,腹泻,体重减轻10%以上,而找不出其他原因。

·B亚型:表现神经系统的症状,如痴呆,脊髓病,末梢神经病变的症状,而找不出病因。

·C亚型:二重感染,由于HIV感染后引起细胞免疫功能不全导致合并二重感染,又分二类:

·C1:根据1982～1985年美国CDC所记录对艾滋病常见感染,如卡氏肺囊虫肺炎、慢性隐球孢子病、弓形体病、间质外类圆线虫病、念珠菌病(食管、支气管及肺)、隐球菌病、组织胞浆菌病、鸟型结核分枝杆菌、巨细胞病毒感染、慢性播散性疱疹和进行性多发性白质脑病等。

·C2:其他常见感染有以下六种,口腔内毛状白斑症、多层性带状疱疹、复发性沙门菌血症、奴卡菌症、结核和口腔内念珠菌病。

·D亚型:继发肿瘤。由于细胞免疫功能不全而发生的恶性肿瘤,主要是Kaposi肉瘤,非霍奇金淋巴瘤和脑的原发性淋巴瘤。

·E亚型:其他合并症。由HIV感染引起细胞免疫功能不全而引起的不属于以上其他亚型的并发症,如慢性淋巴性间质性肺炎。

以上第Ⅰ～Ⅲ组无合并其他感染,第Ⅳ组中A、B亚型已出现临床症状,第Ⅳ组中C、D、E亚型已有各种合并感染和肿瘤。

实验室检查:

HIV／艾滋病的实验室检测主要包括HIV抗体检测、HIV核酸定性和定量检测、CD4⁺T淋巴细胞计数、HIV基因型耐药检测等。HIV-1／2抗体检测是HIV感染诊断的金标准；HIV核酸定量（病毒载量）和CD4⁺T淋巴细胞计数是判断疾病进展、临床用药疗效和预后的两项重要指标；HIV基因型耐药检测可为HAART方案的选择和更换提供指导。

（一）HIV-1／2抗体检测包括筛查试验和补充试验。HIV-1／2抗体筛查方法包括ELISA、化学发光或免疫荧光试验、快速检测（斑点ELISA和斑点免疫胶体金或胶体硒快速试验、明胶颗粒凝集试验、免疫层析试验）等。补充试验常用的方法是免疫印迹法（Western免疫印迹法）。

筛查试验呈阴性反应可出具HIV-1／2抗体阴性报告，见于未被HIV感染的个体，但处于窗口期的新近感染者筛查试验也可呈阴性反应。若呈阳性反应，应用原有试剂和另外一种不同原理或不同厂家的试剂进行重复检测，或另外两种不同原理或不同厂家的试剂进行重复检测，如两种试剂复测均呈阴性反应，则为HIV抗体阴性；如有一种或两种试剂呈阳性反应，须进行HIV抗体补充试验。补充试验无HIV特异性条带产生，HIV-1／2报告抗体阴性。补充试验出现HIV-1／2抗体特异带，但不足以判定阳性，报告HIV-1／2抗体不确定，可在4周后随访；如带型没有进展或呈阴性反应，则报告阴性；如随访期间发生带型进展，符合HIV抗体阳性判定标准则为HIV抗体阳性，如带型仍不满足阳性标准，继续随访到8周。 如带型没有进展或呈阴性反应则报告阴性；满足HIV阳性诊断标准则报告阳性，不满足阳性标准可视情况决定是否继续随访 。经补充试验HIV-1／2抗体阳性者，出具HIV-1／2抗体阳性确认报告，并按规定做好咨询、保密和报告工作。对于有明确 HIV流行病学史且筛查试验阳性，补充试验不确定者可尽早行HIV核酸定量检测，以帮助确诊。

（二）病毒载量测定

病毒载量一般用血浆中每毫升HIV RNA的拷贝数（拷贝／ml）或每毫升国际单位（IU／ml）来表示。病毒载量测定常用方法有反转录PCR（RT-PCR）、核酸序列依赖性扩增（NASBA NucliSens）技术、分枝DNA信号放大系统（bDNA）和实时荧光定量PCR扩增技术（real-time PCR）。不同病毒载量检测方法的比较见表１。

病毒载量测定的临床意义包括预测疾病进程、提供开始抗病毒治疗依据、评估治疗效果、指导治疗方案调整，也可作为HIV感染诊断的参考指标。低于18月龄的婴幼儿HIV感染诊断可以采用核酸检测方法，以2次核酸检测阳性结果作为诊断的参考依据,18月龄以后再经抗体检测确认。

HIV载量检测结果低于检测下限，报告本次实验结果低于检测下限，见于未感染HIV的个体、接受成功的抗病毒治疗或机体自身可有效抑制病毒复制的部分HIV感染者。HIV载量检测结果高于检测下限，可结合流行病学史及HIV抗体初筛结果，用作诊断HIV感染的辅助指标。

推荐病毒载量检测频率：对于已接受抗病毒治疗6个月以上、病毒持续抑制的患者，可每6个月检测一次。HAART 6个月内、病毒载量抑制不理想或需调整治疗方案时，病毒载量的检测频率应根据患者的具体情况由临床医师决定。如条件允许，建议未治疗的无症状HIV感染者每年检测一次。HAART初始治疗或调整治疗方案前、初治或调整治疗方案初期每4~8周检测一次 ，以便尽早发现病毒学失败。病毒载量低于检测下限后，每3~4个月检测一次，对于依从性好、病毒持续抑制2~3年及以上 、临床和免疫学状态平稳的患者，可每6个月检测一次。但如出现HIV相关临床症状或使用激素或抗肿瘤化学治疗药物，则建议每3个月检测一次HIV载量。

（三）CD4⁺T淋巴细胞检测

CD4⁺T淋巴细胞是HIV感染最主要的靶细胞。HIV感染人体后，出现CD4⁺T淋巴细胞进行性减少，CD4⁺／CD8⁺T淋巴细胞比值倒置现象，细胞免疫功能受损。如果进行HAART，CD4⁺T淋巴细胞在病程的不同阶段可有不同程度的增加。目前常用的CD4⁺T淋巴细胞亚群检测方法为流式细胞术，可以直接获得CD4⁺T淋巴细胞数绝对值，或通过白细胞分类计数后换算为CD4⁺T淋巴细胞绝对数。CD4⁺T淋巴细胞计数的临床意义：了解机体的免疫状态和病程进展、确定疾病分期、判断治疗效果和HIV感染者的临床并发症。

CD4⁺T淋巴细胞计数的检测间隔时间需根据患者的具体情况由临床医师决定：一般建议对于CD4⁺T淋巴细胞计数＞350／μL的HIV无症状感染者，每6个月应检测一次；对于已接受HAART的患者在治疗的第1年内应每3个月进行一次CD4⁺T淋巴细胞数检测，治疗1年以上且病情稳定的患者可改为每6个月检测一次。对于抗病毒治疗后患者体内病毒被充分抑制，CD4⁺T淋巴细胞计数长期处于稳定水平的患者 ，无需频繁进行检测。CD4⁺T淋巴细胞计数在300～500／μL的患者，建议每12个月检测一次；＞500／μL的患者 ，可选择性进行CD4⁺T淋巴细胞计数检测。但对于以下患者则需再次进行定期的CD4⁺T淋巴细胞计数检测：发生病毒学突破患者，出现艾滋病相关临床症状的患者，或接受可能降低CD4⁺T淋巴细胞计数治疗的患者 。

（四）HIV基因型耐药检测

HIV耐药检测结果可为艾滋病治疗方案的制定和调整提供重要参考，耐药检测方法有基因型和表型检测，目前国外及国内多用基因型。推荐在以下情况进行HIV基因型耐药检测：抗病毒治疗病毒载量下降不理想，或抗病毒治疗失败需要改变治疗方案时；如条件允许，开始抗病毒治疗前，进行耐药性检测。对于抗病毒治疗失败者，耐药检测在病毒载量＞400拷贝／ml且未停用抗病毒药物时进行；如已停药，需在停药4周内进行基因型耐药检测。HIV基因型耐药检测发现HIV耐药，表示该感染者体内病毒可能耐药，同时需要密切结合临床情况，充分考虑HIV感染者的依从性、对药物的耐受性及药物的代谢吸收等因素进行综合评判。改变抗病毒治疗方案需要在有经验的医师指导下才能进行。HIV耐药结果阴性，表示该份样品通过基因型耐药检测未检出耐药性，但不能确定该感染者不存在耐药情况。

诊断:

1.小儿HIV/AIDS的诊断标准 由于母亲的抗体在小儿的体内可持续存在超过18个月以上,所以小于18个月的小儿应行病毒检测(一般是HIV DNA或RNA分析)确定其感染状态。CDC感染监测机构明确认定小儿两次不同的标本病毒结果阳性孩子被认为确定感染了HIV或者大于18个月的小儿或者病毒试验阳性或者HIV抗体试验阳性。

中国疾病预防控制中心(CDC)修订了实验室的标准对于年龄很小的孩子感染监测允许假设排除HIV感染:一个孩子未予母乳喂养假设未感染:无临床或实验室感染HIV的证据并且两次病毒检测阴性(一次大于等于出生后2周,一次大于等于出生后4周无病毒检测阳性;或者大于等于出生后8周病毒检测阴性和未检测到病毒阳性;或者大于等于出生后6个月一次HIV抗体阴性)。确定无HIV感染的依据为两次病毒检测阴性(一次大于等于出生后1个月,一次大于等于出生后4个月,或大于等于出生后6个月至少两次不同的标本HIV抗体均阴性)。而这个新的假设确定未感染者使得一些出生后6周暴露于HIV下者,得以避免开始PCP的预防。

2.成人HIV/AIDS的诊断标准 根据病史、临床表现及实验室检查诊断。我国关于《HIV/AIDS诊断及处理原则》的诊断标准如下:

(1)急性HIV感染

1)流行病学史:包括:①同性恋或异性恋者有多个性伴侣史,或配偶或性伴侣抗HIV抗体阳性;②静脉吸毒史;③用过进口Ⅶ因子等血液制品;④与HIV/AIDS患者有密切接触史;⑤有过梅毒、淋病、非淋菌性尿道炎等性病史;⑥出国史;⑦抗HIV(+)者所生的子女;⑧输入未经抗HIV检测的血液。

2)临床表现:①发热、乏力、咽痛、全身不适等上呼吸道感染症状;②个别有头痛、皮疹、脑膜炎或急性多发神经炎;③颈、腋及枕部有肿大淋巴结,类似传染性单核细胞增多症;④肝脾肿大。

3)实验室检查:①周围血WBC及淋巴细胞总数起病后下降,以后淋巴细胞总数上升可见异型淋巴细胞;②CD4/CD8比值大于1;③抗HIV抗体由阴性转阳性者,一般经2～3个月才转阳性,最长可达6个月,在感染窗口期抗体阴性;④少数患者感染初期血清P24抗原阳性。

(2)无症状HIV感染:流行病学史同急性HIV感染。临床表现同上述临床表现。实验室检查:①抗HIV抗体阳性,经确诊试验证实;②CD4淋巴细胞总数正常,CD4/CD8大于1;③血清P24抗原阴性。

(3)艾滋病:流行病学同急性HIV感染。临床表现同上述临床表现。实验室检查:①抗HIV抗体阳性经确诊试验证实者;② P24抗原阳性;③ CD4淋巴细胞总数小于200/mm3或200～500/mm3;④CD4/CD8小于1;⑤周围血WBC、Hb下降;⑥β2微球蛋白水平增高;⑦可找到上述各种合并感染的病原学或肿瘤的病理依据。

(4)病例分类:①HIV感染者需具备抗HIV抗体阳性,急性HIV感染系高危人群在追踪过程中抗HIV阳转;②若有流行病学史,或有艾滋病临床表现,并且同时具备上述艾滋病实验检查①～⑦中的①③⑦三项者为艾滋病。

治疗:

经过长时间的研究与应用,艾滋病的死亡率已经有所下降,艾滋病也由一种急性病转变为一种像乙肝一样的慢性病。数据显示艾滋病的死亡人数2005年大概是220万,而2007年大概是200万。但是HIV感染和艾滋病目前尚无治愈方法,主要采取一般治疗、抗病毒药物及对症处理。

1.何时开始治疗 在2008年第17届艾滋病国际会议上就艾滋病的诊断和治疗做了详细的报告。何时开始治疗是一个问题。对于有症状的HIV感染者,不管其CD4+T细胞数或病毒负荷如何,以及CD4+T细胞数<0.2×109/L的无症状患者,建议起始治疗不变。对于CD4+T细胞数在(0.2～0.35)×109/L范围内的患者,起始治疗应认真考虑和实行个体化方案。

2.一般治疗 对HIV感染和艾滋病患者给予积极的心理治疗,嘱其注意休息,加强营养及劳逸结合,避免传染给他人。

3.抗病毒药物的种类与作用机制

(1)核苷类反转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcri-ptase inhibitors,NRTI)抑制剂药物有5个(表23-6-1),单独运用疗效有限。

(2)蛋白酶抑制剂(protease inhibitors,PI):其作用抑制蛋白酶,妨碍前体蛋白裂解或结构蛋白或功能性蛋白从而阻止病毒装配形成完整的病毒颗粒,但并不能清除体内已有的HIV,见表23-6-2。

(3)非核苷类反转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIS):为一组强有力的化合物,可高效地阻止对核苷类抑制剂敏感的或耐药的HIV-1的复制,见表23-6-3。

表23-6-1 常用核苷类反转录酶抑制剂的剂量及常见副作用

表23-6-2 蛋白酶抑制剂的剂量及常见副作用

表23-6-3 非核苷类逆转录酶抑制剂的剂量和常见副作用

联合用药(鸡尾酒疗法)可增加疗效。联合用药多选2种NRTI加1种N-NRTI的三联治疗,也可选用2种NRTI加2种PI的四联治疗。注意d4T和DDC不能联合应用。联合用药要注意经证实有效的,有协同作用的,没有交叉耐受,无蓄积毒性,具有实用性。用1个PIs联合2个NRTIs的三药联合疗法,它可以使血浆中HIV RNA下降并长期维持在检测水平以下。这种合理且有效的联合用药被称之为高效抗反转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy,HAART)。高效抗反转录病毒治疗已经广泛应用于各个国家和地区,高效反转录病毒治疗应用,也让艾滋病转变为一种慢性病。

(4)其他:恩夫韦肽(enfuvirtide),是一种HIV-1融合抑制剂,使作用于融合最后一步gp4的N末端疏水肽灌入细胞膜的一种抑制剂。有助于减少体内的HIV数量以及增加CD4+T细胞的数量。有研究表明该药物有不错的疗效。HIV疫苗,目前尚在研究中。

4.抗病毒药物治疗方案的选择 鼓励临床医生评估患者整体情况,不只是评估艾滋病的状况,而是整个共存的环境。“在所有患者中,耐药性试验应该作为基本检验的一部分进行。”对感染非耐药病毒患者的初始治疗方案建议稍有改变,一线选择为一个NNRTI或者以利托那韦蛋白酶抑制剂(PI)为主,再加上双核苷反转录酶抑制剂(NRTI)成分,有大量随机对照试验的证据可寻。在初始方案中不要使用Darunavir,但是可以给那些对其他PIs耐药的患者使用。最近对阿巴卡韦的超敏反应研究结果表明,其可能降低高病毒载量患者(>10拷贝/ml)的疗效,并且增加患心血管疾病的风险,因此建议在方案中应谨慎使用该药。如果以NNRTI为基础的一线治疗方案失败,应该用2种有效的NRTIs加1种利托那韦蛋白酶抑制剂治疗。根据NRTI基因变异情况,可以考虑使用Etravirine。以蛋白酶抑制剂为基础的治疗方案失败更复杂,取决于基因屏障。如果发现得早,将NRTI改为2种有效的药物可能足够挽救此方案。但是随着耐药性的积累,医生应该考虑使用Darunavir或替拉那韦。建议中的一个改变是更加注重充分抑制病毒。Raltegravir的批准使用已经给我们在抑制多重耐药HIV感染者病毒方面带来了又一次飞跃。Enfurvitide仍是一个重要选择,但与日常注射相关的问题及其他替代药物如Raltegravir或Maraviroc的出现使其使用减少。Raltegravir在首次试用中效果明显,但它引发了一个问题,整合酶抑制剂是否可以完全替代现有的药物,还未考虑成熟。当前的一线治疗方案很好,使用也很简单,并且注意保留部分药物以备对现有药品耐药的患者使用。

5.免疫调节药物的应用 ①α干扰素每次300万U,皮下注射或肌注,每周3次,3～6个月1疗程;②白细胞介素2(IL-2)每次250万U,连续静脉滴注24小时,每周5天,共4～8周;③丙种球蛋白定期使用,能减少细菌性感染的发生;④中药如香菇多糖、丹参、黄芪均有调整免疫功能。

6.常见合并症的治疗 常见的合并症有机会性感染和肿瘤。机会性感染包括各种原虫(弓形虫、隐孢子虫等)、细菌(革兰阴性菌和阳性菌)、病毒(肝炎病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒等)和真菌感染(念珠菌、卡氏肺孢子虫、隐球菌等)。对于这些合并症一般采取对症治疗。

(1) 口腔、食道念珠菌感染:双性霉素乙0.6mg/kg,每天一次,静脉滴注,连用7～10天。

(2) 卡氏肺囊虫肺炎:可口服复方新诺明(TMPco)2～4片/次,3～4次/天,回复后剪断服用以防复发。

(3) 细菌性感染:可口服喹诺酮类药物。

(4) 播散性带状疱疹:口服阿昔洛韦200mg,每天5次,10天;或伐昔洛韦300mg,每天2次,10天。

(5) Kaposi肉瘤的治疗:在皮损内注射长春花碱,放射治疗,柔红霉素脂质体、阿霉素、博来霉素及长春花碱联合治疗,以及大剂量α干扰素,但其疗效是暂时性的。