临床表现:

(一) 肺结核的常见临床类型 肺结核的临床类型多样而复杂,多见于以下几类情况:①混杂在缘于呼吸道症状、发热或其他相关症状/病情“因症就诊”或“为鉴别诊断就诊”患者中的新发和复发肺结核,以前者居多;②合并于支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病等疾病中的新诊断肺结核;③医院获得性(hospital-acquired)或医疗相关性(healthecare-associated)结核。每一类型患者基础状况、易感或好发因素、临床表现、病情严重程度、治疗和预后各异,很难一概而论,需要区别情况,个体化处理。根据发病过程和临床类型分类如下:

1.原发性肺结核(primary pulmonary tuberculosis) 指初次感染即发病的肺结核,又称初染结核。典型病变包括肺部原发灶、引流淋巴管和肺门或纵隔淋巴结的结核性炎症,三者联合称为原发综合征。有时X线上仅显示肺门或纵隔淋巴结肿大,也称支气管淋巴结结核。多见于儿童,偶尔见于未受感染的成年人,近年来青年和成年人原发性肺结核发病有增高趋势。结核菌进入肺泡后立即为肺泡巨噬细胞吞噬并在其中繁殖,达到一定数量后结核菌便从中释放而在肺泡内生长繁殖,引起肺部原发性病灶,多好发于胸膜下通气良好的肺区如上叶下部和下叶上部。其时机体尚未形成特异性免疫力,病菌沿所属淋巴管到肺门淋巴结,进而可出现早期菌血症。大约4～6周后免疫力形成,上述病变迅速被控制,原发灶和肺门淋巴结炎消退,仅遗留钙化灶,90%以上不治自愈。倘若原发感染机体不能建立足够免疫力或变态反应强烈,则发展为临床原发性肺结核。少数严重者肺内原发灶可成为干酪性肺炎;淋巴结干酪性坏死破入支气管引起支气管结核和沿支气管的播散;肿大淋巴结压迫或大量坏死物破入和阻塞支气管可出现肺不张;早期菌血症或干酪化病变蚀及血管可演进为血行播散性结核病。多数原发性肺结核临床症状轻微,儿童发育不受影响。

2. 血行播散性肺结核(hematogenous disseminated pulmonary tuberculosis) 大多跟随于原发性肺结核,儿童较多见。在成人,原发感染后潜伏性病灶中的结核菌破溃进入血行,偶尔由于肺或其他脏器继发性活动性结核病灶侵蚀邻近淋巴血道而引起。入侵途径不同,病变部位亦异。由肺静脉入侵经体循环,则引起全身播散性结核病;经肺动脉、支气管动脉以及体静脉系统入侵者主要引起肺部粟粒性结核;极个别情况下肺部病灶中的结核菌破入一侧肺动脉,引起一侧或一部分肺的粟粒性结核。本型肺结核发生于免疫力极度低下者,诱因包括麻疹、百日咳、糖尿病、分娩以及免疫抑制状态等。以一次性或短期内大量入侵引起的急性血行播散性肺结核,临床表现复杂多变,常伴有结核性脑膜炎和其他脏器结核。当少量结核菌间歇性多次入侵血道或机体免疫力相对较好时,则形成亚急性或慢性血行播散性肺结核,病变局限于肺或其一部分肺段。临床上比较少见。

3.继发性肺结核(secondary pulmonary tuberculosis)由于初染后体内潜伏病灶中的结核菌重新活动和释放而发病,极少数可以为外源性再感染。本型是成人肺结核的最常见类型,但不完全等同于成人结核病。常呈慢性起病和经过,但也有急性发病和急性临床过程者,称为慢性结核病似不确切。而浸润型肺结核的名称可能源于病理和X线的描述,亦非本型肺结核的准确表达。根据发病学称为继发性或原发后肺结核则是合乎逻辑的。继发性肺结核可发生于原发感染后的任何年龄,其诱因除全身性免疫力降低外,肺局部因素使静止的纤维包裹性病灶或钙化灶破溃亦可诱发。但是临床上绝大多数继发性肺结核并无明确诱因可寻。由于免疫和变态反应的相互关系及治疗措施等因素影响,继发性肺结核在病理和X线形态上又有渗出型浸润性肺结核、增生性肺结核、纤维干酪性肺结核、干酪性肺炎、空洞性肺结核、结核球(瘤)、慢性纤维空洞性肺结核等区分。但继发性肺结核在形态上极少是单一性的,常是多种形态并存,而仅以某一种成分为主,特别是随着强力高效化疗的推行,其中有些区分已很少具临床意义。继发性肺结核好发于两肺上叶尖后段或下叶尖段,肺门淋巴结很少肿大,病灶趋于局限,但易有干酪坏死和空洞形成,排菌较多,不同于大多数原发性肺结核不治自愈、很少排菌的特点,在流行病学上更具重要性。

4.气管与支气管结核(tracheobronchial tuberculosis,EBTB) 系发生在气管、支气管的黏膜、黏膜下层、平滑肌、软骨及外膜的结核病,曾称支气管内膜结核。常与肺结核或支气管淋巴结结核并发,属于结核病的特殊临床类型。典型临床表现系气管与支气管黏膜炎症刺激症状,包括:咳嗽、咳痰、咯血,咳嗽多为刺激性干咳。部分患者痰呈白色黏液泡沫状,痰量不多,黏稠不易咳出。可反复咳血痰、咯血等。严重时可以出现气管与支气管阻塞症状,可见呼吸困难,用支气管扩张剂无效。若淋巴结干酪坏死物突然破溃进入支气管内则可造成支气管播散或肺不张,甚至可致窒息。

(二) 症状和体征 肺结核临床表现多种多样。虽然不同类型和病灶性质、范围可以是重要决定因素,但机体反应性和肺功能储备能力亦有重要影响,例如有的病例X线的病变范围颇广、组织破坏甚重,而临床症状轻微。

1.全身症状 发热为肺结核最常见的全身性毒性症状,多数为长期低热,每于午后或傍晚开始,次晨降至正常,可伴有倦怠、乏力、夜间盗汗,或无明显自觉不适。有的患者表现为体温不稳定,于轻微劳动后体温略见升高,虽经休息半小时以上仍常难平复;妇女于月经期前体温增高,月经后亦不能迅速恢复正常。当病灶急剧进展扩散时则出现高热,呈稽留热或弛张热,可以有畏寒,但很少寒战,出汗一般也不多。肺结核高热患者尽管可能由于未能及时确诊治疗而持续不见改善,但全身状况相对良好,有别于其他感染如败血症发热患者的极度衰弱和委顿表现。其他全身症状有食欲减退、体重减轻、妇女月经不调、易激惹、心悸、面颊潮红等轻度毒性和自主神经功能紊乱症状。

2. 呼吸系统症状

(1) 咳嗽咳痰:浸润性病灶咳嗽轻微,干咳或仅有少量黏液痰。有空洞形成时痰量增加,若伴继发感染,痰呈脓性。合并支气管结核则咳嗽加剧,可出现刺激性呛咳,伴局限性哮鸣或喘鸣。

(2) 咯血:约1/3～1/2患者在不同病期有咯血,破坏性病灶固然易于咯血,但也有愈合性的病变纤维化和钙化病灶直接或由于继发性支气管扩张间接引起咯血。结核病灶的炎症使毛细血管通透性增高,常表现为痰血;病变损伤小血管则血量增加;若空洞壁的动脉瘤破裂则引起大咯血,出血可以源自肺动脉,亦可来自支气管动脉。咯血的临床症状和严重性除与咯血量多少有关外,在很大程度上还取决于气道的清除能力和全身状态。凡合并慢性气道疾患、心肺功能损害、年迈、咳嗽反射抑制、全身衰竭等状态时使气道清除能力削弱,容易导致窒息。咯血易引起结核播散,特别是中大量咯血时,咯血后的持续高热常是有力提示。

(3)胸痛:部位不定的隐痛常是神经反射作用引起。固定性针刺样痛、随呼吸和咳嗽加重而患侧卧位症状减轻,常是胸膜受累的缘故;膈胸膜受刺激,疼痛可放射至肩部或上腹部。

(4) 气急:重度毒性症状和高热可引起呼吸频率增速。但真正气急仅见于广泛肺组织破坏、胸膜增厚和肺气肿时,严重者可并发肺心病和心肺功能不全。

3.体征 取决于病变性质、部位、范围或程度。粟粒性肺结核偶可并发急性呼吸窘迫综合征,表现为严重呼吸困难和顽固性低氧血症。病灶以渗出型病变为主的肺实变且范围较广或干酪性肺炎时,叩诊浊音,听诊闻及支气管呼吸音和细湿啰音。继发性肺结核好发于上叶尖后段,故听诊于肩胛间区闻及细湿啰音有极大提示诊断价值。空洞性病变位置浅表而引流支气管通畅时有支气管呼吸音或伴湿啰音;巨大空洞可出现带金属调的空瓮音,现已很少见。慢性纤维空洞性肺结核的体征有患侧胸廓塌陷、气管和纵隔移位、叩诊浊音、听诊呼吸音降低或闻及湿啰音,以及肺气肿征象。支气管结核有局限性哮鸣音,特别是于呼气或咳嗽末。

(三) 其他表现

1.变态反应性表现 多见于青少年女性。临床表现类似风湿热,故有人称其为结核性风湿症。多发性关节痛或关节炎,以四肢大关节较常受累。皮肤损害表现为结节性红斑及环形红斑,前者多见,好发于四肢尤其是四肢伸侧面及踝关节附近,此起彼伏,间歇性地出现。常伴有长期低热。水杨酸制剂治疗无效。其他变态反应表现有类白塞病、滤泡性结膜角膜炎等。

2.血细胞减少 重症或血行播散性肺结核可有贫血、白细胞计数降低,甚至三系同时降低,被称“骨髓痨”,属于骨髓抑制,但非直接由骨结核所致。

3.电解质紊乱 偶见肺结核合并稀释性低钠血症,可能系抗利尿激素分泌增加所致。亦可见低钾血症。

4.急性呼吸衰竭 见于急性血行播散性肺结核,呼吸急促和顽固性低氧血症,类似急性呼吸窘迫综合征(ARDS),有人认为ARDS作为一种特定的严重肺损伤,对于像急性血行播散性肺结核等已明确病因诊断的疾病所引起者不应称为ARDS。

诊断:

1.肺结核可疑者的筛查 内科和呼吸科门诊要对肺结核可疑者(咳嗽、咳痰2周以上,伴咯血或血痰,或通过健康体检发现的肺部阴影疑似肺结核),以及肺部病灶经抗生素治疗无效的门诊和住院免疫抑制和其他高危易感患者,都应进行结核病的筛查,包括痰抗酸杆菌涂片及镜检3次;痰分枝杆菌培养及菌种鉴定;X线胸片。

2.肺结核病诊断技术的发展与合理应用 结核菌的微生物学检测仍是确诊结核病的核心技术。世界卫生组织《2014年全球结核病报告》中指出,在全球估计的860万新发现结核病患者中,至少25%被漏诊。在导致漏诊率高的原因中,诊断技术、患者发现策略以及人员能力都是重要因素。

诊断新技术开发包括结核菌的微生物学检测(增加涂片或者培养敏感性并缩短检测时间)、分子生物学检测和免疫学检测3种。分子检测技术可以快速检测结核菌核酸并发现耐药基因,是结核菌及其耐药性检测技术的重要进展,如Xpert快速检测系统。免疫学诊断技术也有较大的进展,近年来发展的以T淋巴细胞为基础的γ-干扰素释放试验(IGRAs),通过检测结核分枝杆菌(MTB)特异性抗原刺激T细胞产生的γ-干扰素,以判断是否存在MTB的感染。IGRAs检测主要用于潜伏结核感染(LTBI)的诊断,在LTBI高危人群进行早期诊断和确当干预对于结核病控制有积极意义。但IGRAs不能有效区分结核潜伏感染与活动,也不能预测LTBI发展为活动性结核病的风险;在活动性结核病诊断中仅有辅助作用,阴性结果对排除MTB感染和结核病有帮助。假阳性结果可见于妊娠、衣原体感染、炎性肠病、老年痴呆及操作过程中的内毒素污染;假阴性则见于服用三环类抗抑郁药物、非甾体类抗炎药物、T细胞活化抑制剂、过敏状态、糖尿病、严重细菌性感染、烧伤和使用糖皮质激素所致粒细胞增高。由于对IGRAs原理及其临床价值的认识不足,当前存在比较严重的过度使用和错误解释,需要纠正。

3.肺结核诊断标准

(1) 疑似病例:凡符合下列条件之一者为疑似病例:①有肺结核可疑症状的5岁以下儿童,同时伴有与涂阳肺结核患者密切接触史或结核菌素试验强阳性;②仅胸部影像学检查显示与活动性肺结核相符的病变。

(2) 临床诊断病例:凡符合下列条件之一者为临床诊断病例:①痰涂片3次阴性,胸部影像学检查显示与活动性肺结核相符的病变,且伴有咳嗽、咳痰、咯血等肺结核可疑症状;②痰涂片3次阴性,胸部影像学检查显示与活动性肺结核相符的病变,且结核菌素试验强阳性;③痰涂片3次阴性,胸部影像学检查显示与活动性肺结核相符的病变,且抗结核抗体检查阳性;④痰涂片3次阴性,胸部影像学检查显示与活动性肺结核相符的病变,且肺外组织病理检查证实为结核病变;⑤痰涂片3次阴性的疑似肺结核病例,经诊断性治疗或随访观察可排除其他肺部疾病者。此类病例过去称为菌阴肺结核病,现改称临床诊断病例更为确当。

(3) 确诊病例:①痰涂片阳性肺结核:凡符合下列3项之一者为痰涂片阳性肺结核病例:2份痰标本直接涂片抗酸杆菌镜检阳性;1份痰标本直接涂片抗酸杆菌镜检阳性,加肺部影像学检查符合活动性肺结核影像学表现;1份痰标本直接涂片抗酸杆菌镜检阳性,加1份痰标本结核分枝杆菌培养阳性。②仅培阳肺结核:同时符合下列两项者为仅培阳肺结核:痰涂片阴性;肺部影像学检查符合活动性肺结核影像学表现,加1份痰标本结核分枝杆菌培养阳性。③肺部病变标本病理学诊断为结核病变者。

通过以上检查仍无法确诊者,可进行结核菌素皮肤试验(TST)或IGRAs检测、胸部CT、经支气管肺活检(TBLB)或经皮或胸腔镜活检以协助诊断及鉴别诊断。

4.肺结核病的诊断分类 为适应我国目前结核病控制和临床工作的实际,我国于2012年颁布了最新的结核病分类标准。在诊断中应同时确定类型和按记录程序正确书写。

类型:

(1) 原发性肺结核:原发性肺结核为原发结核感染所致的临床病症。包括原发综合征及胸内淋巴结结核。

(2) 血行播散性肺结核:包括急性血行播散性肺结核(急性粟粒性肺结核)及亚急性、慢性血行播散性肺结核。

(3)继发性肺结核:继发性肺结核是肺结核中的一个主要类型,包括浸润性、纤维空洞及干酪性肺炎等。

(4)结核性胸膜炎:临床上已排除其他原因引起的胸膜炎。包括结核性干性胸膜炎、结核性渗出性胸膜炎、结核性脓胸。

病变部位、范围:肺结核病变部位按左、右侧、双侧,范围按上、中、下记录。

痰菌检查:痰菌检查是确定传染和诊断、治疗的主要依据。痰菌检查阳性以(+)表示,阴性以(-)表示。需注明痰检方法,如涂片(涂)、培养(培)等,以涂(+)、涂(-)、培(+)、培(-)表示。当患者无痰或未查痰时,则注明(无痰)或(未查)。

化疗史:分为初治与复治。初治指既往未用过抗结核药物治疗或用药时间少于一个月的新发病例。复治指既往应用抗结核药物一个月以上的新发病例、复发病例、初治失败病例等。

5.病历记录格式 按结核病分类、病变部位、范围,痰菌情况、化疗史程序书写。如:

原发性肺结核 右中 涂(-),初治

继发性肺结核 双上 涂(+),复治

原发性肺结核 左中(无痰),初治

继发性肺结核 右上(未查),初治

结核性胸膜炎 左侧 涂(-),培(-),初治

血行播散性肺结核可注明(急性)或(慢性);继发性肺结核可注明(浸润性)、(纤维空洞)或(干酪性肺炎)等。并发症(如自发性气胸、肺不张等),并存病(如矽肺、糖尿病等),手术(如肺切除术后、胸廓成形术后等)可在化疗史后按并发症、并存病、手术等顺序书写。

治疗:

(一) 抗结核药物 传统将抗结核药物区分一线和二线。为适应耐药结核病的治疗,2016年世界卫生组织出版耐药结核病处理指南,对抗结核药物作了新的分组(类),见表1。

表1 WHO推荐的抗结核药品分组(2016年更新版)

(二) 治疗方案

1.原发性肺结核的抗结核化学治疗 抗结核化学治疗是结核病最主要的治疗方法。化疗原则为早期、规律、联合、适量、全程五项原则。整个化疗疗程分为强化期和巩固期两个阶段。多数患者可以不住院治疗,采用在医务人员直接督导下用药,同样收到良好效果。

常用抗结核病治疗方案为2HRZE/4HR方案:强化期2个月,异烟肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)及乙胺丁醇(E)4种药;巩固期4个月,异烟肼(H)、利福平(R)2种药,总疗程为6个月。必须注意的是儿童患者应慎用链霉素。由于年龄较小的儿童认知及表达能力有限,不利于及时发现药物不良反应,因此也不宜使用乙胺丁醇。

2.血行播散性肺结核的抗结核化学治疗 化学治疗(化疗)是各类结核病最主要的治疗手段,其疗效与化疗方案及疗程有关。化疗必须遵循早期、联用、适量、规则和全程的原则。

对于急性及亚急性患者,因病情较重,初治方案宜采用3 HRZE(S)/6～9HRE,总疗程9～12个月。有条件者建议强化期酌情考虑异烟肼和利福平静脉滴注以尽快控制病情、防止病灶播散引起多脏器病变,同时也可以有效地控制早期隐匿的肺外结核病灶。若合并结核性脑膜炎或重要脏器的肺外结核、糖尿病、免疫功能严重损害的患者,应适当延长化疗总疗程。对于慢性血行播散性肺结核,可按2HRZE/4HR方案治疗。若由于病灶范围较广泛,且可能合并肺外结核,建议强化期至少3个月,巩固期至少3种药物联合使用,强化期及总疗程适当延长。

3.继发性肺结核的抗结核化学治疗 依据早期、联合、足量、全程的抗结核化疗基本原则,以彻底治愈患者、消灭传染源、预防复发和耐药性产生为基本目标,一致主张在新发病例实施两阶段治疗,即2个月强化期和4～6个月的继续期。强化期通常联合3～4种杀菌药,约在2周之内使传染性患者转为非传染性,症状改善;继续期药物减少,但仍需使用灭菌药,以清除残余菌并防止以后复发。

(1) 初治:中国卫生行政部门和世界卫生组织均将2HRZE/4HR即强化期(2个月)与继续期(4个月)作为最主要推荐方案。我国方案还推荐在严格执行DOTS的地区或个体可选择间歇化疗方案2H₃R₃Z₃E₃/4H₃R₃(下角数字表示每周给药次数,后同)。另外强调如果强化期2个月痰菌仍阳性,原方案延长1个月;在严格执行DOTS的地区或个体可选择间歇化疗方案2H₃R₃Z₃E₃/4H₃R₃。世界卫生组织另推荐2HRZE/4HRE,用于异烟肼耐药率较高的国家以及继续期开始前未做异烟肼药敏试验(或试验结果未知)的国家;强化期每日用药/维持期间歇化疗方案适用于执行DOTS的国家或地区;全程间歇化疗的前提条件是执行DOTS、而且没有感染HIV、也非居住在HIV流行区的初治患者。

(2) 复治:中国推荐方案为2HRZES/6HRE或2H₃R₃Z₃E₃S₃/6H₃R₃E₃或3HRZE/6HRE。有药敏试验结果患者可根据药敏试验结果以及既往用药史制订治疗方案。如果患者为多次治疗或治疗失败病例,可根据患者既往治疗史制订经验性治疗方案,获得药敏试验结果后及时调整治疗方案。世界卫生组织则主张:应用基于分子学方法的快速培养和药敏测试(DST)。失败病例(MDR-TB高度可能):按MDR方案经验性治疗,DST报告后修正方案。强化期6～9个月,维持期18～24个月。复发/违背方案病例(MDR-TB低-中度可能): 2HRZES/1HRZE/5HRE,DST报告后修正。

(3) 耐多药和广泛耐药结核病的化疗:耐多药结核病(multiple drug resistance tuberculosis,MDR-TB)是指患者感染的结核菌经DST证实至少同时对H和R耐药。中国防痨协会最新修订的指南推荐6Cm(Am)-Lfx(Mfx)-Pto(PAS,E)-Cs (PAS,E)-Z/18Lfx(Mfx)-Pto (PAS,E)-Cs(PAS,E)-Z,即6个月卷曲霉素(或阿米卡星)+左氧氟沙星(或莫西沙星)+环丝氨酸(或对氨基水杨酸,或乙胺丁醇)+吡嗪酰胺(强化期)/18个月左氧氟沙星(或莫西沙星)+环丝氨酸(或对氨基水杨酸,或乙胺丁醇)+吡嗪酰胺(维持期)。如果痰菌在6个月末仍阳性或病变范围广泛者强化期注射用药可延长至8个月。

广泛耐药结核病(extensively drug resistance tuberculosis,XDR-TB)指患者感染的结核菌经DST证实在耐多药的基础上至少同时对一种氟喹诺酮类和一种二线注射类抗结核药物耐药。中国防痨协会指南推荐12Cm-Mfx-Pto(PAS)-Clr-“Amox/Clv”-Z/18Mfx-Pto(PAS)-Clr-“Amox/Clv”-Z,即12个月卷曲霉素+莫西沙星+丙硫异烟胺+克拉霉素+阿莫西林克拉维酸+吡嗪酰胺(强化期)/18个月莫西沙星+丙硫异烟胺(或对氨基水杨酸)+克拉霉素+阿莫西林/克拉维酸+吡嗪酰胺(维持期)。如果经济条件允许或患者能够耐受情况下,尤其是无二线口服药物可选时,建议选择Lzd(利奈唑胺)或Cfz(氯苯酚嗪),或二者并用。

世界卫生组织对MDR-TB和XDR-TB化疗总体推荐意见:根据DST和(或)过去用药和/和耐药监测资料,选择至少含Z+4种二线药物,即Z+Lfx/Mfx+二线注射剂+2种抑菌药(优选Pto/Eto+PAS);如果无法从1～4组选择出4种药物,则从5组药物中选择至少2种;下列情况可使用Bdq:所选上述药物体外耐药,或上述药物不良反应、难以耐受或其中某种药物禁忌使用,或缺少可用药物供应;Dlm可作为成人肺MDR-TB的附加治疗药物,推荐用于高危预后不佳患者(药物不耐受或禁忌)、严重或晚期疾病、氟喹诺酮和注射药物耐药,或XDR-TB。老年人、孕妇和授乳妇女、儿童,糖尿病、肝肾功能障碍患者严格限制使用Dlm,QT间期延长者禁用。MDR治疗方案强化期至少8个月,总疗程至少20个月(不包括复治患者)。MDR-TB治疗需要依规全面详细评估、审慎拟定方案、程监测和加强管理。