流行病学:

本病遍见世界各国，呈流行性或散发性发作，尤以赤道以北的中部非洲国家为甚，呈地方性流行，称“脑膜炎地带”。在我国，1896年首次在武昌报道有检验证实的病例，以后在许多省市均有大小流行。新中国成立后，发病率开始下降，本病有周期性流行特点，每隔10年左右可有一次较大流行。我国在1957、1967和1977年均有较大流行发生。从1985年为儿童普遍接种A群脑膜炎球菌多糖疫苗以后，发病率已明显降低。如今全国的发病率已降到0.25/10万以下。不过，近5年来疫情下降的幅度逐渐减小，与过去同期比较，到2001年4月下降的幅度只有6.5%。由此看来疫情可能降到谷底了。但应引起注意的是，出现疫情上升的地区逐渐增多，到2001年4月底已有11个省的疫情较2000年同期上升，而且出现流脑局部暴发的地方也较以前增多，其中多数暴发点以15岁以上的病例居多。

1.传染源 人是惟一的传染源。病菌存在于患者或带菌者的鼻咽分泌物中，借飞沫传播。直接由现症患者传染者较少见。据调查，家庭中一人发病时，多数其他家庭成员均携带同一群型的脑膜炎球菌，但在流行期间一家有2人或以上发病者仅占2%～4%。因此，大多数患者均由带菌者作为传染源而受染。带菌者的带菌期限或为短期数星期间歇带菌，或为慢性长期带菌，可长达数月至数年。一般在流行期间人群中鼻咽部带菌率常显著增高，有高达50%或以上者。而在非流行期间则人群带菌率较低。过去认为人群带菌率超过20%时，则提示有发生流行的可能。但根据近年来调查，即使在非流行期间，人群带菌率亦相当高。此外，各菌群的致病性亦有明显差异。例如某调查指出：B，C，Y群带菌者中，每600，3800，13000人中各有1例发病。我国大量调查表明，带菌者以B和C群占大多数，而引起流行者主要为A群。因此，人群带菌率的高低和流行之间并不呈平行关系。而A群的带菌率升高则常预示有流脑流行的可能。20世纪90年代初10个省检查了9217人，其中78人(0.85%)携带A群Nm。2001年江苏、四川、湖北3个省检查了2140人；仅检出7人(0.33%)携带A群Nm。由此可见，健康人群中A群Nm的带菌率不高，而且还比过去有所降低。A群Nm带菌率低，流脑传染源较少；群体免疫水平较高，人群不容易被Nm感染。因此，我国流脑发病率比较低。脑膜炎球菌的血清群虽多，但90%以上的病例均由A，B，C三群引起。以往大流行均由A群引起，B群和C群仅引起散发和小流行。近20余年来，在美国和欧洲一些国家，引起流行者主要为B群和C群，Y群和W135群引起的病例亦有所增多。但在世界其他各地如非洲等则仍以A群为主。我国各地引起发病和流行者仍以A群为主，如中国医学科学院收集1969～1977年全国各地从患者血液和脑脊液所分离的778株，A群占97.30%，B群占1.93%，C群占0.39%。20世纪80年代我国七省市协作组监测结果，全国流行菌群仍为A群，占患者菌株的95%。我国从1975～1982年所收集的患者Nm菌株中，A群占96.9%，B群占2.3%；1984～1989年是A群占89.8%，B群占10.2%；1990年以后，A群占61.7%，B群占38.3%。在A群Nm中是4型，P_1-9与P₁，P₇，P₁₀亚型，脂寡糖(LOS)免疫型L10和L11型多见。在B群菌株中以15，2a和14型，P_1-1与P_1-2型，LOS的L_3-7-9。复合免疫型为主要的菌型。

2.传播途径 病原菌借咳嗽、喷嚏、说话等由飞沫直接从空气中传播。因病原菌在体外的生活力极弱，故间接传播机会很少。密切接触，如同睡、怀抱、喂乳、接吻等对2岁以下婴幼儿传播本病有重要意义。新兵服役集中时，亦易因密切接触而使该人群的带菌率和发病率升高。无论散发或流行，发病率随冬季的来临而增加。从11月开始上升，至2～4月达高峰，5月起下降。在流行年，流行前期逐月发病率递增的幅度较非流行年明显为大，对预测流脑是否发生流行，有一定意义。较多的室内生活、空气不流通、居住拥挤、人口流动、上呼吸道病毒性感染等均为造成流行的有利条件。

3.人群易感性 本病在新生儿少见。发病年龄从2～3个月开始，以6个月至2岁的婴幼儿发病率最高，以后则逐渐下降。现已公认，体液免疫是抵抗病菌发生全身性感染的主要因素。细胞免疫、鼻咽部局部抵抗力以及补体等亦起一定作用。新生儿出生时自母体接受抗体。在血液中大多可测到可预防全身性感染的杀菌抗体。该杀菌抗体在6～24个月时降至最低点，以后又逐渐升高，至20岁左右达到成人水平。这种免疫力的增强是由于人在一生不断间歇带菌和发生隐性感染，带菌后90%以上在2周内出现同群抗体升高，包括特异性免疫抗体IgG，IgM及IgA，此系对同群病原菌荚膜多糖抗原决定簇的反应。除对同群病菌有杀菌抗体外，对异群脑膜炎球菌亦可产生杀菌抗体，这是由于各菌群细菌的外膜存在共同的蛋白质抗原。人体可携带致病性很弱的奈瑟菌，包括脑膜炎球菌未定群和乳糖发酵奈瑟菌等而获得主动免疫。据调查，儿童期鼻咽部带乳糖发酵奈瑟菌的百分率较高，随年龄增长，免疫力亦逐渐增强，携带该菌的带菌率亦逐渐下降。B群脑膜炎球菌感染则在新生儿较为多见。这是由于B群的荚膜多糖为Ⅳ-乙酰神经氨酸仅α-(2→8)连接的涎酸多聚体，其结构和人体内若干个糖蛋白的寡糖相同，故人体可对该荚膜多糖产生免疫耐受，IgM产生后不再转为产生IgG。由于IgM不能通过胎盘，故婴儿出生时缺乏对B群脑膜炎球菌的抗体。各地区由于各年龄组的免疫力不同，而有发病率的差异。大城市发病分散，以2岁以下发病率最高；中小城市则以2～4岁或5～9岁年龄组为最高；而偏僻山区则一旦传染源介入，常引起点状暴发流行，15岁以上发病者可占总发病率的一半以上。且一户2人或以上发病者亦不少。新兵营、新建厂矿、水利工地等亦较易发生流行，其中来自农村的新成员亦较久居城市者为高。此外，在发生大流行时，发病年龄亦有所上升。男女发病率大致相等。一般地区非流行年发病率在3～10/10万或以下；小流行年为30～50/10万；大流行年为100～500/10万或更高。平均每10年有一次流行高峰，这是因为相隔一定时间后人群免疫力下降，新的易感者逐渐累积增加之故。此外，引入新的有毒力的克隆型，由于多数人对其表面抗原缺乏免疫力，亦是产生流行的原因之一。近年来，由于A群脑膜炎菌苗的广泛应用，已有效地控制了20世纪80年代的流脑流行。

发病机制:

1.发病机制 病原菌自鼻咽部侵入人体，如人体健康或有免疫力，则可迅速将病原菌消灭，或成为带菌状态。一般估计1000～5000人次感染可产生一次临床感染。免疫力不强，主要是体内缺乏特异性杀菌抗体，是引起临床发病的主要因素。细菌的毒力亦是一个重要因素。脑膜炎奈瑟菌主要的毒力因子有荚膜、菌毛和内毒素。荚膜能抗吞噬作用，菌毛可黏附至咽部黏膜上皮细胞表面，利于进一步侵入。病菌侵入机体繁殖后，因自溶或死亡而释放出内毒素。内毒素作用于小血管和毛细血管，引起坏死、出血，故出现皮肤瘀斑和微循环障碍。严重败血症时，因大量内毒素释放可造成：DIC及中毒性休克。A，B，C群的致病力就较其他各群为强。B和C群中的2型和15型亦较其他各型易于致病。研究表明，先天性或获得性IgM缺乏或减少，补体C5～C8的单个先天性缺乏均是引起临床发病，甚至是反复发作或暴发型的原因。由于其他疾病，如系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤、肾炎和后期肝病时补体减少，脑膜球菌发病亦有所增多。备解素的先天性缺乏亦可导致暴发型流脑。但这些因素仅在个别病例的发病中起作用。此外，特异性IgA的异常增多可以和大量病原菌抗原结合，由于IgA不能激活补体系统，故对IgM的补体介导溶解杀菌作用起了阻滞抗体的作用，亦可能是引起临床发病的一个因素。上呼吸道病毒性感染时亦易于发病。临床所见的脑膜炎实际上同时有败血症存在，故其他脏器亦偶可发生迁徙性化脓性病灶，如心内膜炎、心包炎、化脓性关节炎等。此外，脑膜炎球菌可由呼吸道侵入而引起原发性肺炎，尤其是Y群。有报道88例Y群脑膜炎球菌中，68例表现为肺炎而无败血症和脑膜炎的表现，由经气管吸引的分泌物培养证实。迅速发展的暴发型脑膜炎球菌败血症，即曾称为华-弗综合征(Waterhouse-Friderichsen syndrome)者，曾认为是由于双侧肾上腺皮质出血和坏死，引起急性肾上腺皮质功能衰竭。现已证明，肾上腺皮质功能多数并未衰竭，在发病机制中并不起主要作用，因为：①暴发型脑膜炎球菌败血症患者在肾上腺皮质无出血时亦时有发生；②血清皮质醇的水平通常显著升高而并非减低；③暴发型脑膜炎球菌败血症患者恢复后不会发生艾迪生(Addison)病。某些败血症患者之所以出现暴发休克型，是由于脑膜炎球菌的脂多糖内毒素可以引起全身性施瓦茨曼反应(Shwartzman reaction)，激活补体系统，并发生微循环障碍和内毒素性休克。血清的肿瘤坏死因子水平亦增高，其程度与病情严重程度成正比。内毒素在引起皮肤瘀点、瘀斑方面较革兰阴性杆菌强5～10倍，认为是局部施瓦茨曼反应所致。此外，脑膜炎球菌内毒素较其他内毒素更易激活凝血系统，因此在暴发休克型流脑早期即可出现弥散性血管内凝血(DIC)，从而加重紫癜、出血和休克。暴发脑膜脑炎型的发生和发展亦和内毒素有关。动物实验证明，脑室内注射脑膜炎球菌内毒素可以引起脑膜脑炎综合征。第三型变态反应可能在发病机制中起某些作用，如在受损的血管壁内可以见到免疫球蛋白、补体及脑膜炎球菌抗原的沉积；本病的并发症如关节炎和心包炎等偶可于败血症治愈后发作而穿刺培养液阴性，但可发现含有特异抗原的免疫复合物。

2.病理 在败血症期，主要病变为血管内皮损害，血管壁有炎症、坏死和血栓形成，同时有血管周围出血。出现皮肤、皮下组织、黏膜和浆膜等局灶性出血。暴发休克型解剖所见为皮肤血管内皮细胞内及腔内均可发现大量革兰阴性双球菌。皮肤及内脏血管损害更为严重和广泛，有内皮细胞坏死和脱落，血管腔内有纤维蛋白-白细胞-血小板血栓。皮肤、肺、心、胃肠道和肾上腺均有广泛出血。心肌炎和肺小脓肿亦颇为常见。心肌炎的存在和休克的产生有一定因果关系。脑膜炎期的病变以软脑膜为主。早期有充血，少量浆液性渗出及局灶性小出血点。后期则有大量纤维蛋白、中性粒细胞及细菌出现。病变主要在颅底和大脑两半球表面。由于颅底脓液粘连压迫，以及化脓性病变的直接侵袭，可引起视神经、外展及动眼神经、面神经、听神经等脑神经损害，甚至为永久性。脑组织表层有退行性变。此外，炎症可沿着血管侵入脑组织，引起充血、水肿、局灶性中性粒细胞浸润及出血。在暴发脑膜脑炎型病例中，病变以脑组织为主，有明显充血和水肿，颅内压明显增高。水肿的脑组织向颅内的裂孔(枕骨大孔和天幕裂孔)突出，可形成脑疝。少数慢性患者由于脑室孔阻塞和脑脊液循环障碍而发生脑积水。

并发症:

1.并发症 包括继发感染，在败血症期播散至其他脏器而造成的化脓性病变，脑膜炎本身对脑及其周围组织造成的损害，以及变态反应性疾病。

(1)继发感染：以肺炎最为常见，尤多见于老年和婴幼儿。其他有褥疮、角膜溃疡，因小便潴留而引起的尿路感染等。

(2)化脓性迁徙性病变：有化脓性关节炎(常为单关节性)、全眼炎、中耳炎、肺炎、脓胸、心包炎、心内膜炎、心肌炎、睾丸炎、附睾炎等。

(3)脑及周围组织因炎症或粘连而引起的损害：有动眼肌麻痹、视神经炎、听神经及面神经损害、肢体运动障碍、失语、大脑功能不全、癫痫、脑脓肿等。在慢性患者，尤其是婴幼儿，因脑室间孔或蛛网膜下腔粘连以及脑膜炎引起桥静脉发生栓塞性静脉炎，可分别发生脑积水或硬膜下积液，可借CT或MRI等检查以证实。

(4)变态反应疾病：在病程后期可出现血管炎、关节炎及心包炎等。关节炎分为早期与后期。早期(2～3天)变态反应性关节炎常见，为多关节性，关节有急性炎症，但关节腔渗液则较少或缺如，常随治疗而迅速好转。后期(4～10天)常表现为亚急性单关节炎，且有关节腔渗液，伴再起发热、胸膜心包炎。渗液为血清血液样。治疗包括抽液及抗炎症药物。

2.后遗症 常见者有耳聋、失明、动眼肌麻痹、瘫痪、智力和性情改变、精神异常和脑积水。

其他辅助检查:

X线检查可见节段性或大叶性炎症阴影，部分患者有少量胸腔积液。

鉴别诊断:

1.与其他化脓性脑膜炎和结核性脑膜炎相鉴别。

2.流行性乙型脑炎 患者以儿童多见。但有严格季节性，在7～8月间流行。突起高热、惊厥、昏迷，无皮肤黏膜瘀点及口角疱疹。脑脊液澄清，白细胞数很少超过1000×10⁶/L。分类以淋巴细胞为主。但早期中性粒细胞可稍多于淋巴细胞，糖含量正常或稍高。血液补体结合试验有诊断价值，血液中特异性．IgM抗体阳性亦可诊断。

3.虚性脑膜炎 败血症、伤寒、肺炎、恶性疟、斑疹伤寒等严重全身性感染常因有高度毒血症而发生脑膜刺激征。但脑脊液检查除压力增高外，一般正常。且以上各病均有其独特的症状、体征和实验室检查，可和流脑相鉴别。

4.中毒型细菌性痢疾 主要见于儿童，发病季节主要在夏秋季。短期内有高热、惊厥、昏迷、休克、呼吸衰竭等症状，但无瘀点，脑脊液检查正常。冷盐水灌肠后排出液或肛拭检查可有黏液脓血，镜检有成堆或大量脓细胞和红细胞。确诊依靠粪便细菌培养。

5.流行性出血热 在11～12月为流行高峰，但终年均有散发。患者以成人为主，病前1个月内可有疫区野外作业史。病初出血现象较轻，皮肤上有线条状出血点，主要见于腋下。有酒醉貌。结膜有充血水肿。周围血出现异常淋巴细胞。尿常规有大量蛋白尿和红、白细胞。随着体温下降，患者病情加重，可进入休克期和少尿期，此时出血现象加重，肾功能明显受损。脑膜刺激征不明显，脑脊液检查亦阴性。确诊有赖于病人血液中的抗体检查。

6.其他 其他需要鉴别诊断的有肠道病毒和其他病毒引起的病毒性脑膜炎或脑炎、斑疹伤寒、恙虫病等。慢性脑膜炎球菌败血症则应与过敏性紫癜、血管炎、风湿病、亚急性细菌性心内膜炎相鉴别。