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-概述
疾病概述:常染色体显性遗传多囊肾(autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD)曾被称为成人型多囊性肾脏病,是最常见的多囊肾病,具有遗传异质性。全球发病率1/1000～1/400不等,患病人数达400万～600万,国内约有150万患者。它在血液透析病因中占7%～10%。男女罹患机会无明显差异。主要表现为肾脏囊肿的发生、增多和增大,同时多系统受累,常见如肝囊肿和(或)其他器官如胰腺、卵巢囊肿、结肠憩室、动脉瘤及心瓣膜异常等。本病在严重程度、进展至终末期肾病的时间及肾外表现等方面的个体差异很大,甚至体现在同一家系中。
- -预防
- +流行病学
- +病因
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+发病机制
发病机制:一、发病机制PKD1和PKD2两个基因突变可致ADPKD,其中PKD1基因位于16对染色体短臂1区3带3亚带(16p13.3),占ADPKD患者的85%,PKD2基因位于4对染色体长臂2区1带～3带(4q21～23),约占患者中的15%。两组患者的临床特点相似,但具有PKD2的患者其肾功能损害进展稍慢,同时具有两者突变(transheterozygotes)的患者其临床过程更加严重。还有极少数患者发现存在PKD3基因,但其相关报道很少,目前确切的异常位点也尚未定位。目前为止,已经发现PKD1基因中有1923种截断突变,主要发生在3’端,5’端突变的患者临床表现更重,并且更容易伴有颅内血管瘤及血管瘤破裂出血。而在PKD2基因中,目前发现有241种类型各异的突变。PKD1和PKD2的表达产物(表1)分别称为多囊蛋白1 (polycystin1,PC1)和多囊蛋白2(polycystin2,PC2)。以往认为先天存在的突变PKD1或PKD2基因影响到所有细胞,出生后少数细胞的正常等位基因又在感染、中毒等外界因素作用下发生体突变,即“二次打击模型”,双重突变导致细胞正常功能丧失,且后一次“打击”触发囊肿形成并决定其发生时间和部位。然而,PKD1或PKD2的单一等位基因不足状态会产生正常基因产物水平的随机波动,即便没有体突变的“二次打击”,也会降低疾病产生的阈值(单一等位基因不足模型)。目前越来越多的证据支持单一等位基因不足模型。当然,PKD1和PKD2单倍体状态的基因不稳定性也会增加体突变二次打击的可能性,导致囊肿的形成和疾病的进展。PC1和PC2通过细胞内的羧基端螺旋区相互连接作用,促进PC1转移到浆膜上,并稳定PC2的钙通道活性。后者的功能受酪蛋白激酶2β(CK2β)调节,而CK2β结合在PC1细胞内的PLAT区域。表1 两种多囊蛋白的比较
特点 PC1 PC2 基因长度(kb) 54 68 蛋白质结构 NH2-端2500个氨基酸位于胞外, NH2-端和COOH-端均位于胞内 在肾脏中的表达部位 主要局限在集合管 髓袢升支粗段和远端集合管 在细胞内的分布 初级纤毛,粘合连接,桥粒,黏着斑,胞 初级纤毛,基侧膜,内质网,中心小体分裂细胞的 推测可能具有的功能 经过胞内磷酸化途径,通过胞外基质和 电压依赖型钙钠通道 实验研究提示具有高增殖指数的肾小管的发育更容易受PC1和PC2水平减少的影响。远端肾小管上皮细胞具有更高的增殖指数,因此,成人ADPKD的囊肿主要发生在远端肾单位。疾病的严重程度取决于基因灭活的时间。小鼠实验中如果PKD1和PKD2基因在尚未成熟的小管上皮细胞增生过程中灭活,就会引起巨大的囊肿及胚胎或新生儿期死亡。如果基因灭活发生在肾脏上皮细胞已经分化成肾单位后,则病变较轻。二、病理ADPKD患者早期肾脏大小正常,后期则增大,并出现形态异常,如肾盂肾盏的异形,肾乳头及肾锥体的完整结构受到破坏等。囊肿呈球形,大小不一。初起时肾内可仅有少数囊肿,随病程进展而渐增多,最终全肾均由囊肿所占,肾脏可达足球大小。光镜下,囊肿间尚可见到完整肾结构,从正常表现到肾小球硬化,小管萎缩、间质纤维化等程度不一,这些改变均为囊肿压迫引起肾缺血所致。电镜下显示的囊肿上皮细胞与近端或远端小管上皮细胞相似。囊液一般较清晰,当出现囊内感染或出血时则可为脓性或血性。- +临床表现
临床表现:(一) 肾脏表现 表现多样,多为肾脏囊肿的生长和增大所致。1.腹块 肾脏增大到一定程度时可被扪及,触诊肾脏质地较紧密,表面可呈结节状,合并感染时伴压痛。2.腰、腹痛 比较常见,见于60%的患者,主要位于腰背部或胁腹部,可为持续性或间隙性发作,程度较轻,性质可为钝痛、胀痛、刀割样或针刺样痛,如突然出现剧痛或疼痛加剧需考虑是否有囊肿破裂、尿路梗阻或合并感染等可能。3.尿常规异常 主要表现为血尿或蛋白尿,为较早出现的症状之一,30%～50%患者有镜下或肉眼血尿,蛋白尿多为轻度(<1g/24h)并呈持续性。如果出现大量蛋白尿往往提示合并其他肾小球疾病。蛋白尿和微量白蛋白尿是ADPKD发生肾衰竭的独立危险因素。出现尿路感染时,尿中可出现白细胞甚至脓细胞。4.高血压 非常常见且发生较早,30%的儿童和60%成人患者在病程中出现高血压,大多先于肾功能减退,和肾脏增大、囊肿扩大的程度相关,并促进肾损害进展。ADPKD的高血压发生机制主要与肾素-血管紧张素系统(RAS)、交感神经、内皮素、血管加压素系统亢进,及肾小管水、钠重吸收增加有关。5.肾脏浓缩功能减退 表现为多尿及夜尿,但程度较轻。在较早期即可表现。晚期可出现失盐性肾炎表现。肾脏的稀释及酸化功能一般无障碍。6. 肾功能损害 约50%患者出现肾衰竭。随着年龄增长,发生率增高。有学者认为肾衰竭的发生和囊肿本身阻断单个肾小管尿液分泌无关,而是与囊肿压迫肾间质,引起小管间质炎症细胞的浸润、纤维化相关,高血压也可加速小管间质纤维化的进程。有资料表明:具有PKD1基因突变,男性,发病早,伴有高血压、蛋白尿和(或)血尿患者较早出现肾功能受损。虽然在病变后期GFR才下降,但临床上肾脏体积增大的速度可以很好反映肾脏病变进展的速度。(二) 肾外表现1.囊性表现 ADPKD为系统性疾病,除肾脏外,尚可累及其他器官,其中肝脏囊肿最为常见,约占总数的40%～60%,极少发生在青春期前,随年龄增长而上升,60岁以后,约73%的患者合并肝囊肿,囊肿的数目和大小也渐增加,但肝功能损害及门脉高压者罕见。女性易受累,妊娠后肝囊肿的数量及大小均增加。少数患者可出现腹痛及呼吸困难等巨型肝大症状。偶有肝囊肿感染。胰腺囊肿的发生率约10%。5%患者有脾囊肿,甲状腺、卵巢、附睾等囊肿也可发生。精囊囊肿是引起男性不育的潜在原因。2.非囊性表现 ①动脉瘤:如腹主动脉瘤或胸主动脉瘤等。国外资料提示4%～11.7%的患者伴颅内动脉瘤,常具有家族史,有些以蛛网膜下腔出血起病。②心血管系统:二尖瓣脱垂、二尖瓣反流、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣反流等心瓣膜病变。26%患者合并二尖瓣脱垂,部分可出现黏液瘤变性。另外在血压正常患者中左心室肥厚也较常见。③食道裂孔疝、肠道憩室、腹股沟疝等。④由于囊内促红素生成异常增加,可出现红细胞增多症,或表现在终末期ADPKD患者贫血程度比其他原因所致终末期肾衰竭患者要轻。- +并发症
并发症:尿路感染最常见,大多为下尿路感染,也可出现肾盂肾炎、囊肿感染等。其他并发症有尿路结石、梗阻、动脉瘤破裂出血,特别是颅内动脉瘤破裂占ADPKD患者死亡的4%～7%。极少数情况下可出现囊肿癌变。- +实验室检查
- +其他辅助检查
- +诊断
诊断:早期肾囊肿很小,无临床表现时,诊断较难。影像学检查发现双侧肾皮、髓质布满大小不等的囊肿,结合上述临床表现和家族史等可明确诊断。对于肾外表现不明显、家族史不明确、患者只有单侧肾囊肿或囊肿数目较少时,应随访影像学检查,包括超声波、CT及磁共振等,若发现囊肿增大,数量增多及对侧肾脏累及即可诊断。超声检查是显示双侧肾脏典型囊性疾病的最佳手段,但可能有2%～6%漏诊,基因连锁分析对于尚未出现囊肿的患者可提供诊断参考,结合超声检查可减少假阳性及假阴性率,但费用昂贵,技术要求高。用CT、MRI测定肾脏体积(TKV)和囊肿体积(TCV)及变化情况可以帮助监测ADPKD的进展,当GFR仍在正常范围时,TKV和TCV的变化较血清肌酐水平能更敏感地反映病变的进展。- +鉴别诊断
鉴别诊断:鉴别诊断主要需与多发性单纯肾囊肿鉴别(表2)。其他鉴别需考虑ARPKD、获得性肾囊肿、多囊性肾发育不良等。表2 早期ADPKD与多发性单纯性肾囊肿鉴别特点 多发性单纯性肾囊肿 ADPKD 家族史 无 约60%有 年龄 成人多见 儿童多见 - +治疗
治疗:目前主要为对症处理,以缓解症状、预防和处理并发症。针对囊肿本身尚无明确的治疗方法。近年来随着对多囊肾病发病机制的研究,为该病的治疗提供了很多新的靶点。(一) 一般处理 避免剧烈运动造成肾囊肿破裂而致肾损害。有浓缩功能障碍者要保证充分的水的摄入。避免使用咖啡因、茶碱等会增加cAMP产生的物质。腰、腹痛为常见表现,原因为肿大囊肿牵张、囊内出血、结石甚至肾脏恶性肿瘤等,需根据原因区别对待。措施包括卧床休息、镇痛剂、甚至手术处理如:囊肿穿刺引流、减压术及肾脏切除等。尿路感染、肾结石、梗阻需积极处理。对于明确有颅内或其他动脉瘤患者,需密切随访,较大的动脉瘤应考虑手术切除,以防止破裂出血。肾切除一般不予考虑,除非出现:不能耐受疼痛、不能控制的尿感或囊肿感染、巨大肾脏所致压迫症状严重、反复血尿、严重肾结石、恶性肿瘤可能等。(二) 降压治疗 高血压在ADPKD中非常常见,并且会加重肾功能的进展,必须严格控制。首选药物为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB),效果显著。目前已经明确ACEI和ARB可以改善多囊肾患者蛋白尿和左心室肥厚(LVH),而对肾功能进展的作用尚未得出阳性结论。钙通道阻滞药的效果也较明显,可考虑选用。利尿剂虽然对控制高血压有益,但利尿剂容易引起容量不足并可能会加速ADPKD囊肿的生长,应尽量避免使用。对于难治性高血压可适当加用a受体阻断药。(三) 实验性治疗方法 随着对ADPKD病理机制的深入了解,提出了一些新的治疗方法希望能够通过抑制囊肿上皮细胞的增生和囊液分泌延缓或终止ADPKD疾病的进展。目前为止,唯一有效的治疗是三年的安慰剂对照研究中,口服血管加压素V2受体(VPV2R)拮抗剂Tolvaptan可以延缓肾脏体积的增大和肾功能的下降。但是Tolvaptan会导致肝功能受损,25%的患者耐受性差。美国FDA还没有批准用于治疗ADPKD。生长抑素类似物奥曲肽在小规模的临床试验中虽然可以阻止囊肿的扩大,但是对GFR的下降没有明显改善。- +预后
与患者年龄、起病年龄、高血压的控制情况、是否反复发作尿路感染、血尿等有关。男性、血压控制差、起病年龄早、PKD1突变的患者肾脏病变进展最快。家族成员中有60岁进展到ESRD的高度提示是PKD1突变(阳性预测值100%,敏感性75%),而70岁后进展到ESRD的提示PKD2突变(阳性预测值95%,敏感性75%)。有血管瘤的患者约5%死于颅内出血。 - +临床表现
