临床表现:

由于真性宫缩和假性宫缩很难鉴别,早产的早期症状特异性差,往往容易造成临床的过度诊断和治疗。目前,一般将早产分为先兆早产和早产临产,其概念如下:

1.先兆早产 指妊娠37周前孕妇出现规律或不规律宫缩,伴有宫颈管的进行性缩短,但宫颈尚未扩张。若仅出现以下非特异性症状,如下腹坠胀、腰背痛、阴道压迫感或宫颈黏液栓脱落等,而宫颈没有发生进行性变化时则不应诊断。目前还无法准确鉴别真性宫缩(可以造成宫颈进行性变化的宫缩)和假性宫缩。

2.早产临产 指妊娠37周前孕妇出现规律宫缩(指每20分钟4次或每60分钟8次),同时宫颈管进行性缩短(宫颈缩短≥80%)或宫颈扩张>2cm,伴随的阴道出血和(或)胎膜破裂会增加早产可能性。至于宫颈扩张的程度,>1cm、>2cm抑或>3cm诊断早产临产,不同指南的推荐有所不同。有研究认为,宫颈扩张>3cm时宫缩更难以抑制,更容易发生早产。

实验室检查:

1.测定肿瘤坏死因子(TNF) TNF是一种巨噬细胞受刺激后产生的细胞活素，能刺激羊膜和蜕膜产生前列腺素，所以认为测定羊水中TNF远比革兰染色对诊断微生物的侵入更为敏感，一旦羊水中微生物侵入，刺激了细胞活素TNF分泌入羊水，则分娩不可避免。因此可以通过测羊水中有无TNF存在来预测早产。

2.测定胎儿纤维结合蛋白 胎儿纤维结合蛋白(fetal fibrinectin，FFN)是胎盘绒毛蜕膜组织合成的一种蛋白质。采用灵敏免疫测定(单克隆抗体FDC-6)妊娠后期宫颈或阴道分泌物、羊水、孕妇血浆中FF＞50mg/L，即代表有早产可能。表示在宫缩作用下或是由于胎膜破裂，绒毛膜与蜕膜分离，释放完整的或退化绒毛成分，进入宫颈及阴道分泌物。

3.测定胰岛素样生长因子结合蛋白-1 胰岛素样生长因子结合蛋白-1(IGFBP-1)是人子宫内膜基底细胞蜕膜化培育的分泌蛋白。已发现蜕膜细胞和人的肝脏分泌大量磷酸化的IGFBP-1，而羊水、胎儿血清和母体血浆中含有丰富的非磷酸化IGFBP-1。当临近分娩时胎膜开始从蜕膜壁上分离，蜕膜和黏附其上的绒毛膜被相互分解成小碎片，少量磷酸化的IGFBP-1漏到宫颈分泌物中，宫颈阴道分泌物中磷酸化IGFBP-1的含量≥50µg/L，可作为早产预测。

4.测定催乳素 催乳素(prolactin，PRL)在妊娠期由蜕膜、母体垂体、胎儿垂体合成，经蜕膜进行羊膜腔内，促进前列腺合成和胎肺成熟。在孕妇宫颈-阴道分泌物中发现PRL，表明蜕膜-羊膜分离，PRL漏出，或某种因素造成羊膜亚临床损害或破裂使羊膜腔中PRL流出。理论上可作为预测早产的手段。

诊断:

首先需要准确核实孕周,判断是否属于早产范畴。再根据宫缩、宫颈管缩短及宫颈扩张程度,结合病史、高危因素、体格检查及实验室检查结果,综合评估早产风险(表1)。

表1 早产的综合评估

治疗:

早产临产的治疗包括糖皮质激素、宫缩抑制剂、广谱抗生素的应用及母胎监护等。

1.促胎肺成熟 糖皮质激素的作用是促胎肺成熟,同时也能促进胎儿其他组织发育。对于治疗性早产及有早产风险的孕妇应用糖皮质激素可以降低新生儿呼吸窘迫综合征、脑室出血、新生儿坏死性小肠结肠炎等风险,降低新生儿死亡率,并不增加感染率。糖皮质激素的应用方法:地塞米松6mg,肌注,每12小时1次,连续2天;或倍他米松12mg,肌注,每天1次,连续2天。对于糖皮质激素的重复应用,2012年和2016年更新的ACOG指南指出,对胎膜完整、30周前已使用一疗程的糖皮质激素的病例,若34周前在7天内有早产风险,则可以在第一疗程使用2周后重复一个疗程。对于糖皮质激素的使用孕周,多数专家达成共识,建议于妊娠24周至33+6周在7天内有早产风险者使用,对于34～36周晚期早产以及37-39周择期剖宫产的使用,尚未达成一致。争议的焦点在于糖皮质激素是否对新生儿神经系统的远期发育存在影响。

2.硫酸镁保护脑神经的应用 近年来不断更新的证据证实,产前硫酸镁的宫内暴露不仅能降低早产儿脑瘫发生率,还能降低早产儿的脑瘫严重程度。可能的作用机制为:①通过稳定胎儿血压和脑血流以稳定胎儿脑循环;②通过稳定神经元膜和阻断兴奋性神经递质的释放来预防兴奋毒损伤;③通过抗氧化效应避免氧化损伤;④通过抗感染作用预防炎症损伤。具体的使用方法并未统一,主要用法有两种:一种是硫酸镁首负荷4g,20～30分钟内静脉输注,后续1g/h维持直至分娩或24小时,不主张重复使用;另一种是首负荷6g,20～30分钟内静脉输注,后续2g/h维持直至分娩或持续12小时,中断治疗6小时及以上可重复使用负荷量加维持量,中断治疗6小时以内重复维持量。研究多数建议于妊娠34周前使用,尤其是32周前。

3.特殊类型孕激素的应用 已有随机对照实验证实,特殊类型的孕激素能预防早产。主要指微粒化孕酮胶囊、阴道孕酮凝胶和17α-羟己酸孕酮酯。2014年中国早产指南专门阐述了3种药物各自不同的适应证:①对有晚期流产或早产史的无早产症状者建议使用17α-羟己酸孕酮酯;②对有前次早产史且本次妊娠孕24周前CL<25mm,可经阴道给予微粒化孕酮胶囊200mg/d或孕酮凝胶90mg/d,至妊娠34周;③对无早产史但孕24周前阴道超声发现宫颈缩短CL<20mm,推荐使用微粒化孕酮胶囊200mg/d阴道给药,或阴道孕酮凝胶90mg/d至妊娠36周。

4.宫缩抑制剂

(1)应用条件:凡符合以下条件者,可应用宫缩抑制剂以延长妊娠数天,为糖皮质激素促胎肺成熟争取时间;或数周,使胎儿能继续在宫内发育生长,以降低新生儿死亡率及病率:①难免早产诊断明确;②除外明显胎儿畸形;③无继续妊娠的禁忌证;④子宫颈扩张≤3cm,产程尚处于潜伏期,或即将进入活跃期。

(2) 药物的选择及作用机制:目前常用的药物有以下几种:宫缩抑制剂能使孕周延长2～7天,但并不降低早产率。有助于将胎儿在宫内就能及时转运到有新生儿重症监护室设备的医疗中心,并能保证产前糖皮质激素应用。常用的宫缩抑制剂如下所述。

1) 钙通道阻断剂:主要作用在于阻止钙离子进入细胞膜,阻止细胞内肌纤维膜释放钙及增加平滑肌中的钙逐出,使细胞质内钙含量降低,子宫肌因而松弛。这类药物中,药效最强的是硝苯地平(nifedipine,心痛定)。①用法:首次负荷剂量20mg口服,每天3～4次,24小时剂量不超过60mg;②不良反应:可致外周血管扩张、房室传导减慢及随后的反射性心动过速、头痛、皮肤潮热以及降低子宫胎盘血流量;③禁忌证:心脏病、低血压和肾脏病。

2)前列腺素抑制剂:为非甾体类抗感染药,前列腺素(PG)合成酶抑制剂吲哚美辛,有使PG水平下降、减少宫缩的作用,孕期用药属于B/D类。①用法:150～300mg/d,首次负荷量为50～100mg,经阴道或直肠给药,也可口服,然后25mg/6h,可维持48小时,限于妊娠32周前短期内应用。②不良反应:孕妇:主要是消化道症状,恶心、呕吐和上腹部不适等,阴道出血时间延长,分娩时出血增加;胎儿:如果在妊娠32周后使用,PG水平下降使动脉导管收缩狭窄,胎儿心脏衰竭和肢体水肿,肾脏血流减少,羊水过少等;③禁忌证:消化道溃疡、吲哚美辛过敏者、凝血功能障碍及肝肾疾病。

3) β2-肾上腺素能受体兴奋剂:β2-受体主要在子宫、血管、支气管及横膈平滑肌内。药物直接作用于平滑肌细胞膜上的受体,与相应受体结合后,激活腺苷环化酶而使平滑肌细胞中的环磷酸腺苷(cAMP)含量增加,抑制肌质网释放钙,细胞质内钙含量减少,使子宫肌松弛而抑制宫缩。目前用以治疗早产的有羟苄羟麻黄碱(ritodrine,利托君)。孕期用药属于B类。①用法:将利托君100mg溶于500ml葡萄糖液体中,开始时0. 05mg/min的速度静脉滴注,以后每隔10～15分钟增加0. 05mg,直至0. 35mg/min,至宫缩停止。其后继续维持12小时,逐渐减量后改口服。如心率≥140次/分应停药。②绝对禁忌证:孕妇心脏病、肝功能异常、子痫前期、产前出血、未控制的糖尿病、心动过速、低血压、肺动脉高压、甲状腺功能亢进症、绒毛膜羊膜炎。③相对禁忌证:糖尿病、偏头痛、偶发心动过速。④不良反应:但该类药物有恶心、头晕头痛,致心率加快、心律失常、低血压等不良反应,并可引起高血糖、低血钾、低血钙、低血镁等。孕妇:心动过速、震颤、心悸、心肌缺血、焦虑、气短、头痛、恶心、呕吐、低血钾、高血糖、肺水肿;胎儿:心动过速、心律失常、心肌缺血、高胰岛素血症;新生儿:心动过速、低血糖、低血钙、高胆红素血症、低血压、颅内出血。⑤监测指标:心电图、血糖、血钾、心率、血压、肺部情况、用药前后动态监测心绞痛症状及尿量,总液体限制在2400ml/24h。

4) 阿托西班(atosiban):阿托西班为催产素类似物,分子式为1-巯基丙酸-右旋酪氨酸(2-乙基)-4-苏氨酸-8-鸟氨酸催产素,在催产素分子结构上的1、2、4、8的位置进行了修正。阿托西班于2001年正式在欧洲上市,和其他药物相比,催产素受体拮抗剂对子宫具有更高特异性,对母体及胎儿的不良反应均较其他抗早产药物少。目前认为可能的作用机制:①阿托西班可直接与催产素竞争催产素受体,抑制催产素和催产素受体结合,从而直接抑制催产素作用于子宫,抑制子宫收缩;②阿托西班可以抑制磷脂酰肌醇的水解作用,阻断第二信使的生成以及钙离子的活动,从而间接抑制了子宫对催产素的反应,使子宫收缩得到抑制。阿托西班的单药应用方法有以下三种:①6.5mg静推+300μg/min静滴(持续3小时)+100μg/min静滴(持续);②2mg静推+100μg/min静滴(持续);③ 300μg/min静滴(持续),并均在完全有效抑制宫缩后4～5小时停用。这三种方案均可有效地抑制子宫收缩,其中以第一种方案最为常用,治疗效果更值得肯定。阿托西班可以迅速有效地抑制子宫收缩,延迟分娩48小时有效率达88.1%,延迟分娩七天有效率可达79.7%。临床不良反应较少,目前观察到的有:恶心,食欲减退,头痛,呕吐,以及长期注射后局部皮肤的硬结,但这些不良反应的程度均较轻,不影响病人的继续治疗,也不需要特殊处理。

5)硫酸镁:镁离子可与钙离子竞争进入肌质网,并可直接作用于肌细胞,使肌细胞膜的电位差降低而不产生肌肉收缩,抑制作用与剂量有关。血清镁浓度为2～4mmol/L(4～8mEq/L)时,可完全抑制子宫肌的自然收缩和缩宫素引起的宫缩。①用法:硫酸镁的首次剂量为5g,半小时内静脉滴入,此后以静脉点滴2g/h的速度滴入,宫缩抑制后继续维持4～6小时后改为1g/h,宫缩消失后继续点滴12小时,同时监测呼吸、心率、尿量、膝反射。有条件者监测血镁浓度。血镁浓度1.5～2.5mmol/L可抑制宫缩,但血镁浓度过高可抑制呼吸,严重者可使心跳停止。②禁忌证:重症肌无力、肾功能不全、近期心肌梗死史和心脏病史。③不良反应:孕妇:发热、潮红、头痛、恶心、呕吐、肌无力、低血压、运动反射减弱、严重者呼吸抑制、肺水肿、心跳停止;胎儿:无应激实验NST无反应型增加;新生儿:呼吸抑制、低Apgar评分、肠蠕动降低、腹胀。④硫酸镁的不良反应,2013年FDA将硫酸镁的致畸类别从A类降至D类,并警示胎儿宫内长期(>5～7天)暴露于硫酸镁,可能造成胎儿及新生儿的骨骼发育异常,对硫酸镁在早产中的应用做出了限制。但是,更改硫酸镁致畸类别的依据来源于FDA不良事件报告系统中的18例报告,以及流行病学分析的结果。而报告中硫酸镁的平均宫内暴露时间为9.6周,总用量平均为3700g,远远多于目前产科的推荐剂量。因此,2016年ACOG以及SMFM专门于今年联合发布共识,阐明硫酸镁在产科中的应用观点,明确支持在以下3种情况下短期(<48小时)应用硫酸镁:①防治子痫前期或子痫的抽搐;②保护胎儿神经系统预防脑瘫;③抑制宫缩短期延长孕周,以协助完成产前糖皮质激素的治疗。

5.抗生素 虽然早产的主要原因是感染所致,但研究显示,抗生素并不能延长孕周及降低早产率。

(1)对有早产史或其他早产高危孕妇,应结合病情个体化地应用抗生素。

(2)对胎膜早破的先兆早产孕妇建议常规应用抗生素预防感染。

(3)抗生素预防性应用防止胎膜未破性早产:亚临床和临床感染被认为是早产发生的病因之一。因此有人建议应对早产孕妇采用抗生素治疗,以减少早产的发生率。Cochrane评价发现胎膜未破早产孕妇的抗生素治疗,使孕妇绒毛膜炎和子宫内膜炎感染减少,但没有减少早产或不良新生儿结局,对新生儿结局并无益处。相反,增加了新生儿发病风险。不推荐常规应用该治疗。

6.宫颈环扎术 循证证据证实,宫颈环扎术能够降低早产率的发生。手术方式主要包括3种:经阴道实施的改良McDonalds术式和Shirodkar术式,以及经腹实施的(开放性手术或腹腔镜手术)宫颈环扎术。无论哪种手术,均力求环扎部位尽可能高位。目前研究表明,3种手术的效果相当,但改良McDonalds术式最便于操作,临床广泛应用,而经腹宫颈环扎术需要严格限制指征,仅应用于经阴道环扎失败或无法经阴道手术者。2014年中华医学会颁布的《早产的临床诊断与治疗指南》建议的适应证主要包括两点:①宫颈功能不全,既往有宫颈功能不全妊娠丢失病史,此次妊娠12～14周行宫颈环扎术对预防早产有效;②对有前次早产或晚期流产史、此次为单胎妊娠,妊娠24周前CL<25mm,无早产临产症状,也无绒毛膜羊膜炎、持续阴道流血、胎膜早破、胎儿窘迫、胎儿严重畸形或死胎等宫颈环扎术禁忌证,推荐使用宫颈环扎术。但是,对于子宫畸形、宫颈手术包括宫颈锥切术或宫颈LEEP术后,以及宫颈短或妊娠中期流产史的双胎妊娠,目前并没有证据支持宫颈环扎术在这类人群中的作用。但由于目前研究的局限性,还需要更多的数据证实。宫颈环扎术的并发症往往随孕周的增加及宫颈的扩张而增多,近期并发症(48小时之内)主要是胎膜早破、出血多、流产。远期并发症(48小时以后)主要是宫颈管裂伤(3%～4%)、绒毛膜羊膜炎(4%)、宫颈管狭窄(1%)等。

7.子宫颈托 传统上,子宫托应用于治疗生殖道器官脱垂。20世纪50年代,Cross发现环形子宫托可能有益于预防早产的发生。目前,子宫托已经被专门为孕妇设计的子宫颈托所取代用于防治早产的研究。可能的作用机制在于通过改变子宫颈管轴向转移受力点而起作用,并通过支持子宫颈组织的贴附、闭合内口而保护宫颈黏液栓,预防感染上行以及黏液栓脱落造成的前列腺素释放。但是,基于目前的几项较大样本的随机对照研究,子宫颈托对合并早产史或短宫颈孕妇的早产防治作用,存在争议。更多的妇产科学会和组织不支持子宫颈托在宫颈短人群中的使用,当然,目前的研究存在偏倚,需要更多设计严谨的随机对照研究的证实。

8.分娩时机的选择 分娩时机的选择包括:

(1) 对于不可避免的早产,应停用一切宫缩抑制剂。

(2) 当延长妊娠的风险大于胎儿不成熟的风险时,应选择及时终止妊娠。

(3) 妊娠<34周时根据个体情况决定是否终止妊娠。如有明确的宫内感染则应尽快终止妊娠。

9.分娩方式的选择 分娩方式的选择应与孕妇及家属充分沟通。

(1)有剖宫产指征者可行剖宫产术结束分娩,但应在估计早产儿有存活可能性的基础上实施。

(2) 阴道分娩:重点在于避免创伤性分娩、新生儿窒息以及为出生后的复苏与保暖做好充分准备,并建议延迟断脐。