注:ABC,阿巴卡韦;AZT,齐多夫定;3TC,拉米夫定;LPV/r,洛匹那韦/利托那韦;EFV,依非韦伦;NVP,奈韦拉平;TDF,替诺福韦
(4)合并结核分枝杆菌感染者:应避免抗病毒治疗和抗结核同时开始。合并结核病患者抗HIV治疗时机:对于CD4+T淋巴细胞计数<200个/μl的患者,建议肺结核患者抗结核治疗2周内开始HAART,而中枢神经系统结核者建议抗结核治疗4周后再开始HAART。对于CD4+T淋巴细胞计数>200个/μl,如病情较轻,则可在抗结核2周后再开始HAART。肺结核病情较严重者,如低体质指数、低血红蛋白、低白蛋白血症以及器官功能障碍等,建议在抗结核8周内抗病毒治疗,而患有中枢神经系统结核感染者,应尽早启动HAART。HIV感染孕妇合并活动性结核病者,HAART应尽早进行。
如合并耐药结核病,在确定结核分枝杆菌耐药使用二线抗结核药物后2~4周内开始HAART。治疗过程中要注意药物毒副作用及抗病毒药物与抗结核药物间相互作用,必要时进行药物浓度监测。艾滋病合并结核病患者推荐的一线抗病毒方案是:AZT(TDF)+3TC (FTC)+EFV,使用利福布汀抗结核治疗者,尚可选择含蛋白酶抑制剂的抗病毒治疗方案。
(5)静脉药瘾者:静脉药瘾者开始抗病毒治疗的时机与普通患者相同,但毒品成瘾性会影响患者的服药依从性,故在开始治疗前应向患者充分说明依从性对治疗成败的重要性,尽量采用简单的治疗方案。监督药物服用可有效提高依从性。另外,应注意抗病毒药物与美沙酮之间的相互作用。
(6)合并HBV感染者:制订抗HIV治疗方案时应当兼顾HIV、HBV两种病毒的抗病毒治疗,更换方案时需要保留对HBV有活性的药物。当患者需要抗HBV治疗时,无论其CD4+T淋巴细胞计数高低,建议尽早开始HAART。为避免HBV相关的免疫重建炎性反应综合征(immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS)的发生和避免单用核苷类所致耐药问题,HIV/HBV合并感染患者的HAART方案核苷类药物选择推荐TDF+3TC(FTC)。治疗过程中需要每3~6个月监测HBV DNA。如因为肾功能不全而不能使用TDF,HAART方案需加用恩替卡韦(entecavir)。尤其是基线HBV DNA>20 000IU/ml时,不能使用单个对HBV有活性的核苷类药物方案以避免诱导耐药性的产生。
(7) 合并HCV感染者:HAART药物宜选择肝脏毒性小的药物,尤其当HCV RNA阳性,应避免使用含NVP的治疗方案。有条件者可考虑首选含拉替拉韦的抗病毒方案。合并HCV感染均要进行抗HCV治疗。尽量避免同时抗HCV和抗HIV,如确需同时治疗则需要考虑两种治疗方案药物间毒副作用的累加以及药物代谢的相互影响。CD4+T淋巴细胞数>350个/μl可先抗HCV治疗,抗HCV结束后再开始HAART; CD4+T淋巴细胞数<200个/μl,推荐先抗HIV治疗,待免疫功能得到一定程度恢复后再适时开始抗HCV治疗;当CD4+T淋巴细胞数200~350个/μl时,如肝功能异常或转氨酶升高(>2倍正常上限)的患者宜先抗HCV治疗,对药物耐受、肝功能好转以后再开始HAART。如果因为各种原因暂时不能抗HCV,即使CD4+T淋巴细胞数>500个/μl也需要HAART。抗HCV治疗方案和疗程与普通HCV感染相同。直接抗病毒药物(DAAs)在HIV/HCV合并感染的抗HCV治疗方面取得良好效果,DAAs用药方案及疗效基本同单纯HCV感染者,但应注意与ART用药相互作用,并参照丙型肝炎治疗相关指南。在DDAs不能获得的情况下,对于合并HIV的HCV感染者,长效干扰素(PegIFN)联合利巴韦林仍然是目前国内基本的治疗方案,特别是对于HCV非1型患者。
6.抗病毒治疗中的监测 艾滋病患者接受抗病毒治疗后应定期随访CD4+T淋巴细胞计数以及HIV载量,这两项指标直接反映HIV/AIDS患者免疫功能重建和病毒抑制情况,与患者的预后直接相关。如条件允许,未治疗的无症状HIV感染者每年检测1次HIV RNA载量。HAART初始治疗或调整治疗方案前、初治或调整治疗方案初期每4~8周检测1次,以便尽早发现病毒学失败。病毒载量低于检测下限后,每3~4个月检测1次,对于依从性好、病毒持续抑制达2~3年以上、临床和免疫学状态平稳的患者可每6个月检测1次,但如出现HIV相关临床症状或使用激素或抗肿瘤化疗药物则建议每3个月检测1次HIV载量。对于CD4+T淋巴细胞计数>350个/μl的无症状HIV感染者,每6个月应检测1次;对于已接受HAART的患者在治疗的第一年内应每3个月检测1次,治疗一年以上且病情稳定的患者可改为每6个月检测1次。对于抗病毒治疗后患者体内病毒被充分抑制且CD4+T淋巴细胞计数长期处于稳定水平的患者无须频繁进行检测: CD4+T淋巴细胞计数在300~500个/μl的患者建议每12个月检测1次;>500个/μl的患者可选择性进行CD4+T淋巴细胞计数检测。但对于以下患者则需再次进行定期的CD4+T淋巴细胞计数检测:发生病毒学突破患者、出现艾滋病相关临床症状的患者、接受可能降低CD4+T淋巴细胞计数治疗的患者。
(1)评估疗效:即病毒学、免疫学和临床效果评估。病毒学的改变是最重要的指标。①病毒学指标:大多数患者抗病毒治疗后血浆病毒载量4周内应下降1个log以上,在治疗后的3~6个月应达到检测不到的水平。②免疫学指标:在HAART后3个月,CD4+T淋巴细胞数与治疗前相比增加了30%或在治疗后1年CD4+T淋巴细胞数增长100/mm3,提示治疗有效。③临床症状:反映抗病毒治疗效果中最敏感的指标是体重增加,儿童则可观察身高、营养及发育情况。但在开始治疗的最初的3个月出现机会性感染者应与IRIS相鉴别。
(2) 检测病毒耐药性:病毒耐药是抗病毒治疗失败的主要原因之一,对抗病毒疗效不佳或失败者可行耐药检测。
(3)观察药物副作用:抗病毒药物的副作用直接影响患者的依从性,进而影响治疗的成败,所以适时监测并及时处理药物的副作用至关重要。轻微的药物不良反应可通过对症处理得到缓解。对于比较严重的不良反应则需替换药物和调整方案:使用AZT后出现严重贫血、高乳酸血症等可更换TDF(儿童感染者则换为ABC);出现乳酸酸中毒则停用所有的NRTI,换用EFV+LPV/r,酸中毒纠正后半年可以使用含TDF的方案。NVP或EFV在出现严重皮疹或肝损害后可更换为LPV/r。EFV出现持续而严重的中枢神经系统毒性,如果患者无结核或肝炎,可以更换为NVP;否则如果合并肝炎者可以更换为LPV/r,合并结核者要合理评估决定。
(4)检测药物浓度:特殊人群用药在条件允许情况下可进行治疗药物浓度监测,如儿童、妊娠期妇女及肾衰患者等。
(二) 机会性感染的处理
1.肺孢子菌肺炎(PCP) 病原治疗首选复方磺胺甲唑(SMZ-TMP),轻-中度患者口服TMP 20mg/(kg·d),SMZ 100mg/(kg·d),分3~4次用,疗程2~3周。重症患者给予静脉用药,剂量同口服。替代治疗:克林霉素 600~900mg,静注,每6~8小时1次,或450mg口服,每6小时1次,疗程2~3周。
预防性治疗:是艾滋病防治机会性感染的重要措施,CD4+T淋巴细胞计数<200个/μl的成人和青少年,包括孕妇及接受HAART治疗者均应服药。药物首选SMZTMP,体重≥60kg者,2片/日,体重<60kg者,1片/日。服用至CD4+T淋巴细胞增至>200个/μl并持续≥3个月时,可停止预防用药。一旦CD4+T淋巴细胞计数又降低到<200个/μl时,应重新开始预防用药。
2.结核病 艾滋病患者结核病的治疗原则与非艾滋病患者相同,抗结核药物使用时应注意与抗病毒药物之间的相互作用及配伍禁忌。
治疗药物:异烟肼、利福平、利福布汀、乙胺丁醇、吡嗪酰胺,根据情况也可选用对氨基水杨酸钠、丁胺卡那、喹诺酮类抗菌药物及链霉素等。如果结核分枝杆菌对一线抗结核药物敏感,则使用异烟肼+利福平(或利福布汀)+乙胺丁醇+吡嗪酰胺进行2个月的强化期治疗,然后使用异烟肼+利福平(或利福布汀)进行4个月的巩固期治疗。对抗结核治疗的反应延迟(即在抗结核治疗2个月后仍有结核病相关临床表现或者结核分枝杆菌培养仍为阳性)或X线胸片上出现空洞的结核病患者,抗结核治疗疗程应延长至9个月。鉴于HIV合并结核分枝杆菌感染者每年由潜伏转变为活动性结核者数量众多,故若有HIV感染者合并结核潜伏感染(外周血γ-干扰素释放试验结果为阳性且排除活动性结核),可用以下方案进行干预:异烟肼300mg,每日1次口服,共9个月。
3.非结核分枝杆菌感染 各地检出率以及分型鉴定结果并不一致,需要注意具体检出病原之分型及药敏结果。对于MAC感染的治疗的首选方案为:克拉霉素500mg/次,2次/日(或阿奇毒素500mg/d)+乙胺丁醇15mg/(kg ·d)(分次服),重症患者可联合应用利福布汀(300~600mg/d)或阿米卡星(每次10mg/kg,肌内注射,1次/日),疗程9~12个月。替代治疗方案:利福布汀(300~600mg/d)+阿米卡星(每次10mg/kg,肌内注射,1次/日)+环丙沙星(750mg/次,2次/日),疗程9~12个月。播散性MAC感染者在完成治疗(12个月以上)后,需要进行长期维持治疗(治疗方案与初始治疗方案一致)直至患者CD4+T淋巴细胞数增加到>100个/μl并持续≥6个月时为止。其他分枝杆菌感染的治疗可根据具体鉴定的菌种及药敏结果采取相应的治疗措施。
预防性治疗:CD4+T淋巴细胞计数<50个/μl的艾滋病患者需要给予预防性治疗,方案是克拉霉素500mg/次,2次/日;或阿奇霉素1200mg,1次/周。如果患者不能耐受克拉霉素和阿奇霉素,可以选择利福布汀进行预防治疗,常规剂量为300mg,每日一次。如患者CD4+T淋巴细胞数增加到>100个/μl并持续≥3个月时,可停止预防用药。一旦患者CD4+T淋巴细胞数<50个/μl,就应再次给予预防性治疗。
4. CMV视网膜脉络膜炎 更昔洛韦10~15mg/(kg·d),分2次静滴;2~3周后改为5mg/(kg·d),每日1次静滴;或20mg/(kg·d)(分3次口服)。或膦甲酸钠180mg/(kg ·d),分2~3次用(静脉应用需水化),2~3周后改为90mg/(kg·d)静滴,每日1次。病情危重或单一药物治疗无效时可两者联用。CMV视网膜炎可球后注射更昔洛韦。
不主张进行CMV感染的一级预防。对于CD4+T淋巴细胞计数<200个/μl的患者,可定期检查眼底。一旦出现CMV病,应积极治疗,在疾病控制之后需序贯用药以预防复发。在经HAART治疗后CD4+T淋巴细胞计数>100个/μl且持续6个月以上时可以考虑停止预防给药。
5. 弓形虫脑病 病原治疗:首选乙胺嘧啶(负荷量100mg,口服,2次/日,此后50~75mg/d维持)+磺胺嘧啶(1~1. 5g,口服,4次/日)。替代治疗:SMZ-TMP (3片,每日3次口服)联合克林霉素(600mg/次,静脉给药,每6小时给药一次)或阿奇霉素(0. 5g,每日一次静脉给药)。疗程至少6周。辅以对症治疗:降颅压、抗惊厥、抗癫痫等。
既往无弓形虫脑病史但CD4+T淋巴细胞数<100个/μl且弓形虫抗体IgG阳性的患者应预防用药,一般采用SMZ-TMP,每次2片,每日一次。对既往患过弓形虫脑病者要长期用乙胺嘧啶(25~50mg/d)联合磺胺嘧啶(2~4g/d)预防,直至CD4+T细胞增加到>200个/μl并持续≥6个月方可暂停用药。一旦CD4+T淋巴细胞数<100个/μl时,需重启预防用药。
6. 真菌感染
(1) 念珠菌感染:口腔念珠菌感染:首选制霉菌素局部涂抹加碳酸氢钠漱口水漱口,疗效欠佳者可口服氟康唑,首剂200mg,后改为100mg/次,2次/日,疗程7~14天。食管念珠菌感染:氟康唑首剂400mg口服,后改为每日200mg口服,不能耐受口服者静脉使用氟康唑(每日400mg)进行治疗,疗程为14~21天。肺部念珠菌感染:首选两性霉素B[0.6~0.7mg/(kg·d)]治疗,也可选用氟康唑[6mg/(kg·d)]口服或静滴,疗程通常3~6个月,影像学上肺部病灶吸收或钙化后可停药。重症患者氟康唑可增加剂量和延长疗程。非白念珠菌或耐药念珠菌感染可选用卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑或两性霉素B等。
(2)新型隐球菌感染:新型隐球菌脑膜炎的病原治疗分为诱导期、巩固期和维持期三个阶段,诱导期治疗经典方案为两性霉素B联合5-氟胞嘧啶。两性霉素B为0.5~1mg/kg,从小剂量每日递增,5-氟胞嘧啶每日100 ~150mg/kg,分3~4次口服。诱导治疗期4~8周,具体用法见本篇第十一章第三节“隐球菌病”。在脑脊液培养转阴后改为氟康唑(400mg/d)进行巩固期治疗,巩固治疗期至少8周,而后改为氟康唑(200mg/d)进行维持治疗,维持期1年以上,应持续至患者在抗病毒治疗后,CD4+T淋巴细胞数达200个/μl或以上,并持续至少6个月时方可停药。
肺隐球菌感染:推荐使用氟康唑:每日400mg口服或静滴,疗程6~12个月,如抗病毒治疗后CD4+T淋巴细胞数>100个/μl则在治疗1年后停止氟康唑维持治疗。
一般不推荐一级预防。如患者反复出现念珠菌感染或感染的程度较重,可考虑预防用药,首选氟康唑200mg/次,1次/天口服。对于曾患隐球菌感染的患者需长期维持治疗以防复发,首选氟康唑200mg/次,1次/天口服,也可使用同剂量的伊曲康唑替代。当患者的CD4+T淋巴细胞数>200个/μl并持续至少6个月时,可停止预防用药。一旦CD4+T淋巴细胞数<200个/μl需再次给予预防性治疗。
(三) 机会肿瘤的处理 淋巴瘤和卡波西肉瘤为艾滋病期中的常见肿瘤,其治疗方法多属专科之列,应有专科医生依据相关指南进行。需注意抗病毒药物和化疗药物之间的相互作用。
(四) HAART治疗后特殊问题的处理
1.方案的调整 在初始抗反转录病毒治疗过程中出现病毒学失败应进行抗反转录病毒二线治疗。病毒学治疗失败的定义:在持续进行HAART的患者中,开始治疗(启动或调整)48周后血浆HIV RNA持续>200拷贝/ml。出现治疗失败时应首先评估患者的治疗依从性、药物-药物或药物-食物相互作用;尤其依从性是治疗成败的决定因素。若上述问题解决而HIV RNA抑制仍无明显改善,则需进行耐药检测。根据耐药性测定的结果调整治疗方案。二线治疗方案的选择原则是使用至少2种,最好3种具有抗病毒活性的药物(可以是之前使用的药物种类中具有抗病毒活性的药物);任何二线治疗方案都应包括至少一个具有完全抗病毒活性的PI/r加用一种未曾使用过的药物类型(即融合、整合酶或辅助受体抑制剂)或一种NNRTI。新方案的治疗目标与初始治疗相同。
2.免疫重建炎性反应综合征(IRIS) 艾滋病患者在经抗病毒治疗后免疫功能恢复过程中出现的一组临床综合征,主要表现为发热、潜伏感染的出现或原有感染的加重或恶化。多种潜伏或活动的机会性感染在抗病毒治疗后均可发生IRIS,如结核病及非结核分枝杆菌感染、PCP、CMV感染、水痘-带状疱疹病毒感染、弓形虫病、新型隐球菌感染等,在合并HBV及HCV感染时IRIS可表现为病毒性肝炎的活动或加重。IRIS多出现在抗病毒治疗后3个月内,需与原发或新发的机会性感染相鉴别。除了机会性感染,其他疾病如结节病和卡波西肉瘤也可出现IRIS。出现IRIS后应继续进行抗病毒治疗。原有感染恶化的IRIS通常为自限性,不用特殊处理而自愈;因潜伏感染而出现的IRIS,需要进行针对性的病原治疗;严重者可短期应用激素或非甾体类抗炎药控制。激素避免用于卡波西肉瘤患者以及不确定的TB-IRIS患者(即不能排除结核治疗无效的情况)。CMV感染患者慎用激素,如需要使用,应当采取短程口服治疗。IRIS发生的高危因素有:首次进行抗病毒治疗、基线病毒载量高及基线CD4+T淋巴细胞数较低者。此类患者在抗病毒治疗后应警惕IRIS的发生。有效控制急性期机会性感染后再进行抗病毒治疗或抗病毒治疗前积极发现潜在的机会性感染可降低IRIS的发生率。
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