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  • -概述
    疾病概述:
    甲型病毒性肝炎(简称甲型肝炎)是一种由甲型肝炎病毒(hepatitis A virus,HAV)引起的急性肠道传染病。甲型肝炎是一种古老的疾病,公元前8世纪就有类似甲型肝炎临床表现的病例记载,但长期以来,甲型肝炎一直被称为“流行性黄疸”,病因始终不明。1908年,Mcdonald首先提出病毒可能是流行性黄疸的致病因子。1947年,MacCallum将传染性肝炎命名为甲型肝炎,血清型肝炎称为乙型肝炎。1973年,Feinstone等用免疫电镜技术从实验感染的志愿者粪便中观察到HAV病毒颗粒。1979年,Provost和Hilleman在原代狨猴肝细胞和传代恒河猴胚肾细胞株(FRhk6)培养HAV获得成功,这对HAV的流行病学,临床诊断和疫苗研制均具有重要意义。20世纪80年代,能够有效预防HAV感染的灭活疫苗研制成功,并于90年代初期应用于临床。
    甲型肝炎是一种主要经粪-口途径传播的疾病,发病以儿童和青少年为多见,临床特征为食欲减退、恶心、呕吐、疲乏、肝肿大及肝功能异常,部分病例有发热、黄疸,无症状感染者甚为常见。本病的病程呈自限性,无慢性化,引起急性重症肝炎者极少。随着甲肝疫苗的广泛和卫生条件的显著改善,使甲型肝炎的流行已得到有效的控制,我国2015年报告的甲肝病例有22 667例,仅死亡10例。
  • -预防
    预防:
    (一)控制传染源 应按消化道传染病隔离至病后3周。患者的粪便和排泄物应予以严格消毒。对生产经营食品的人员应定期检查。
    (二) 切断传播途径 重点搞好环境卫生,养成良好卫生习惯,加强水源保护,饮水消毒、食品卫生、食具消毒等措施。
    (三) 保护易感人群
    1.主动免疫 普遍接种疫苗是降低发病率乃至消灭本病的重要措施,已列入我国计划免疫。当人体甲肝抗体水平<10~33IU/ml(根据不同检测方法)
    时应予以甲肝疫苗接种。高危人群包括从甲肝低流行地区至高流行风险地区的旅行者、需要长期血制品治疗者(如血友病)、男男性接触者、接触非人灵长类动物者、静脉药瘾者。易感人群(幼儿、儿童和血清抗-HAV IgG阴性者)和高危人群可接种甲型肝炎灭活疫苗或减毒活疫苗。对于甲肝高流行地区的人群,由于几乎所有的人群在其儿童时期已感染过甲肝,故并不推荐大规模的接种甲肝疫苗。
    (1)减毒活疫苗:甲肝减毒活疫苗主要在我国生产,分别使用长春生物制品研究所减毒株(L-A-1减毒株)、浙江医学科学院和中国医学科学院医学生物学研究所减毒株(均为H2减毒株),已在我国及其他部分国家大规模使用。免疫年龄:18个月龄以上的婴幼儿,不推荐在孕妇、免疫缺陷人群中接种。在18个月龄以内的婴幼儿,由于会受到母传抗体的干扰,不宜接种疫苗。免疫剂量为106.5TCID50/ml,上臂三角肌皮下注射,成人的接种剂量与儿童相同,一般无须加强。抗体滴度下降者,可在3年后加强免疫1次。甲型肝炎减毒活疫苗的特点是:①接种15年后抗HAV阳转率为72%~88%,但抗体水平较低;②人体接种该疫苗后在粪便中偶可检测到甲型肝炎病毒(H2病毒株),但不会造成接触传播;③必须在冷链条件下运输和保存;④价格相对较便宜。
    (2)灭活疫苗:目前全球最常使用的甲肝疫苗。进口甲型肝炎灭活疫苗包括葛兰素史克公司的贺福立适(HAVRIX,单价)和双福立适 (甲乙肝联合疫苗);默沙东公司的维抗特(VAQTA);赛诺菲巴斯德公司的巴维信(AVAXIM);瑞士血清疫苗研究所的爱巴苏(Epaxal,微脂粒剂型疫苗)。国产甲型肝炎灭活疫苗有北京科兴生物技术有限公司的孩儿来福 (甲肝单价)与倍儿来福 (甲乙肝联合疫苗)以及中国医学科学院医学生物学研究所生产的维赛瑞安。适用于大于1岁的人群。完整的免疫接种程序为2针,如应用贺福立适,儿童剂量360EIU/ml,成人剂量720EIU/ml,上臂三角肌肌内注射,接种1剂后6~12个月后再加强免疫1剂,两针间的间隔可延长至18~36个月。甲型肝炎灭活疫苗的特点是:①接种后抗-HAV阳转率为100%,且抗体水平较高。②根据数学模型推算,疫苗接种者的甲肝抗体阳性率在接种后30年时为95%,接种后40年时为90%。甲肝疫苗的中位保护期限预计为45年。③接种后不会在体内复制,无“返祖”的可能性。④其保存时间较长,无须冷链条件下运输和保存。⑤价格相对较贵。
    研究显示,甲肝灭活疫苗经1针接种免疫2~4周后,100%的免疫正常儿童及青年人的抗体水平>20mIU/ml。同时,对欧洲旅行者进行的长期随访研究表明,甲肝灭活疫苗1针免疫接种后有效抗体水平能持续4~11年。但对于年龄大于50岁的人群接种1针甲肝疫苗后,仅65%的个体能产生充分的抗体反应,而在接种第2针甲肝疫苗后,97%的个体可达到有效抗体水平。
    甲肝疫苗可与白百破疫苗(DTP)、脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、伤寒疫苗、乙肝疫苗、狂犬病疫苗、黄热病疫苗、霍乱疫苗、日本脑炎疫苗等同时使用。如应用甲型肝炎和乙型肝炎的联合疫苗Twinrix,免疫效果与各自单用相当,随访10年后,抗HAV阳性率仍可达100%。
    2.被动免疫及暴露者的免疫方法 在HAV暴露后两周内注射免疫球蛋白,保护率可达90%。常用量为0.02ml/kg,肌内注射。但其免疫期限较短,一般为1~2个月,且价格较贵。有研究比较了在HAV暴露2周内注射免疫球蛋白或甲型肝炎疫苗的预防效果,两者的有效率分别为96.7%和95.6%,保护效果相似,因此,美国预防接种咨询委员会(Advisory Committee on Immunization Practices,ACIP)已经推荐在HAV暴露后2周内注射甲肝疫苗,以替代价格较贵的免疫球蛋白(适合于年龄在2~40岁之间、无慢性肝病的非免疫缺陷者)。
  • +流行病学
    流行病学:
    (一)传染源 甲型肝炎患者和隐性感染者是该病的主要传染源。甲型肝炎患者在黄疸出现前2~3周和黄疸出现8天可从粪便中检测出HAV。在发病后1周内,粪便排毒量急剧减少,至出现黄疸后2周,已很难从粪便中检出HAV。慢性粪便排毒者极为少见。隐性感染者从粪便中排出病毒的时间可能持续较长。HAV病毒血症一般持续时间较短,多在ALT达到峰值后消失。患者的血液偶尔成为感染源。另外,由于人猴可交叉感染,因此受HAV感染的猿猴也成为值得重视的传染源。
    图1 HAV基因组结构及编码区
    (二)传播途径 本病主要传播途径是粪-口途径。日常生活接触是散发性发病的主要传播方式,食入被HAV污染的水和食物是暴发性流行的最主要传播方式,如1988年上海甲肝大流行就是食用了被HAV污染的启东毛蚶所引起的。少数感染通过污染的血液进行传播。男男性接触已日渐成为不能忽视的传播途径。
    (三) 易感人群 人群对HAV普遍易感,但绝大多数为隐性或亚临床型感染。发达国家甲型肝炎的发病率较低,抗HAV IgG抗体阳性率仅为15%~25%,而发展中国家及经济落后国家发病率相对较高,抗HAV IgG抗体阳性率可达80%以上。随着年龄的增长,血清抗HAV抗体阳性率增加,易感性亦随之下降。由于抗HAV IgG可通过胎盘从母体传给胎儿,因此,6个月以下的婴儿一般不发生HAV感染。甲型肝炎痊愈后可获终身免疫力。
    (四) 流行特征 甲型肝炎是世界性疾病,但流行情况与社会、经济状况和卫生水平密切相关,多见于经济欠发达的国家。可分为高度、中度和低度地方性流行地区。亚洲大部、中东、非洲和中南美洲为高度地方性流行地区,约90%的成人抗HAV抗体阳性,大部分儿童在10岁以前已感染过HAV。随着社会、经济和卫生水平的发展,甲型肝炎的流行病学模式可发生变化,如亚洲的中国、印度、巴基斯坦、菲律宾等许多国家,正在向中度或低度地方性流行地区转变。
    甲型肝炎的流行在温带地区具有季节性,高峰发病期主要在秋末冬初;在热带地区,流行的高峰期在雨季。我国多数地区甲型肝炎的流行以冬、春季为主,但近年来,有些地区发病的季节性已不太明显,每年除3月份略高于其他月份外,呈全年散发。甲型肝炎的流行形式一般为散发,水源和食物污染可造成暴发流行。
  • +病因
  • +发病机制
    发病机制:
    HAV经口进入人体后,穿透肠道黏膜,在上皮隐窝的细胞内复制,并通过门脉到达肝脏。在潜伏期已有病毒血症出现,临床症状出现时病毒血症期已结束,而粪便排毒仍能持续1~2周。病毒侵犯的主要靶器官是肝脏,咽部或扁桃体可能是HAV肝外繁殖的部位。
    HAV引起肝细胞损伤的机制尚未明确。一般认为,HAV不直接引起肝细胞病变,肝脏损害是机体针对HAV感染肝细胞的免疫病理反应所引起的。在HAV感染过程中,HAV特异的T细胞的细胞毒性作用、细胞因子的直接抗病毒作用以及中和抗体的产生是HAV清除的机制。
    最常见和最早期的肝细胞病变为气球样变,病变进一步发展,可出现肝细胞灶性坏死与再生。汇管区可见炎症细胞浸润,主要为大单核和淋巴细胞。肝血窦壁Kupffer细胞增生。肝脏病变在黄疸消退后1~2个月以后才恢复正常。重型肝炎时还可见大量肝细胞坏死,肝体积缩小,网状纤维支架塌陷,呈黄色肝萎缩,病愈后常发展为肝硬化。
  • +临床表现
    临床表现:
    HAV感染的潜伏期为14~28天(至多50天),平均30天,感染后可表现为隐性感染、亚临床或临床感染,后者常表现为急性黄疸型肝炎,部分表现为急性淤胆型肝炎,偶可发展为重型肝炎。病程一般呈自限性,无慢性化。HAV感染后病情的轻重主要与年龄有关,年龄越轻,症状相对较轻,年龄小于1岁和5岁的HAV感染者,无症状的比例分别为99%和90%,15岁以上的HAV感染者,显性感染的比例增加至24%。中国的一次水源性甲型肝炎流行期间,在8岁以上的儿童和成年人HAV者中,临床型占20%,亚临床型占45.7%,隐性感染占34.3%。
    (一) 急性黄瘟型 病程可分为黄疸前期(前驱期)、黄疸期和恢复期,总病程为1~4个月,偶有超过6个月者,但不会超过1年。在前驱期,多以发热起病,随后出现全身乏力、食欲不振、厌油、恶心、呕吐,可伴有上腹部不适、腹痛、腹泻。尿色逐渐加深,至本期末呈浓茶状。部分病例以发热、上呼吸道症状等为主要表现。少数病例有关节酸痛、皮疹、荨麻疹。肝脏轻度肿大,伴触痛和叩击痛,血清转氨酶升高。此期一般持续3~7天。到黄疸期,自觉症状可有所好转,发热减退,但尿色继续加深,巩膜、皮肤出现黄染,约于2周内达到高峰。部分患者可有大便颜色变浅,皮肤瘙痒、心动过缓等。可见肝脏明显肿大,部分病例有轻度脾肿大,血清胆红素和ALT明显升高。此期一般持续2~6周。在恢复期,黄疸逐渐消退,症状减轻直至消失,肝、脾回缩,肝功能逐渐恢复正常。此期持续1~2个月。
    (二) 急性无黄疸型 症状类似急性黄疸型肝炎的黄疸前期,但多数无发热,以乏力和消化道症状为主,无黄疸。血清转氨酶ALT明显升高。
    (三) 亚临床型 此型较多见,症状较轻,仅有乏力、食欲减退等症状,无黄疸,可有肝肿大,血清转氨酶异常升高。
    (四) 隐性感染 多见于儿童,一般无症状和体征,血清转氨酶正常,有血清抗HAV IgM阳性,粪便可检测出HAV。
    (五) 急性重型 此型比例极低,但病死率高,多见于40岁以上者,随着年龄增加,病死率也相应增加。
    (六) 急性淤胆型 为急性黄疸型肝炎的一种特殊形式,表现为肝内胆汁淤积,黄疸较深,持续时间较久,而消化道症状轻肝实质损害不明显。通常在发病3周后黄疸达高峰,血清总胆红素一般在171μmol/L以上,约2/3的患者可达342μmol/L以上,直接胆红素的比例多数超过60%,而血清转氨酶仅为轻至中度升高。多数患者有皮肤瘙痒、粪便颜色变浅、肝脏肿大。黄疸持续时间一般为2~4个月,预后良好。
    (七) 甲型肝炎复发 少数患者有复发现象,一般在首次发病后4~15周复发,症状、体征、生化学异常均比首次发作轻,复发可不止一次,一般不会转为慢性。
  • +并发症
    并发症:
    甲型肝炎引起并发症较少见。部分病例可出现关节酸痛、皮疹、出血倾向和心律失常等。较少见的并发症,还有单纯红细胞再生障碍性贫血、血小板减少性紫癜、视神经炎、急性感染性多发性神经炎和溶血性贫血等。
  • +实验室检查
    实验室检查:
    (一) 血、尿常规检查 外周血白细胞一般减少或在正常范围,可伴有轻度的淋巴细胞或单核细胞比例增高。病程早期尿中尿胆原增加,黄疸期尿胆红素及尿胆原均增加,淤胆型肝炎时尿胆红素强阳性而尿胆原可阴性。
    (二) 肝功能检查 以血清ALT、AST、总胆红素水平的检测最为常用。甲型肝炎患者的ALT平均峰值可达1952IU/L,AST可达1442IU/L,不少患者的血清ALT水平可>10 000IU/L。多数显性感染者伴有血清总胆红素水平的升高。
    (三)血清学检查 血清抗HAV IgM甲型肝炎是早期诊断最可靠的血清学标志,显性感染和隐性感染者中均可检测到,在病程的早期即可出现,阳性率几乎100%,假阳性极少,效价可维持3~6个月,25%的患者可维持1年。最常用的检测方法为ELISA法和放射免疫法。HAV IgG出现稍晚,但可持续多年或终身,单份血清阳性表示受过HAV感染,但不能区分现症感染或既往感染。如恢复期与急性期相比滴度有4倍以上增高,可作为诊断甲型肝炎的依据。
    (四) HAV及HAV抗原的检测 由于大便中检出率较低,目前仅用于科研。
    (五) HAV RNA检测 主要有巢式逆转录聚合酶链反应和实时聚合酶链反应。主要用于研究粪便排毒、病毒血症、水源、食物及血制品的污染检测等。由于唾液中的HAV RNA含量与血清类似,故唾液可以代替血清标本用于HAV RNA的检测。
    (六) 组织培养或动物接种法 由于操作烦琐、耗时,目前仅用于科研。
  • +其他辅助检查
  • +诊断
    诊断:
    甲型肝炎诊断依据
    1.流行病学资料 起病前进食未煮熟海中贝壳产品,如毛蚶等;有与甲型肝炎患者密切接触史等,皆有助于甲型肝炎的诊断。
    2. 临床表现 起病急,有畏寒、发热;恶心、呕吐等消化道症状;血清ALT显著升高;有黄疸、血清总胆红素升高;既往无肝炎病史等,均应首先考虑甲型肝炎的诊断。
    3.血清学诊断 如果血清中抗HAV IgM抗体阳性或恢复期血清HAV IgG抗体较急性期有4倍以上升高,或粪便中检测到HAV抗原、发现HAV颗粒或HAV RNA阳性,结合流行病学和临床资料,均可确诊为甲型肝炎。
  • +鉴别诊断
    鉴别诊断:
    应与其他病毒引起的肝炎,如急性乙型肝炎、急性丙型肝炎、戊型肝炎等相鉴别。另应与其他原因引起的黄疸,如溶血性黄疸,肝外梗阻性黄疸相鉴别。鉴别时主要依靠血清学检查。
  • +治疗
    治疗:
    甲型肝炎无特效药物治疗,以卧床休息和对症治疗为主。对于较重的急性黄疸型肝炎(严重恶心、呕吐,黄疸上升较快者),可用复方甘草酸苷80~100ml或甘草酸二铵150mg,静脉滴注,一日一次。同时补充足量维生素B、维生素C、维生素K等。对于急性淤疸型肝炎,上述治疗疗效差或无效时,可酌情应用小量糖皮质激素。也可辅以中药治疗。急性重型肝炎的治疗详见乙型肝炎。
  • +预后
    甲型肝炎预后良好,虽然3%~20%的患者可出现症状反复,但大于99%的患者可痊愈。病死率随年龄变化而明显不同;15岁以下儿童病死率为0.1%,15~39岁患者病死率为0.3%,大于40岁患者可达2.1%。慢性肝病患者或免疫缺陷患者感染HAV后,发生急性重症肝炎或肝衰竭的危险性升高。大多数甲型肝炎患者于3个月内恢复健康。甲型肝炎病后免疫一般认为可维持终生。孕妇罹患甲肝的预后也很好,这一点与戊肝截然不同。
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