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  • -概述
    疾病概述:
    慢性淋巴细胞白血病（CLL）是主要发生在中老年人群的一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。
  • -预防
    预防:
    目前暂无相关资料
  • +流行病学
    流行病学:
    CLL在西方国家是最常见的白血病，在美国其发病率1977年为3.3/10万人，1990年2.3/10万人。发病率近年下降与对CLL和其相关疾病的认识提高，分类进一步完善有关。在西方国家，CLL约占全部成人白血病的30%，男女比例为1.3∶1～2.0∶1，犹太人中CLL发病率较高。CLL在亚洲人较少见。我国对CLL无确切的发病率统计，但CLL占全部成人白血病的比例仅为3%，与日本相似，明显低于西方国家。估计发病率为西方人的1/10，约为0.3/10万人。男女比例为1.3∶1～2.0∶1，细胞遗传学研究不同人种中CLL发病率不同与其具有不同的细胞生物学特性有关。
  • +病因
  • +发病机制
    发病机制:
    CLL的确切发病机制不明，环境因素与CLL发病无明显相关。已报告与其他类型白血病发病有密切相关的因素如电离辐射、化学致癌物、杀虫剂等均与CLL发病无关。病毒感染如HCV(C型肝炎病毒)、EB病毒亦与CLL发病无关。虽然CLL病人中男性明显多于女性，但未发现性激素与CLL发病之间有相关。目前研究集中在CLL发病与遗传因素、染色体、细胞癌基因和抗癌基因改变的关系。
    1.遗传因素 CLL发病率在白种人和黑种人高，在亚洲黄种人低，其发病率并不因人种的迁居而变化。提示不同种族的某些遗传因素与CLL发病相关。此外，相继有报告在同一个家庭中多人发生B细胞型CLL，CLL患者第一代子女患CLL或其他恶性淋巴增生性疾病的危险性为普通人3倍，且多在年轻时发病，也提示遗传因素在家族性CLL发病中有重要作用，但HLA单一表型与CLL间无明显相关。目前尚未发现与CLL发病的遗传因子，即使单卵双胎子CLL患者，至今未发现有共同的基因异常表现。
    2.染色体 CLL的细胞遗传学研究较困难，因其淋巴细胞不易受有丝分裂原刺激而增生，不易得到分裂象细胞，近年来，通过改进刺激CLL细胞分裂技术，应用染色体R显带和原位杂交(FISH)法提高了CLL染色体研究成功率。约50%CLL患者发现有克隆染色体异常，而其余正常核型患者可能是正常T细胞核型而未检测到CLL的B细胞异常核型。
    (1)13号染色体异常：近50%CLL患者有13号染色体长臂缺失。缺失部位多在13q12.3和13q14.3。13q12.3部位缺失，其缺失部位有乳腺癌易感基因(BRCA2)。在13q14．3部位缺失，缺失部位可影响到抑癌基因RB-1(视网膜母细胞基因)，DBM(与阻止淋巴细胞恶变有关)，LEV1，LEV2和LEV5(与CLL发病有关)。
    (2)12号染色体异常：12号染色体三体型异常在CLL，初期很少检测到，多在CLL临床病情进展或转为淋巴瘤(Richter综合征)时发现伴有12号染色体三体型的CLL细胞多有复杂型改变及不典型或幼淋细胞形态。提示三体12染色体异常与CLL病情恶化有关。12染色体三体型作用机制可能是通过对位于12q13和12q22之间的某些基因如mdm基因的影响而体现。
    (3)11号染色体异常：近10%～20%CLL患者有11号染色体移位或缺失，伴有11号染色体异常者临床发病年龄较轻(＜55岁)，病程常表现为侵袭性。11号染色体异常可累及11q13，目前已认识到此部位包括肿瘤抑制基因-MEN-1(多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型)。最常见的11号染色体缺失在11q14-24之间，特别在11q22.3-23.1之间，在此部位中可能有肿瘤抑制基因RDX(多发性神经纤维瘤Ⅱ型肿瘤抑制基因同类物)和AIM(遗传性共济失调-毛细胞血管扩张症突变基因)，这两种基因的功能与激活肿瘤抑制基因p53有关。p53基因具有调节细胞周期和维持基因稳定作用，其表达产物可使异常细胞进入细胞周期时被阻滞在S1期，便于异常细胞有更多的时间进行DNA修复，如细胞不能自行修复受损的DNA，则会自行凋亡。
    (4)6号染色体异常：包括6号染色体短臂及长臂异常。6号染色体短臂异常目前尚未发现有相应特定基因功能改变。6q21-q24异常患者临床常表现为幼淋细胞增多和侵袭性病程。此外，TNF-α(肿瘤坏死因子α)，和LY-α(淋巴a)其基因均位于6号染色体长臂，此两种因子与促进CLL细胞增生，抑制正常淋巴细胞和骨髓细胞增生有关。
    (5)14号染色体异常：常表现为易位。在CLL患者中少见，在淋巴瘤患者中多见t(11；14)(q13；q32)易位：在CLL中罕见。14 q32含有免疫球蛋白a重链同型开关基因，而11q13有细胞周期素D1基因(cyclic D1)t(11；14)，常见于外套型非霍奇金淋巴瘤。t(14：18)CLL患者罕见，常见于低度恶性滤泡型淋巴瘤。
    3.特殊基因改变
    (1)p53基因：p53基因为一种重要的肿瘤抑制基因，位于17p13.1部位，编码53-kD核酸磷酸蛋白。其突变或缺陷可能为近半数肿瘤患者的致病原因。17号染色体短臂缺失仅见于10%～15%的CLL患者。此外，还有10%～15% CLL患者有p53基因突变，伴有p53基因突变患者多为进展型，具有白血病细胞高增生率，生存期短，对一线治疗药物抵抗的临床特点，见于半数Richter综合征和B细胞幼淋细胞白血病，提示p53基因突变可能是某些CLL患者病程中获得性改变。
    (2)多剂耐药基因(MDR)：约40%CLL患者MDR-1基因表达增高，MDR-1位于7q21.1，编码170kD跨膜部糖蛋白。在CLL患者B细胞中MDR-1表达增加而在正常B细胞中表达不增加，此外由于治疗或其他因素也可诱导MDR-1基因表达增加，MDR基因异常表达更多是促进CLL患者病程进展原因而不是CLL原发病因。
    (3)bcl-2：bcl-2基因位于染色体18q21，大多数CLL患者由于bcl-2基因重排而表达增加。约有5%左右CLL患者bcl-2基因重排是位于2号和8号染色体上的IGk或λ轻链基因与位于18号染色体bcl基因易位。但除基因重排外，CLL白血病细胞bcl-2表达增加与其基因位点的低甲基化有关。可能还有一些尚未了解的基因亦参与作用，使CLL细胞抵抗凋亡。
    4.细胞因子 CLL细胞具有分泌多种细胞因子的能力，如TNF-α，TGF-β (转移生长因子β)、IL-7(白介素-7)、IL-5、IL-2等，这些因子具有直接或间接刺激CLL白血病细胞增生或防止CLL细胞凋亡作用，同时具有抑制正常淋巴细胞和骨髓造血有关细胞增生作用，因而细胞因子与CLL患者发病和疾病进展均相关。
    细胞动力学研究显示，CLL患者周围血中被3H标记的白细胞数量少，提示大多数白细胞处于休止期，(G0期)而不增殖，同时发现几乎所有的CLL的白细胞均表达高水平的抗凋亡蛋白bcl-2，及低水平的凋亡收蛋白bax,故bcl-2/bax比例失衡，致细胞凋亡受阻，符合临床上大量成熟小淋巴细胞积聚的现象，构成CLL的主要病理基础。
  • +临床表现
    临床表现:
    本病多见于50岁以上患者,男女比例约为2:1。起病缓慢,多无自觉症状。许多患者在常规体检或因其他疾病就诊时才被发现。
    有症状者早期可表现为乏力、疲倦,而后出现食欲减退、消瘦、低热、盗汗等。60%～80%的患者有淋巴结肿大,多见于头颈部、锁骨上、腋窝及腹股沟。肿大淋巴结一般为无痛性,中等硬度,无粘连,随病程进展可逐渐增大或融合。
    CT扫描可发现纵隔、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大。肿大的淋巴结可压迫气管、上腔静脉、胆道或输尿管而出现相应症状。半数以上患者有轻至中度的脾大,肝大多为轻度,胸骨压痛少见。
    晚期患者可出现贫血、血小板减少和粒细胞减少,常易并发感染。由于免疫功能失调,常并发自身免疫性疾病,如自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)等。部分患者可转化为幼淋巴细胞白血病(PLL)、Richter综合征(转化为弥漫大B细胞淋巴瘤等),或继发第二肿瘤。
  • +并发症
    并发症:
    1.感染 CLL患者死亡和病情恶化的主要原因之一是感染，可累及约40%的患者。低γ球蛋白血症是感染和病情恶化的主要原因之一。此外，还有粒细胞缺乏、T细胞功能异常等。最常见的是细菌感染，病毒感染(尤其是疱疹病毒感染)约占15%，真菌感染较少见。
    2.继发肿瘤 9%～20%的CLL患者可继发第2肿瘤，最常见的继发肿瘤为软组织肉瘤、肺癌等。CLL患者发生多发性骨髓瘤的可能性比常人增加10倍，但二者并非起源于同一恶性B细胞克隆。CLL继发急性髓细胞白血病的危险并不增加。
  • +实验室检查
    实验室检查:
    以淋巴细胞持续性增多为主要特征。白细胞>10×109/L,淋巴细胞比例≥50%,淋巴细胞绝对值≥5×109/L(至少持续3个月)。大多数患者的白血病细胞形态与成熟小淋巴细胞类同,胞质少,胞核染色质呈凝块状。少数患者细胞形态异常,胞体较大,不成熟,胞核有深切迹(Reider细胞)。偶可见原始淋巴细胞。中性粒细胞比值降低。随病情进展,可出现血小板减少和贫血。
    有核细胞增生明显活跃或极度活跃,淋巴细胞≥40%,以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞增生受抑,至晚期可明显减少。伴有溶血时,幼红细胞可代偿性增生。
    淋巴细胞具有单克隆性,呈现B细胞免疫表型特征。细胞膜表面免疫球蛋白(sIg)为弱阳性表达,多为IgM或IgM和IgD型,呈κ或λ单克隆轻链型;小鼠玫瑰花结试验阳性;CD5、CD19、CD79α、CD23阳性;CD20、CD22、CD11c弱阳性;FMC7、CD79β阴性或弱阳性;CD10、cyclinD1阴性。CLL缺乏特异性标记,可应用免疫表型的积分系统来进行鉴别。患者中60%有低γ球蛋白血症,20%抗人球蛋白试验阳性,8%出现AIHA。
    常规显带1/3～1/2的患者有克隆性核型异常。由于CLL细胞有丝分裂相较少,染色体异常检出率低,间期荧光原位杂交(FISH)技术能明显提高检出率,可检测到>80%的患者存在染色体异常。如13q14缺失(50%)、12号染色体三体(20%)、11q22～23缺失、17p13缺失和6q缺失等。单纯13q14缺失提示预后良好,12号染色体三体和正常核型预后中等,17p13及11q22～23缺失预后差。
    50%～60%的CLL发生免疫球蛋白重链可变区(IgVH)基因体细胞突变,IgVH突变发生于经历了抗原选择的记忆B细胞(后生发中心),此类病例生存期长;无IgVH突变者,起源于未经抗原选择的原始B细胞(前生发中心)。无IgVH突变的CLL细胞多数高表达CD38、ZAP70,均与不良预后相关。约10%～15%的CLL存在p53基因突变(该基因位于17p13),与疾病进展有关,对治疗有抵抗,生存期短。
  • +其他辅助检查
    其他辅助检查:
    根据临床表现、症状、体征，可选择做CT、X线、B超等检查。
  • +诊断
    诊断:
    达到以下3项标准可以诊断：
    ①外周血B淋巴细胞（CD19+细胞）计数≥5×109/L；B 淋巴细胞<5×109/L时，如存在CLL细胞骨髓浸润所致的血细胞减少，也可诊断CLL。
    ②外周血涂片中特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞。外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞≤55%。
    ③典型的免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD10-、FMC7-、CD43+/-、CCND1-；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20及CD79b弱表达（dim）。流式细胞学确认B细胞的克隆性，即B细胞表面限制性表达κ或λ轻链（κ∶λ>3∶1或<0.3∶1）或>25%的B细胞sIg不表达。
  • +鉴别诊断
    鉴别诊断:
    具体鉴别诊断从如下几方面进行：
    1. CLL：典型的CLL在涂片上一般包括三类细胞（外周血涂片优于骨髓涂片）：
    ①成熟小淋巴细胞；
    ②中等大小带有明显核仁的淋巴细胞（副免疫母细胞或者幼淋细胞）（比例<55%）；
    ③涂抹细胞。骨髓活检可见间质、结节或弥漫性浸润，细胞核小、圆形，染色质呈颗粒状。
    2. MCL：细胞中等大小，核边缘明显不规则或有切迹，类似于生发中心的中心细胞。少数形态学亚型类似原始细胞或者多形细胞，必须与PLL、急性淋巴细胞白血病（ALL）鉴别。极少数形态学类似CLL细胞，甚至免疫表型为CD5+CD23+，故cyclin D1阳性或t（11；14）至关重要。
    3. SMZL：成熟小淋巴细胞，无核仁，具有特征性的极性绒毛。骨髓活检可见结节样的间质性浸润，该特点有助于排除HCL。
    4. HCL：相对于其他B-CLPD，HCL 的诊断更依赖于免疫表型，尤其是FCM检查。细胞表面有绒毛状突起，细胞中等大小，染色质略显疏松，核仁缺少或模糊，大量浅蓝色胞质，呈现为特征性的煎鸡蛋样。骨髓穿刺常为“干抽”。骨髓活检显示间质浸润，大面积的弥漫性骨髓侵犯少见，网硬蛋白纤维可增加。
    5. 脾B细胞淋巴瘤/白血病，不能分类：HCL-V细胞有明显的核仁和曲核，但缺乏毛状细胞外观形。SDRPSBCL 细胞常呈绒毛状细胞外形，常累及骨髓窦状隙和外周血。
    6. B-PLL：细胞中等大小，胞质量少呈淡蓝色，有一个明显的核仁。骨髓侵犯以间质或结节样浸润为主。形态学与CLL的幼淋巴细胞转化、MCL母细胞变异型区分困难，需要依赖于免疫分型和细胞遗传学。
    7. FL：小淋巴细胞，伴有裂的细胞核。骨髓活检可见诊断性的形态学特征：骨小梁旁浸润。
    8. LPL/WM：由小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成，经常可见增多的肥大细胞。部分胞质内（Russell 小体）或者细胞核内（Dutcher 小体）的PAS 阳性的球形包涵体。骨髓活检可见间质、结节或弥漫性浸润，偶见小梁旁聚集。
    1. CLL：特点为CD5和CD23与CD19共表达，但CD20dim（dim：弱表达）和sIgdim，FMC7、CD22和CD79b常阴性或弱表达，不表达cyclin D1［免疫组织化学（IHC）］与CD10。可根据英国马斯登皇家医院（Royal Marsden Hospital，RMH）免疫标志积分与其他B-CLPD 鉴别（表1），CLL 4~5 分，其他B-CLPD 0~2 分, 积分3 分时建议进行FISH 检测除外MCL，CD200 在CLL和HCL细胞中高表达，而在其他B-CLPD（包括MCL、FL和SMZL）中表达阴性或低表达。
    2. MCL：表达成熟B 细胞相关抗原，同时表达CD5 和cyclin D1，CD10、CD23（25% 弱阳性）和Bcl- 6 常阴性。CD20、CD79b和sIg 表达比CLL强，且CD23阴性和FMC7阳性，可以与CLL相鉴别。此外，CD11c 在MCL常阴性，也有助于与CLL相鉴别（1/3 的CLL患者CD11c 阳性）。
    3. SMZL：表达成熟B细胞相关抗原，但无特异性抗原表达。CD5、CD23 和CD10 阴性，采用CLL 免疫积分标准<2分，CD79b、FMC7 和sIg 表达强度明显高于CLL。CD5 和CD23 阴性可与CLL 鉴别；cyclin D1 和CD5 阴性可与MCL鉴别；CD103和Annexin A1（IHC）阴性可与HCL鉴别；CD10和Bcl-6（IHC）阴性可与FL鉴别。
    4. HCL：表达成熟B细胞相关抗原，且CD20bright（bright：强阳性）和CD22bright。HCL 细胞还表达CD11cbrigh、CD25brigh、CD103 和CD123，FMC7 和sIg 阳性，Annexin A1（IHC）在HCL特异性表达。CD5、CD10、CD23和CD43阴性。
    5. 脾B 细胞淋巴瘤/白血病，不能分类：HCL-V表达成熟B 细胞相关抗原，CD11c 和FMC7 阳性，CD103 阳性或阴性，但CD25、CD123 和Annexin A1（IHC）阴性。SDRPSBCL也表达成熟B 细胞相关抗原，但CD11c、CD25、CD103、CD123和Annexin A1（IHC）常为阴性。
    6. B-PLL：表达成熟B细胞相关抗原，FMC7 阳性，CD5和CD23大多阴性，少数CD5和CD23阳性，CD11c、CD25和CD103阴性。
    7. FL：表达成熟B细胞相关抗原，生发中心抗原CD10、Bcl-2（IHC）和Bcl-6（IHC）阳性，部分患者FMC7和CD23 阳性。
    8. LPL/WM：表达成熟B 细胞相关抗原，同时CD38 和CD138 阳性，肿瘤细胞表面和一些细胞质中有免疫球蛋白，通常IgM型，也可IgG型，不表达IgD。
    1. CLL：由于CLL细胞为相对成熟的淋巴细胞，分裂能力差，常规核型分析难以获得中期分裂象，间期FISH是最常用的细胞遗传学检测技术，采用FISH 与一组探针可以发现大约80%的CLL患者存在细胞遗传学异常。常见的遗传学异常包括del（13q14）、+ 12、del（11q22.3）、del（17p13）、del（6q23）等。
    2. MCL：t（11；14）是特征性的染色体异常。FISH 是检测t（11；14）的理想技术（敏感性为80%~100%），常规细胞遗传学检测t（11；14）敏感性为50%~75%，PCR 的敏感性仅为30%~50%。极少数患者t（11；14）阴性。
    3. MZL：无特异性遗传学异常。SMZL常见的遗传学异常包括del（7q21-32）和+3；NMZL和结外MALT型MZL常见的遗传学异常包括+3和t（11；18）（q21；q21）。
    4. HCL：无特异性遗传学异常，但多数HCL 患者存在BRAF V600E 突变，可用于与其他B-CLPD（包括HCL-V）鉴别。
    5. 脾B 细胞淋巴瘤/白血病，不能分类：HCL-V无特异性遗传学异常，在一些病例证实存包括del（17p13）、14q32 或8q24 易位等复杂核型异常。SDRPSBCL也无特异性遗传学异常，已有发现存在del（17p13）、t（9；14）等遗传学异常。
    6. B-PLL：无特异性遗传学异常，复杂核型异常常见。常见的遗传学异常包括del（17p13）、del（13q）、+12、del（6q）。
    7. FL：主要的细胞遗传学异常为t（14；18），由此产生的Bcl-2/IgH 融合基因，见于85%~90% FL。
    8. LPL/WM：无特异性遗传学异常，常见的遗传学异常包括del（6q21-q23）、del（13q）、+18、+4、del（17p13）、t（9；14）。MYD88 L265P 突变发生率高，可用于LPL/WM 的诊断。
    具体各种疾病的免疫表型及遗传学特征见表2
  • +治疗
    治疗:
    不是所有CLL 都需要治疗，只有具备以下至少１项时方可开始治疗。
    1. 进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。
    2. 巨脾（如左肋缘下>6 cm）或进行性或有症状的脾肿大。
    3. 巨块型淋巴结肿大（如最长直径>10 cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。
    4. 进行性淋巴细胞增多，如2 个月内淋巴细胞增多>50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）<6 个月。当初始淋巴细胞<30×109/L，不能单凭LDT 作为治疗指征。
    5. 淋巴细胞计数>200×109/L，或存在白细胞淤滞症状。
    6. 自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。
    7. 至少存在下列一种疾病相关症状：
    ①在以前6 个月内无明显原因的体重下降≥10%；
    ②严重疲乏［如ECOG体能状态≥2；不能进行常规活动］；
    ③无感染证据，体温>38.0℃，≥2 周；
    ④无感染证据，夜间盗汗>1个月。
    8. 临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。不符合上述治疗指征的患者，每2~6 个月随访1 次，随访内容包括临床症状及体征、肝/脾/淋巴结肿大情况和血常规等。
    治疗前（包括复发患者治疗前）必须对患者进行全面评估。评估的内容包括：
    ①病史和体格检查：特别是淋巴结（包括咽淋巴环和肝脾大小）；
    ②体能状态：ECOG和（或）疾病累积评分表（CIRS）评分；
    ③B症状：盗汗、发热、体重减轻；
    ④血常规检测：包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等；
    ⑤血清生化检测，包括肝肾功能、电解质、LDH、β2-MG等；
    ⑥骨髓活检±涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因时进行，典型病例的诊断、常规随访无需骨髓检查；
    ⑦常规染色体核型分析（CpG刺激）；
    ⑧HBV 检测；
    ⑨有条件的单位尽可能进行FISH 检测del（13q）、+12、del（11q）、del（17p），建议开展分子生物学技术检测p53、IGHV、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88 等基因突变，以帮助判断预后和指导治疗。
    特殊情况下检测：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验（怀疑有溶血时必做）；超声心动图检查（拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗时）；颈、胸、腹、盆腔增强CT检查等。
    选择根据FISH 结果［del（17p）和del（11q）］、年龄及身体状态进行分层治疗。患者的体能状态和实际年龄均为重要的参考因素；治疗前评估患者的伴发疾病（CIRS 评分）和身体适应性极其重要。体能状态良好（包括肌酐清除率≥70 ml/min 及CIRS 评分≤6 分）的患者建议选择一线标准治疗，其他患者则使用减低剂量化疗或支持治疗。
    1. 无del（17p）/p53 基因突变或del（11q）CLL患者的治疗方案推荐（按优先顺序）：
    （1）存在严重伴随疾病的虚弱患者（不能耐受嘌呤类似物）：①苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗（RTX）；②环磷酰胺±泼尼松±RTX；③RTX；④皮质类固醇冲击疗法。
    （2）≥70 岁或存在严重伴随疾病（CIRS 评分>6分）的<70 岁患者：①苯达莫司汀±RTX；②苯丁酸氮芥± 泼尼松±RTX；③环磷酰胺± 泼尼松±RTX；④RTX；⑤氟达拉滨±RTX；⑥克拉屈滨±RTX。
    （3）<70 岁且无严重伴随疾病（CIRS 评分≤6分）：①氟达拉滨+环磷酰胺±RTX±米托蒽醌（FC±RTX±M）；②苯达莫司汀±RTX；③氟达拉滨±RTX；④苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；⑤环磷酰胺±泼尼松±RTX。
    2. 伴del（17p）/p53 基因突变CLL患者的治疗方案推荐（按优先顺序）：
    （1）目前所有治疗方案疗效不佳，建议参加临床试验。
    （2）HDMP（大剂量甲泼尼龙）±RTX±新鲜冰冻血浆（FFP）。
    （3）调整的Hyper-CVAD±RTX。
    （4）氟达拉滨+环磷酰胺±RTX。
    （5）氟达拉滨±RTX。
    （6）苯达莫司汀±RTX。
    （7）苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。
    （8）环磷酰胺±泼尼松±RTX。
    3. 伴del（11q）CLL 患者的治疗方案推荐（按优先顺序）：
    （1）≥70 岁或存在严重伴随疾病（CIRS 评分>6分）的<70 岁患者：①苯达莫司汀±RTX；②苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；③环磷酰胺±泼尼松±RTX；④减低剂量的氟达拉滨+环磷酰胺±RTX；⑤RTX；⑥氟达拉滨±RTX。
    （2）<70 岁且无严重伴随疾病（CIRS 评分≤6分）：①氟达拉滨+环磷酰胺±RTX；②苯达莫司汀±RTX；③氟达拉滨±RTX；④苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；⑤环磷酰胺±泼尼松±RTX。
    定义：复发：患者达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），≥6 个月后疾病进展（PD）；
    难治：治疗失败（未获CR或PR）或最后1次化疗后<6个月PD。
    复发、难治患者的治疗指征、治疗前检查同一线治疗，在选择治疗方案时除考虑患者的年龄、体能状态及遗传学等预后因素外，应同时综合考虑患者既往治疗方案的疗效（包括持续缓解时间）及耐受性等因素。
    1. 无del（17p）/p53 基因突变患者的治疗方案推荐（按优先顺序）：
    （1）持续缓解≥2 年：重复一线治疗方案或选用新方案。
    （2）持续缓解<2 年：首选一线治疗未用过的治疗方案。
    ≥70 岁或存在严重伴随疾病（CIRS 评分>6 分）的<70 岁患者：①苯达莫司汀±RTX；②减低剂量的氟达拉滨+环磷酰胺±RTX；③HDMP±RTX；④来那度胺/沙利度胺±RTX；⑤剂量密集RTX；⑥新鲜冰冻血浆+RTX；⑦苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；⑧环磷酰胺±泼尼松±RTX。
    <70 岁且无严重伴随疾病（CIRS 评分≤6 分）：①氟达拉滨+环磷酰胺±RTX；②苯达莫司汀±RTX；③HDMP±RTX；④调整的HyperCVAD±RTX；⑤来那度胺/沙利度胺±RTX；⑥OFAR（奥沙利铂+氟达拉滨+阿糖胞苷±RTX）；⑦苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；⑧环磷酰胺±泼尼松±RTX。
    2. 伴del（17p）/p53 基因突变CLL患者的治疗方案推荐（按优先顺序，首选一线治疗未用过的治疗方案）：
    （1）目前所有治疗方案疗效不佳，建议参加临床试验。
    （2）HDMP±RTX±新鲜冰冻血浆。
    （3）调整的HyperCVAD±RTX。
    （4）氟达拉滨+环磷酰胺±RTX。
    （5）苯达莫司汀±RTX。
    （6）来那度胺/沙利度胺±RTX。
    （7）OFAR。
    （8）苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。
    （9）环磷酰胺±泼尼松±RTX。
    目前无标准维持治疗方案，不推荐常规维持治疗，可以进行科学设计的维持治疗探索。
    近年来欧美国家针对CLL 的治疗药开发获得快速发展，已经上市或即将上市的药物包括阿仑单抗、GA101、奥法木单抗（Ofatumumab）、依鲁替尼、Idelalisib等，如有合适的临床试验，值得积极参加。
    自体造血干细胞移植有可能改善患者的无进展生存（PFS），但并不延长总生存（OS）期，不推荐常规采用。异基因造血干细胞移植是CLL 的唯一治愈手段，但由于CLL 主要为老年患者，仅少数适合移植。适应证：①氟达拉滨耐药：对以氟达拉滨为基础的治疗无反应或治疗后12 个月内复发；②具有p53 基因异常的患者；③伴del（11q），治疗仅达≤PR的患者；④Richter转化患者。
    1. Richter 综合征：伴有弥漫大B细胞淋巴瘤/霍奇金淋巴瘤转化的CLL 患者，大多数预后很差，中位生存期大多不超过1 年，治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗策略及方案。
    2. 自身免疫性血细胞减少症：激素是一线治疗。激素无效的患者可选择行静脉注射丙种球蛋白（IVIG）、RTX、环孢素及脾切除等治疗。
    3. 感染：感染的防治包括：CLL 患者化疗前后病毒、细菌、真菌感染的预防和治疗；乙肝病毒携带者治疗中的预防等。
    1. CLL患者存在较大感染风险，反复感染的患者IVIG维持IgG≥5 g/L。
    2. 每年接种流感疫苗、每5 年接种肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接种。
    在CLL患者的治疗中应定期进行疗效评估，诱导治疗通常以6 个疗程为宜，建议治疗3~4 个疗程时进行中期疗效评估，疗效标准见表3。
    CR：达到表3 所有标准，无疾病相关症状；不完全CR（CRi）：除骨髓未恢复正常外，其他符合CR标准；PR：至少达到2 个A组标准+1 个B组标准；疾病稳定（SD）：疾病无进展同时不能达到PR；PD：达到任何1 个A 组或B 组标准；复发：患者达到CR 或PR，≥6 个月后PD；难治：治疗失败（未获CR或PR）或最后1 次化疗后<6 个月PD；微小残留病阴性：多色流式细胞术检测残存白血病细胞<1×10-4。
    燃瘤反应（tumor flare reaction）：来那度胺等免疫调节剂治疗后引起的疼痛性淋巴结肿大、淋巴细胞增多、皮疹和骨痛。伴淋巴细胞增高的PR：B细胞受体信号通路的小分子抑制剂如BTK 抑制剂依鲁替尼和PI3Kd 抑制剂Idelalisib 治疗后出现短暂淋巴细胞增高，淋巴结、脾脏缩小。此时单纯的淋巴细胞增高不作为疾病进展标准。
    完成诱导治疗（一般6 个疗程）达CR或PR的患者，应该定期进行随访，包括每3 个月血细胞计数及肝、脾、淋巴结触诊检查等。应该特别注意免疫性血细胞减少症（AIHA、ITP）、继发恶性肿瘤（包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病及实体瘤等）的出现。
  • +预后

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