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-概述
疾病概述:
结核性脑膜炎(tuberculous meningitis,TBM)是结核分枝杆菌引起的脑膜和脊髓膜非化脓性炎症,是结核分枝杆菌引起的最常见中枢神经系统炎症。
-预防
+流行病学
+病因
TBM由结核分枝杆菌,特别是bovis分枝杆菌感染引起。Rich等研究证实,TBM发病通常有两个途径:①细菌经血液播散后在脑膜和软脑膜下种植,形成结核结节,之后结节破溃,大量结核菌进入蛛网膜下腔;②结核菌从颅骨或脊椎骨结核病灶直接破入颅内或椎管内。
+发病机制
发病机制:
疾病早期由于脑膜、脉络丛和室管膜炎性反应,脑脊液生成增多,蛛网膜颗粒吸收下降,形成交通性脑积水,颅内压出现轻、中度增高。晚期蛛网膜、脉络丛粘连,呈完全或不完全性梗阻性脑积水,引起颅内压明显增高。
+临床表现
临床表现:
1.成人TBM临床特点
(1) TBM从婴幼儿至老年人均可发病,青少年最多,无明显性别差异。多呈亚急性或慢性起病,初起时有低热、盗汗、乏力、食欲减退等结核中毒症状,病情逐渐发展出现脑实质损害表现,由于疾病本身慢性过程使病程持续时间较长。
(2) TBM早期最常见表现是发热、头痛、呕吐及脑膜刺激征,通常持续1～2周,检查可有颈强直及Kernig征。
(3) 颅内压增高在TBM患者几乎无一例外地发生,早期发生脑膜、脉络丛和室管膜炎性反应,脑脊液生成增多,蛛网膜颗粒吸收下降,形成交通性脑积水,颅内压轻至中度增高;晚期蛛网膜、脉络丛和室管膜粘连,脑脊液循环不畅,出现完全或不完全性梗阻性脑积水,颅内压明显增高,出现头痛、呕吐和视乳头水肿等典型症状;加重时出现去脑强直发作和Cushing反应,表现两慢一高症状(心率、呼吸减慢和血压增高)。应特别注意,病程晚期脊髓蛛网膜炎和粘连引起椎管狭窄时,腰穿压力可反而降低,甚至无脑脊液流出。
(4) 脑实质损害:TBM早期未及时恰当治疗,发病4～8周时常出现脑实质损害症状。①精神症状:不少见,表现萎靡、淡漠、谵妄或妄想;②抽搐发作:脑组织水肿、脑表面结核病灶、结核性动脉炎引起脑组织缺血、高热等所致,有时呈癫痫持续状态,甚至出现角弓反张;③意识障碍:全脑弥漫性损害、颅内压增高和脑干网状结构损害所致,意识障碍程度与病变严重性一致;④肢体瘫痪:可分为急性、慢性两种类型,结核性动脉炎可导致卒中样瘫痪,可累及颈内动脉、椎基底动脉系统和脊髓前动脉,临床出现不同类型瘫痪,如偏瘫、交叉瘫、四肢瘫或截瘫等;慢性瘫痪由结核瘤、结核性脑脊髓蛛网膜炎引起,临床表现类似肿瘤,也可出现膀胱直肠功能障碍;⑤不自主运动:少见,是下丘脑或纹状体血管性炎症所致。
(5) 多脑神经损害:较常见,颅底炎性渗出物刺激、侵蚀、粘连和压迫,造成脑神经损害,动眼神经、展神经、面神经和视神经受累较多,出现视力减退、复视和面神经麻痹等。
2.婴幼儿和儿童TBM临床特点约75%的儿童TBM发生于3～7岁,多数(68.0%)合并活动性肺结核。儿童TBM早期最常见临床表现是发热(96.1%)、呕吐(85.4%)、性情改变(59.2%)和脑膜刺激征(76.9%),抽搐(54.4%)多于成年人,头痛主诉较少(29.1%)。眼外肌运动障碍(Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ对脑神经麻痹)发生率很高(60.2%),瞳孔改变更常见(82.4%),瞳孔变化原因可能是结核菌毒性反应,或TBM炎症对动眼神经损伤,或结核渗出物累及睫状神经节(范永琛1995)。
3.老年人TBM临床特点 60岁以上老年人TBM约占13.3%,临床特点是头痛伴呕吐较少(32.3%),颅内压增高发生率较低(19.4%),但在脑动脉硬化基础上发生结核性动脉内膜炎引起脑梗死较多(35.7%),脑脊液不典型改变较多(48.4%),粟粒性肺结核并发症(67.7%)和非结核性并发症(77.4%)较多(吴殷1997)。
4.其他中枢神经系统结核
(1) 结核性浆液性脑膜炎:是由邻近结核病灶引起但未发展成具有明显症状的原发性自限性脑膜反应,患者可有轻度头痛、嗜睡和脑膜刺激征,脑脊液淋巴细胞轻度增高,蛋白含量正常或稍高,糖含量正常。
(2) 结核性脊髓神经根炎:结核感染过程中造成脊髓感染的途径很多,如炎性渗出物侵蚀脊髓及脊神经根,脊柱结核、硬膜外结核肉芽肿和椎骨结核变形对脊髓和神经根压迫等。可出现神经根痛、节段性感觉障碍和Lasegue征等,及CSF蛋白含量增高等。
+并发症
+实验室检查
实验室检查:
TBM早期临床表现多不典型,尤其儿童和老年人,实验室检查显得尤为重要。近年来实验技术的进步为临床确诊提供了有力手段。
1.结核菌素试验由于亚临床感染广泛存在对成人诊断意义不大,对儿童可为提供诊断证据。未接种卡介苗亦是诊断线索之一。
2.脑脊液检查是诊断TBM重要的特征性常规方法。
(1) 常规及生化检查:CSF压力增高,可达400mmH2O或以上,外观清晰、呈微黄色或毛玻璃样,放置数小时后可有纤维蛋白薄膜形成。白细胞数增高多在(25～500)×106/L,少数患者(约6%)>1000×106/L,淋巴细胞占优势,脑脊液结核菌数量大、杀菌后脑膜对结核菌裂解蛋白产生强烈反应时,中性粒细胞可占优势,此时应与化脓性脑膜炎鉴别。CSF蛋白质中度增高,通常1～2g/L,重症TBM或病程后期蛋白含量可>3g/L。60%以上的TBM病例CSF糖和氯化物降低,并随病情变化波动。典型CSF改变虽无特异性,但可高度提示本病诊断。抗结核治疗后,糖含量恢复较快,蛋白含量取决于脑脊液循环是否通畅,可缓慢下降、持续不变或增高。CSF细胞学检查可见混合性细胞反应,CSF淋巴细胞转化试验有早期诊断意义。
(2) 细菌涂片检查:CSF标本涂片抗酸染色可发现结核分枝杆菌,由于方法简便、可靠,自1882年沿用至今。缺点是敏感性差,结核菌检出率不到1/5,为提高检出阳性率,可采取多次腰穿,增加涂片次数方法。Stewart(1953)采取脑脊液10～20ml,经高速离心30分钟,沉渣涂片,在镜下检查30～90分钟,结核菌检出率可达91%。
(3) 脑脊液结核菌培养:是诊断结核感染的“金标准”,但阳性率较低。传统的结核菌培养不仅在诊断上起决定性作用,细菌药敏试验可帮助临床医师正确选择抗结核药。结核菌培养需要活菌,对营养要求高,生长缓慢(4～8周),易受抗结核药影响,缺点是耗时长,阳性率低(1/10)。Bactec自动快速检测结核菌系统加快了细菌培养和药敏试验速度(1周),方法是将脑脊液接种在含有放射性14C棕榈酸底物的培养瓶中,如有结核菌生长,代谢产物将带有放射性14C,Bactec仪自动显示生长指数,但此方法易受菌量、菌活力和实验环境等因素影响,阳性率(7.9%)并未提高。
(4) 脑脊液免疫学检查:Samuel(1983)用IFA法检测TBM脑脊液卡介苗抗体,是最早检测脑脊液特异性抗体的实验方法,阳性率为83.3%。以后相继使用补体结合试验、白陶土凝集试验、免疫双向扩散试验、免疫荧光试验、ELISA等方法,检测CSF中特异性TBM-IgG、TBM-IgM抗体,增加了敏感性和特异性,但病程早期阳性率仅为16.7%,随病程延长阳性率增加。此外,假阳性亦始终困扰着免疫学实验的发展,主要原因是结核菌抗原成分复杂,分枝杆菌种类繁多,彼此间存在抗原成分交叉反应。
(5) 脑脊液分子生物学检查:是TBM实验室诊断的重大进步。①核酸指纹技术:是染色体经限制性内切酶酶切、转印和杂交,鉴别菌种和菌株,用于TBM流行病学调查;②核酸探针技术:是DNA变性、复性、杂交和标记技术,用于临床快速诊断和细菌分类与鉴定,<2小时内获得探针结果;③核酸测序技术:用体外基因扩增技术如PCR,检测CSF中结核菌DNA编码基因,用于TBM临床早期诊断,具有直接检测、敏感、快速(当天)、特异和高效特点,CSF早期诊断率可达80%;④核酸扩增杂交技术:数小时内可得到结果,阳性率为70%～100%,敏感率>98%。影响阳性率的因素与标本含菌量、操作技术有关,须注意高敏感性可产生假阳性结果(Murray 1999,Takahashi 2012)。
(6) 脑脊液其他检查:如脑脊液荧光素钠、溴比和白蛋白测定,可反映血-脑屏障(BBB)破坏,但无特异性,因BBB破坏见于任何脑膜炎。脑脊液阴离子间隙(AG)测定是用脑脊液AG间隙大小,推测不同性质脑膜炎可能和预测预后。乳酸盐含量测定,TBM小儿>0.3g/L,TBM成人>0.35g/L,是与病毒性脑膜炎鉴别的指标之一。

其他辅助检查:

1.影像学检查特别是连续追踪检查可为诊断提供依据,对疗效提供指导性评估。

(1) 头颅X线平片:诊断价值有限,颅内数毫米到数厘米松散球形钙化提示结核病灶可能,但须与颅咽管瘤、松果体钙化、少突胶质细胞瘤和室管膜瘤等鉴别。胸部X线平片发现肺结核,特别是活动性肺结核有重要临床诊断价值。

(2) 脑CT检查:TBM常模糊不定,结核性纤维素性渗出、粘连、肉芽组织增生和干酪样坏死可使脑基底池完全闭塞,大脑与小脑半球表面线状或粗毛刺状强化,若干年后可形成钙化(全昌斌1996)。粟粒性结核灶表现脑实质广泛散在的高密度粟粒状结节。结核性血管炎可导致脑梗死,常见于大脑中动脉穿支供血区。梗阻性或交通性脑积水是成人TBM中晚期特征(显示率约65%),幼儿脑积水却是TBM早期表现(显示率93%)。

(3) 脑MRI检查:基底池炎性渗出物呈T1WI低信号和T2WI高信号,大脑半球凸面脑膜增厚强化。基底池附近及脑实质结核瘤中心组织坏死呈T1WI低信号和T2WI高信号,基底核区、丘脑、中脑和脑室周围白质常见脑梗死或出血性梗死。

2.病理 TBM病变通常为渗出、变性和增殖三种组织炎症反应同时存在,在病程不同时期,其中一种或两种病理变化更突出。

(1) 急性期病变炎性渗出明显,由于重力关系,大量灰粉色胶状黏稠渗出物沉积于脑底部和脊髓周围蛛网膜下腔,有时向大脑半球和小脑伸延,渗出物含淋巴细胞、单核细胞和丰富的蛋白质,随着渗出物中纤维蛋白原凝固析出,纤维素及结核性肉芽组织增多,形成典型的干酪样坏死组织的结核结节,周边有上皮细胞和朗罕巨细胞包绕。与化脓性脑膜炎不同,本病渗出、变性及增殖病变常不局限于蛛网膜下腔,而是沿软脑膜扩散,并侵入脑实质、室管膜、脊膜和脊髓,TBM病变实际上是脑膜脑炎和脊膜脊髓炎。脑实质内结核结节融合形成较大的结核瘤病灶,分布于大脑中动脉供血区,如额叶、顶叶及颞叶皮质或近脑膜处。室管膜炎表现炎性渗出和粟粒状结核结节,脉络丛渗出物机化粘连,可见小结核病灶。脊髓和脊神经根被渗出物包裹,髓内可有小结核瘤形成,但极罕见。

(2) 亚急性期和慢性期病变包括:①穿越蛛网膜下腔的脑神经和脊神经被炎性渗出物和炎性细胞侵犯,引起结核性神经根炎;②脑动脉埋藏在蛛网膜下腔炎性渗出物中,因动脉炎或动脉壁炎性侵蚀发生脑梗死或脑出血;③基底池和室管膜渗出粘连,室间孔、中脑导水管和第四脑室正中孔或侧孔狭窄闭塞,脑脊液循环不畅,最终形成完全性或不完全性梗阻性脑积水。

一组尸检材料提示,TBM是全身性结核疾病,所有TBM病例均有脑外结核病灶,93%的病例合并2个部位以上病灶,受累器官依次为肺脏、淋巴结和心包(冯玉麟1997)。临床上TBM分为脑膜炎型、脑膜脑炎型和血管炎型,实际临床上本病的脑膜、脑实质及脑血管等三种基本病变常表现为混合型。脑内结核病变以脑膜炎性渗出、粟粒结节和干酪坏死居多,脑实质水肿、脑室扩张和血管内膜炎次之(表3-5-16)。

表3-5-16 129例结核性脑膜炎的病理改变

脑内结核的病理改变	例数(%)	脑外结核的病变部位	例数(%)
脑实质		肺脏	129(100)
粟粒结节或干酪坏死	63(48.8)	淋巴结	70(54.3)
展神经	56(43.3)	输卵管	7(5.4)
炎性渗出	129(100)
血管内膜炎	70(54.3)

+诊断

+鉴别诊断

+治疗

药物	儿童日用量	成人日常用量	用药途径	用药时间
异烟肼	10～20mg/kg	600mg,每天1次	静脉	1～2年

(1) 异烟肼(isoniazidum,INH):自1952年合成应用至今,仍是最好的抗结核药物。抗菌机制不十分清楚,可能与抑制结核菌分枝菌酸(mycolic acid)生物合成有关,杀菌作用较链霉素强。INH大部分以原形或代谢产物从肾脏排出,小部分经肝脏代谢,主要毒性反应是肝损害、周围神经炎、精神异常和痫性发作。单项血清转氨酶升高,无肝损害症状时可继续用药,出现黄疸等肝损害表现应减量或停药。INH治疗TBM用量较大,需同时口服维生素B6,120mg/d,防止周围神经炎和中枢神经功能障碍,考虑到维生素B6与INH竞争作用对疗效影响,可将用药时间分开。TBM和应用INH均易诱发癫痫,应注意抗痫治疗。

(2) 利福平(rifampicinum,RFP):1966年用于抗结核治疗。特异性抑制细菌DNA-依赖性RNA多聚酶活性,阻止mRNA合成。杀菌作用与异烟肼相似,较链霉素强。主要在肝内代谢,自胆汁排泄,应注意RFP与INH合用可增加肝损害。

(3) 乙胺丁醇(ethambutolum,EMB):1961年合成,机制可能是EMB与结核菌内二价离子络合,干扰RNA合成,杀菌作用较吡嗪酰胺强。主要经肾脏排泄,肾衰竭易蓄积中毒,应适当减量。主要毒副作用是视神经炎,用药期间应定期检查视敏度和红绿色辨别力,一旦发生视神经炎需停药,给予维生素B6、烟酰胺和血管扩张药等。

(4) 吡嗪酰胺(pyrazinamidum,PZA):对巨噬细胞内结核菌杀灭作用较强,机制是干扰细菌内脱氢酶,使细菌对氧利用障碍。主要毒副作用是药疹、胃肠功能紊乱和肝损害,影响尿酸排泄导致高尿酸关节炎。用量减至20～30mg/(kg·d)时肝损害发生率显著下降,同时用糖皮质激素可减轻肝损害。

(5) 链霉素(streptomycin,SM):抗结核菌作用仅次于异烟肼和利福平,TBM时易通过BBB。副作用是肾小管和位听神经损害。

根据WHO建议,至少选择三种药联合治疗,常用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺,轻症患者治疗3个月后可停用吡嗪酰胺,继续用异烟肼和利福平7个月。如为耐药菌株可加用第四种药链霉素或乙胺丁醇。致病菌对利福平不耐药,总疗程9个月已够;若为利福平耐药菌株,需连续治疗18 ～24个月。中国人为异烟肼快速代谢型,有人主张成年患者加大剂量至600～1200mg/d,须注意保肝治疗,防止肝损害。

2.糖皮质激素对病情严重、颅内压增高、潜在性脑疝形成、椎管阻塞、抗结核治疗后病情加重及合并结核瘤者,在充足抗结核药治疗基础上宜加用糖皮质激素治疗,可减轻炎症和水肿,抑制肉芽组织和纤维细胞增生,减轻蛛网膜下腔粘连,改善脑脊液循环。国内多选择长效糖皮质激素地塞米松,静脉滴注,初始剂量30～40mg/d疗效最佳,20mg次之,10mg最差;剂量大小与存活率及药物副作用呈正相关(闫世明1995)。一般选用地塞米松30mg/d,特殊情况可根据病程长短、病情轻重、有无严重并发症等增减剂量,以后改为泼尼松1mg/(kg·d)口服。儿童剂量地塞米松0.3～0.6mg/(kg·d),泼尼松1 ～4mg/(kg · d)。大剂量不宜维持时间过长,每3～7日减量1次,疗程为1～1.5个月。老年人对皮质激素反应差,依赖性强,疗程较长。

3.鞘内注射治疗重症TBM患者在全身用药同时可辅助鞘内药物注射,提高疗效。地塞米松5～10mg、糜蛋白酶4000U和透明质酸酶1500U鞘内注射,每2～3日1次,症状消失后改为每周2次,体征消失后改为1～2周1次,直至CSF检查正常。注射时先放出脑脊液1ml,注药宜缓(约5分钟),颅内压压高患者慎用。

4.其他患者如颅内压增高可用渗透性利尿剂如20%甘露醇、甘油果糖或甘油盐水等,及时补充丢失液体和电解质,保护肾脏和监测血浆渗透压。

+预后

机构解读

世界卫生组织-脑膜炎主题

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