发病机制:

AD的发病机制还不十分明确,其中Aβ级联反应学说、免疫功能异常学说、氧化应激和线粒体功能衰竭、神经递质功能障碍学说已受到广泛的重视。

(1) Aβ级联反应学说:AD发病机制虽尚未完全阐明,但Aβ级联反应学说已为大多数学者所接受,成为AD致病机制的核心和主流学说。该学说认为各种原因导致的Aβ生成和清除代谢失衡,引起Aβ在脑组织中异常积聚,进而触发了与AD病理生理、生化相关的级联反应。Aβ是由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)经β和γ分泌酶异常剪切而来,PS1、PS2和APP等基因的异常突变均导致Aβ生成增多,APP被异常剪切首先产生Aβ单体,由于Aβ具有自发聚集倾向,Aβ单体很快形成2～6个肽的可溶性Aβ低聚体(soluble oligomers),进而形成纤丝体(fibrils)和最终形成斑块。大量研究证实,可溶性Aβ低聚体是最具神经毒性的Aβ聚合形式。除Aβ纤丝体外,Aβ低聚体生成增多和细胞内积聚能够增强氧化应激反应、损害线粒体的功能、促进tau蛋白过度磷酸化并诱导神经元的凋亡;Aβ低聚体也诱导神经突触的可塑性障碍、抑制长时程增强的形成和破坏学习记忆的过程;Aβ低聚体不但直接造成神经元和突触的毒性损伤,也能导致小胶质细胞吞噬清除能力障碍。Aβ也作为脑内异常的免疫原,通过小胶质细胞激活非特异性免疫反应间接介导神经元损伤。

(2) 免疫异常学说:免疫系统激活可能是AD病理变化的机制之一,如AD脑组织B淋巴细胞聚集,以及血清脑反应抗体、抗NFT抗体、人脑S100蛋白抗体、β-AP抗体和髓鞘碱性蛋白(MBP)抗体增高。AD患者CD4+/CD8+细胞比值增加,提示免疫调节性T细胞缺损。AD患者IL-1、IL-2和IL-6生成增加,外周血MBP和含脂质蛋白(PLP)反应性IFN-γ分泌性T细胞显著增高,CSF中MBP反应性IFN-γ分泌性T细胞是外周血的180倍。AD免疫异常学说实际上也是Aβ级联学说的补充,AD脑内免疫功能异常主要表现为小胶质细胞和星形胶质细胞过度激活以及特定脑区炎症细胞因子水平增高。小胶质细胞和星形胶质细胞在AD脑内被Aβ募集并诱导生成促炎症细胞因子和急相反应蛋白。胶质细胞通过细胞表面受体,包括糖基化终末产物受体(RAGE)、甲酰肽受体(FRP)、清道夫受体(SR)等介导炎症和氧化应激信号,并释放大量的细胞因子、趋化因子和补体等介质,介导炎症级联反应并引起神经毒性,同时促进Aβ血管内沉积。

Aβ在细胞内的内质网、高尔基复合体和内吞体形成,它通过低密度脂蛋白相关受体进入多种细胞。ApoE和α2-巨球蛋白(macroglobulins,α2-M)作为伴侣蛋白参与细胞外炎性斑块的形成。小胶质细胞介导吞噬Aβ的反应,星形胶质细胞也通过受体介导的内吞作用参与Aβ的清除。炎症环境也触发神经炎性病理形成和血-脑屏障破坏。此外,Aβ主要通过脑啡肽酶(neprilysin,NEP)和胰岛素溶酶( insulindegrading enzyme,IDE)等酶水解方式被胶质细胞清除。然而早期形式的Aβ低聚体破坏了细胞内蛋白酶的功能,促进细胞内tau蛋白过度磷酸化和Aβ纤丝体的形成和积聚。Aβ低聚体也可以直接损害小胶质细胞的吞噬功能。

(3) 氧化应激和线粒体功能衰竭:Aβ能够诱导神经细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)和活性氮(reactive nitrogen species,RNS)生成增多,这些过氧化物攻击细胞和组织的脂膜,产生线粒体毒性作用。氧化损伤导致膜依赖的、离子特异性ATP酶损伤和钙内流机制,如谷氨酸/N-甲基-D-天冬氨[NMDA]受体(glutamate/N-methyl-d-aspartate[NMDA] receptors)、补体膜攻击复合物(membraneattack complex,MAC)等,引起细胞内和线粒体钙超载。Aβ也直接破坏细胞电子传递链的复合酶Ⅳ(细胞色素C氧化酶)以及Kreb循环的关键酶(α-酮戊二酸和丙酮酸脱氢酶),损害线粒体DNA(mtDNA)并导致其片段化。脂质过氧化促进tau蛋白磷酸化和聚集,反过来抑制呼吸传递链复合物酶Ⅰ。由于线粒体膜电位被破坏、渗透转换孔(Ψm)开放和caspase蛋白被激活,导致大量ROS和RNS产生。Aβ也诱导应激活化蛋白p38和c-jun N-末端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)和P53蛋白活化,进而促进细胞凋亡。

(4) 神经递质障碍学说:皮质和海马神经元乙酰胆碱水平异常降低和谷氨酸水平持续升高是AD最有特征性的神经递质变化。AD患者海马和新皮质的乙酰胆碱(ACh)和胆碱乙酰转移酶(ChAT)显著减少,ACh由ChAT合成,皮质胆碱能神经元递质功能紊乱被认为是记忆障碍及其他认知障碍的原因之一。迈内特(Meynert)基底核是新皮质胆碱能纤维的主要来源,AD早期此区胆碱能神经元减少和ACh合成明显不足,是AD早期损害的主要部位。此外,AD引起的能量缺乏可导致细胞膜电位随Na+/K+-ATP酶及其他泵活性降低而降低,这时谷氨酸释放增加、摄取减少,加速了去极化过程。谷氨酸水平升高和去极化使通过NMDA受体的Ca2+内流增加,增加的细胞内Ca2+启动神经元退变程序,产生神经兴奋毒性作用。AD患者脑内毒蕈碱M2受体和烟碱受体显著减少,M1受体数相对保留,但功能不全,与G蛋白第二信使系统结合减少。AD患者脑内5-羟色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)减少、生长抑素(somatostatin)、去甲肾上腺素(norepinephrine)以及5-HT受体、生长抑素受体均减少,但这些改变为原发性或继发于神经元减少尚未确定。

病理：

Alzheimer病可见伴随老化的神经生物学改变,前额叶、颞叶等新大脑皮质及海马、杏仁核等的神经元纤维缠结和神经炎性斑块是诊断AD的“金标准”,脑皮质萎缩、各脑区神经元减少、血管β-淀粉样肽(Aβ)沉积和颗粒空泡变性,以及Meynert基底核神经元减少、突触及树突减少,皮质ACh含量减少、星形细胞及小胶质细胞反应等也是AD的重要病理特点。

1. 神经炎性斑块(neuritis plaques,NPs) 也称为老年斑(senile plaques,SP),是AD的特征性病理改变,是位于细胞外50～200μm的球形结构,银染色易于显示(图3-18-2)。病变核心由类淀粉前体蛋白(APP)断裂后形成的细丝状成束排列的Aβ肽组成,核心周围是变性轴索、树突及增生的小胶质细胞和星形胶质细胞,神经突起含双股螺旋形细丝(paired helical filaments,PHFs)结构,PHFs由大量异常磷酸化的tau蛋白组成。神经炎斑银染色可分为三型:①原始型:或称早期斑或弥漫性斑,不含淀粉样肽核心,边界不规则,Aβ肽免疫反应阳性,是淀粉样蛋白早期沉积的表现,见于大脑半球,临床常无症状;②经典型神经炎性斑块:或称成熟斑,直径50～200μm球形结构,含Aβ免疫反应阳性核心,周围是双股螺旋细丝组成的变性轴突,斑块周围可见正常胶质细胞突起及异常溶酶体等细胞器,以及反应性胶质细胞和小胶质细胞;③燃尽(burnt out)型:或称致密斑,由单独致密淀粉样核心组成,Aβ存在于新皮质、海马、视丘、杏仁核、尾状核、豆状核、Meynert基底核、中脑、脑桥、延髓、小脑皮质和脊髓等,神经炎性斑块附近可见激活小胶质细胞反应和大量胶质细胞增生。

图3-18-2 光镜显示神经炎性斑块和神经元纤维缠结

2. 神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs) 是神经元异常细胞骨架的组成结构,由双股螺旋细丝组成,含过度磷酸化tau蛋白,是微管相关糖蛋白的主要成分。双股螺旋细丝可与A-68、蛋白酶nexin-1、微管组合蛋白-5(MAP-5)和泛素(ubiquitin)发生免疫反应。HE染色组织切片可见NFTs,用银染或刚果红染色在偏振光显微镜下观察,神经丝网含双股螺旋细丝突起,含NFTs的锥体细胞树突先出现,用各种抗神经丝蛋白、tau蛋白和泛素蛋白标记抗体可显示NFTs。大锥体细胞易产生NFTs,NFTs的分布有规律性,由嗅皮质进展到边缘皮质,最后抵达新皮质。NFTs也见于正常老年人及其他神经系统变性病,多见于颞叶;AD的NFTs数量多,遍及整个大脑,常见于海马和内嗅皮质,与神经元死亡及临床症状有关。NFTs引起非AD神经系统变性病神经细胞死亡,包括进行性核上性麻痹、脑炎后帕金森病、拳击性痴呆、亚急性硬化性全脑炎及儿童难治性早发癫痫。因此,NFTs对AD是非特异性的。

3.神经元丢失(loss of neurons) 在脑皮质表浅的较大胆碱能神经元较显著,年轻患者明显,常伴神经胶质细胞增生。AD神经元突触较正常人减少36%～46%,多见于神经炎性斑块部位,神经元及突触缺失与认知功能障碍关系密切。

4. 颗粒空泡变性(granulovacuolar degeneration)是细胞浆内的空泡结构,由一个或多个直径3.5μm的空泡组成,每个空泡中心都有一个致密颗粒,一个细胞可见几个空泡。颗粒成分与抗微管蛋白(tubulin)、抗tau蛋白有关的A125-50蛋白、抗泛素和抗神经细丝抗体呈阳性反应。颗粒空泡见于AD,主要存在于海马锥体细胞中,正常老年人少见。

5. 脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy,CAA) 是β-淀粉样蛋白(Aβ)在脑血管内皮细胞沉积,刚果红染色在偏振光显微镜下观察,脑血管壁上Aβ呈苹果绿色光,称为嗜刚果红血管病或脑淀粉样血管病,病变影响软脑膜和皮质表浅小动脉。现已知血管类淀粉物与神经炎性斑块的类淀粉核心是同一物质。常染色体显性Dutch病临床出现脑出血和痴呆,脑实质可见严重Aβ免疫反应脑淀粉样血管病,但神经炎性斑块相对缺如。

6.脑萎缩 见于AD后期,呈弥漫性脑萎缩,脑重减少约20%,脑回狭窄,脑沟扩大,侧脑室和第Ⅲ脑室对称性扩大,脑萎缩常累及额、颞和顶叶,萎缩程度有较大差异,海马极度萎缩,镜下可见脑皮质神经元广泛丢失,Meynert基底前核及蓝斑神经元减少,其余神经元体积变小,脑皮质Ⅲ、Ⅴ层星形细胞增生修复过程活跃。

其他辅助检查:

神经心理学检查 临床神经心理评估主要针对认知功能障碍、社会和日常能力减退、精神行为症状等内容进行。神经心理学测验在痴呆早期诊断中用于:①帮助确定痴呆的诊断:认知功能障碍导致社会和日常生活功能均有障碍时才可诊断为痴呆;②与其他类型痴呆鉴别:如Hachinski缺血量表用于血管性痴呆与AD的鉴别;③帮助确定痴呆严重程度,如临床痴呆量表(CDR)等。AD型痴呆在以下认知领域中至少2项受损(其中记忆损害必不可少):定向、记忆、语言、运用、视知觉和解决问题能力等。AD早期出现记忆、语言及结构障碍,随之出现失语、失用和失认,最后表现为智能全面衰退、人格障碍等。

(1) 评价认知功能障碍量表:在临床研究中多选用成套的神经心理学测验,包括定向、注意、记忆、计算及视空间功能等方面对痴呆患者进行评估,常用的量表包括:

1) 简明精神状态检查(mini-mental state examination,MMSE):方法简单,应用广泛。该表包括定向力、记忆力、注意及计算力、回忆和语言5个方面检测。划界分为24分。我国根据受试者不同文化水平,将划界分为文盲≤17分,小学≤20分,初中及以上≤24分提示认知功能缺损。适用于老年人群,可作为流行病学大样本调查的筛查工具,也用来区分痴呆严重性。检测痴呆的敏感性多在80%～90%,特异为70%～80%。

2) 蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment,MoCA)量表:加拿大的Nasreddine等根据临床经验及参考MMSE评分制定,包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算及定向力等8个认知领域的11个检查项目。量表总分30分,MoCA评分11.4～21.0为痴呆,19.0～25.2为MCI,两者间有一定的重叠,受教育年限≤12年加1分,最高分30分,≥26分属于正常。MoCA敏感性较高,覆盖重要的认知领域,测试时间短,适合临床运用,信度和效度优于MMSE。

3) 阿尔茨海默病评估量表(Alzheimer’s disease assessment scale,ADAS):Rosen等(1984)编制,包括阿尔茨海默病评定量表-认知分量表(Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive section,ADAScog)和非认知功能量表(ADAS-noncog)两部分。认知功能测定包括词语回忆、物品及手指命名、指令、结构性运用、观念性运用、定向力、言语能力、语言理解、找词困难、记忆再现。共11题,用时15～30分钟,满分70分。ADAS-cog覆盖了NINCDS-ADRDA和DSM-Ⅳ有关痴呆诊断标准要求检测的主要认知领域,是用于轻、中度痴呆治疗药物疗效评估的最常用量表,通常将改善4分作为治疗显效的判定标准,是目前应用最广泛的抗痴呆药物临床试验的疗效评价工具。

4) 严重障碍成套测验(severe impairment battery,SIB):包括定向力、注意力、记忆力、语言、视知觉和结构等,并包括详细的行为评估,耗时约30分钟。总分范围为0～100,评分愈低,说明痴呆程度越重。重测信度0.87,测验者之间信度0.99。SIB适用于严重痴呆,能有效区分MMSE0～5分组与6～11分组,不能区分6～11分组、12 ～17分组与>17分组,是评价中重度至重度AD药物疗效的最常用量表,有中文版本,信度和效度良好。

(2) 评定日常和社会功能的量表:从认知功能下降到日常生活能力受损才能诊断痴呆。日常能力包括两方面:基本的日常生活能力(basic activities of daily living,BADL)和工具性日常生活能力(instrumental activities of daily living,IADL),前者指独立生活必需的基本功能,诸如穿衣、吃饭、如厕等,后者包括复杂的日常或社会活动能力,如出访、工作、家务能力等,需要更多认知功能的参与。

常用的评价日常生活能力和社会功能量表包括阿尔茨海默病协作研究日常能力量表(Alzheimer disease cooperative study ADL,ADCS-ADL)、社会功能活动问卷(functional activities questionnaire,FAQ)、进行性恶化评分(progressive deterioration scale,PDS)和痴呆残疾评估(disability assessment for dementia,DAD)等。其中FAQ和工具性日常生活能力量表涉及复杂的社会功能和日常活动,适用于较轻患者的评价。重度痴呆患者应另选相应的评定量表,如阿尔茨海默病协作研究重度患者日常能力量表(ADCS-ADL-severe)。

(3) 评定痴呆的精神行为症状(behavior and psychological symptom of dementia,BPSD)量表:评估精神行为症状有利于痴呆的鉴别诊断及疗效评价,也有利于对痴呆患者的综合管理。AD患者淡漠、抑郁和焦虑出现较早,幻觉和激越出现在病程中晚期。评估BPSD常应用AD行为病理评定量表(behavioral pathology in Alzheimer’s disease rating scale,BEHAVEAD),Cohen-Mansfield激越问卷(Cohen-Mansfield agitation inventory,CMAI)和神经精神问卷(neuropsychiatric inventory,NPI),通常需依赖知情者提供的信息进行评测。这些量表不仅能发现有无症状,还能评价症状的频率、严重程度,以及对照料者造成的负担,重复评估还能监测治疗和干预的效果。

(4) 总体评价量表

1) 临床痴呆量表(clinical dementia rating,CDR):可评价受试者的总体或各部分水平,现已成为痴呆临床试验总体评价的标准之一,CDR对痴呆患者认知功能和社会生活功能损害严重程度进行临床分级。采用临床半定量式访谈患者和知情者获得信息,评估受试者6方面表现(记忆、定向、解决问题、社区事务、家庭生活、生活自理),各部分单独进行,由临床医师集合相关的信息,得出总积分。按严重程度分为5级,即健康、可疑痴呆、轻度痴呆、中度痴呆和重度痴呆,分别记为0分、0.5分、1分、2分、3分。

2) 总体衰退量表(global deterioration scale,GDS):也是评价痴呆严重程度或分期最常用的量表。内容涉及记忆(即刻记忆、近期及远期记忆)、日常生活能力、人格和情绪几方面。量表通过对患者和照料者进行访谈并进行评分分期。将正常人到严重痴呆分为1～7分,其中2～4分为痴呆前驱期,5 ～7分为痴呆期。更确切的划分:GDS-1为正常健康人群,完全能够行使所有的认知功能;GDS-2代表患者主诉的主观认知损害,临床未观察到客观记忆障碍的证据即SCI;GDS-3代表临床观察发现有轻度认知功能损害(MCI),该阶段患者可能表现轻微的社会和职业活动能力损害,但日常生活能力完全正常(表3-18-4)。

表3-18-4 临床AD分期划分

鉴别诊断:

Alzheimer病应注意与以下疾病鉴别:

(1) 抑郁症:DSM-Ⅳ提出抑郁症状包括抑郁心境,主诉情绪沮丧,对各种事物缺乏兴趣和高兴感、有罪或无用感;食欲改变或体重明显减轻;睡眠障碍如失眠或睡眠过度;活动减少,易疲劳或体力下降;难以集中思维或优柔寡断;反复想到死亡或自杀。临床诊断抑郁心境至少要有一个症状,诊断重度抑郁要有5个以上的症状,持续超过2周。

(2) 额颞痴呆(FTD):起病隐袭,缓慢进展,表现情感失控、冲动行为或退缩,不适当的待人接物和礼仪举止,不停地把能拿到的可吃或不可吃的东西放入口中试探,食欲亢进,模仿行为等,记忆力减退较轻。匹克病(Pick disease)是额颞痴呆的一种类型,早期表现为人格改变、自知力差和社会行为衰退,遗忘、空间定向及认知障碍出现较晚。CT显示特征性额叶和颞叶萎缩,与AD的弥漫性脑萎缩不同。病理可见新皮质或海马神经元胞浆内出现银染包涵体Pick小体。

(3) 血管性痴呆(VD):有卒中史,认知障碍发生在脑血管事件后3个月内,痴呆可突然发生或呈阶梯样缓慢进展,神经系统检查可见局灶性体征;特殊部位如双侧丘脑、角回梗死可引起痴呆,CT或MRI检查可显示多发梗死灶,除外其他可能病因(见第六节血管性痴呆,表3-18-8)。

(4) 帕金森病(PD)痴呆:PD患者的痴呆发病率可高达30%,表现近事记忆稍好,执行功能差,但不具有特异性,神经影像学无鉴别价值。须注意AD患者中约10%可发现Lewy小体,20%～30%可见老年斑和神经元纤维缠结,Guamanian Parkinson痴呆综合征患者可同时有痴呆和帕金森病症状,常在脑皮质和白质发现神经元纤维缠结,神经炎性斑和Lewy小体不常见。

(5) 路易体痴呆(dementia with Lewy body,DLB):表现帕金森病症状、视幻觉、波动性认知功能障碍,伴注意力、警觉异常,运动症状通常出现于精神障碍后的一年以上,患者易跌倒,对神经安定药高度敏感。病理特点是神经细胞中可见Lewy小体。

(6) 正常颅压脑积水(NPH):多发生于脑疾病,诸如蛛网膜下隙出血、缺血性卒中、脑外伤和脑感染后,或可为特发性。出现痴呆、步态障碍和排尿障碍等典型三联症,痴呆表现以皮质下型为主,轻度认知功能减退,自发性活动减少,后期情感反应迟钝、记忆障碍、虚构和定向力障碍等,可出现焦虑、攻击行为和妄想。早期尿失禁、尿频,后期排尿不完全,尿后滴尿现象。CT可见脑室扩大,腰穿脑脊液压力正常。

(7) AD尚需与乙醇性痴呆、颅内肿瘤、慢性药物中毒、肝功能衰竭、恶性贫血、甲状腺功能减低或亢进、Huntington舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、神经梅毒、CJD等引起的痴呆综合征鉴别。