流行病学:

MSA多在50～60岁起病,发病率男性高于女性。欧美人群MSA的年发病率约为0.6/10万,50岁以上人群中为3/10万;不同的研究者报道的患病率为(1.9 ～4.9)/10万,日本的MSA人群患病率约为8/10万(Wenning et al. 2009)。近年来,MSA的发病率在世界范围内呈上升趋势,已受到国内外神经学医师的广泛关注,目前,北美多系统萎缩研究组(NAMSA-SG)、日本多系统萎缩研究学会(JAMSASA)、欧洲多系统萎缩研究组(EMSA-SG)及中国多系统萎缩研究组(CNMSA-SG)等相继已成立,从临床、病因学、发病机制及治疗等多个方面进行研究。

发病机制:

MSA的神经病理改变见于中枢神经系统的多个部位,如纹状体、黑质致密部、蓝斑、小脑、脑桥核、下橄榄核及中间外侧柱等。特征性病理改变是广泛、密集分布的α-突触核蛋白阳性的神经胶质胞质包涵体(Wenning et al. 2005)(图3-21-2);分布密度与神经变性的程度及病程相关,在神经变性程度较严重的脑区,如壳核、黑质、脑桥核、小脑普肯耶细胞、脊髓中间外侧柱等密度较高,但无显著神经变性的脑区亦可见到α-突触核蛋白阳性的神经胶质胞质包涵体。在MSA患者脑实质还可见反应性胶质细胞增生、小胶质细胞活化、铁质沉积及髓鞘变性等。Jellinger等(2005)提出,依据神经胶质胞质包涵体(GCIs)的分布部位及神经元缺失程度进行MSA的病理分级,可量化评价GCIs的密度及神经变性程度。多系统萎缩患者的神经元亦可见α-突触核蛋白聚集,分布于胞质、胞核及轴突(Yoshida et al. 2007)(图3-21-3)。

图3-21-2 少突胶质细胞α-突触核蛋白阳性包涵体

A.苍白球(银染);B.脑桥基底部(α-突触核蛋白);C.额叶白质(抗泛素);D.脑桥基底部神经细胞胞浆包涵体和神经突(α-突触核蛋白)。A～D×4000(Wenning et al.2005)

图3-21-3

A.脑桥核神经元胞浆α-突触核蛋白阳性包涵体,细胞核内镶边状沉积(箭头所示);B.脑桥核神经细胞核内泛素阳性包涵体;C,D.脑桥基底部神经胶质胞质包涵体,C为泛素阳性,D为14-3-3蛋白阳性。A,B ×550;C,D×600(Wenning et al. 2005)

MSA的神经胶质胞质包涵体(GCIs)提示最初的损害在白质,这种胶质细胞的慢性病变可能影响少突胶质细胞与轴索间的营养功能,导致继发性神经元损伤,但这种包涵体代表原发性损伤抑或细胞损伤的非特异性继发特征,目前尚不清楚。除了GCIs外,脑内还出现广泛的髓鞘变性,在MSA发病过程中可能起重要作用(Wenning et al. 2008)。GCIs的成分复杂,包括α-突触核蛋白、泛素、微管蛋白、14-3-3蛋白、tau蛋白和一些少突胶质细胞标志物。少突胶质细胞是α-突触核蛋白异常聚集最早且最严重的细胞,故少突胶质细胞变性可能是神经元变性的触发因素。在少突胶质细胞特异启动子控制的高表达α-突触核蛋白转基因小鼠,少突胶质细胞有过度磷酸化的α-突触核蛋白异常聚集现象,以及神经元变性改变,类似人类MSA的病理学特征(Yazawa et al.2005)。α-突触核蛋白在少突胶质细胞异常聚集的机制仍未阐明。

有研究发现,在多系统萎缩早期,少突胶质细胞即有P25α聚集,P25α为少突胶质细胞特异性磷酸化蛋白或称为促微管聚合蛋白(TPPP),与神经髓鞘功能有密切相关(Song et al.2007)。MSA患者发生α-突触核蛋白聚集前,P25α被转移至少突胶质细胞胞体。P25α在体外能够促进α-突触核蛋白聚集(Lindersson et al. 2005),这支持原发性少突胶质细胞病变先于神经元变性,少突胶质细胞变性可能导致神经元髓鞘脱失,激活小胶质细胞及诱发氧化应激,导致神经元变性死亡。

其他辅助检查:

1.神经影像学 脑MRI检查在多系统萎缩诊断中有重要价值,可显示MSA患者壳核、小脑中脚及脑干萎缩,T2WI可见脑桥“十字征”,壳核“裂隙征”及壳核背外侧低信号,但这些改变缺乏特异性。Horimoto等(2002)根据不同病程阶段T2WI异常信号的特点提出脑桥“十字征”和壳核“裂隙征”的分期方法(表3-21-2)。

表3-21-2 不同病程T2 WI异常信号的脑桥“十字征”及壳核“裂隙征”的分期法

夏程等(2007)对11例多系统萎缩的临床分型和影像学改变特点进行分析,我们研究组对143例符合Gilman诊断标准的MSA患者进行临床分型和诊断分级,根据Horimoto分期对108例有明显神经影像改变的患者的脑桥“十字征”和壳核“裂隙征”进行分期(图3-21-4)(杨斯柳et al. 2010)。

图3-21-4

上图,多系统萎缩患者不同病程阶段的脑桥“十字征”分期,从左至右依次为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期;下图.壳核“裂隙征”分期(箭头所示):从左至右依次为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期

近来一些MRI新技术用于MSA的早期诊断及鉴别诊断(Seppi et al. 2010,Brooks et al. 2009)。基于体素的形态测量法(VBM)用于检测脑干、小脑脚等结构萎缩程度,作为MSA疾病进展的标志。弥散加权像(DWI)显示MSA-P患者壳核弥散度增加,后部受累程度较前部严重,小脑中脚弥散度增高可与进行性核上性麻痹(PSP)鉴别。与健康对照者相比,MSA-C患者脑桥、小脑中脚、小脑白质及壳核ADC值增高。Nilsson等(2007)基于弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)和弥散张量纤维示踪图像(diffusion tensor tractology,DTT)研究MSA与PSP及PD进行对比,显示MSA受累部位主要在小脑中脚,PSP主要在小脑上脚,PD患者这两个部位无明显改变(图3-21-5)。磁化传递成像(MTI)显示MSA-P患者存在基底核异常,分析基底核和黑质的磁化传递比率,可将MSA、PSP与PD、健康对照区分开来。经颅超声(TCS)可检测到80%～90%的PD患者中脑黑质高回声信号,至少70%的非典型帕金森综合征(MSA和PSP)患者出现单侧或双侧豆状核高回声信号,而单或双侧豆状核高回声仅见于约25%的PD患者。

图3-21-5 特发性帕金森病(IPD)、多系统萎缩(MSA)及进行性核上性麻痹(PSP)矢状位神经影像

上图为MRI的T1WI;中图为弥散张量成像(DTI),红色信号显示水平纤维,蓝色信号显示垂直纤维;下图为弥散张量纤维示踪图像(DTT),黄色信号显示小脑中脚纤维,粉色信号显示小脑上脚纤维。左列为IPD患者的影像,未见明显异常;中列为MSA患者的影像,常规MRI显示脑桥小脑萎缩,DTI显示桥横纤维减少,DTT显示小脑中脚明显萎缩;右列为PSP患者的影像,常规MRI显示中脑萎缩呈“鸟嘴征”,DTI未见明显异常,DTT显示小脑上脚明显萎缩

功能影像学氟脱氧葡萄糖PET(FDG-PET)显示,MSA患者小脑、脑干、纹状体及额叶皮质局部脑葡萄糖代谢水平下降。PET和SPECT的突触前及突触后多巴胺能成像有助于MSA-P与PD鉴别,MSA患者尾状核受累更严重,D2受体水平下降,而PD患者D2受体水平正常或略升高;绝大多数MSAC患者出现亚临床的黑质纹状体功能障碍。

2.肛门括约肌肌电图 MSA患者可出现程度不同的神经源性损害,如平均时限延长、自发电位、纤颤电位、正锐波及波幅增高等。目前认为,这些与骶髓前角细胞中Onuf核弥漫性脱失,导致括约肌的横纹肌失神经支配(Vodusek et al.2001)。肛门括约肌EMG检查有助于MSA诊断,但导致此EMG异常的干扰因素很多,解释异常结果需慎重。王含等(2011)对60例PD患者、68例主要表现PD症状的多系统萎缩(MSA-P)患者及13例PSP患者的肛门括约肌EMG检查显示,肛门括约肌损害在MSA-P较常见和程度较重,在PD较少见和程度较轻,PSP介于两者之间。平均时限延长程度的分布或许可提示骶髓Onuf核在三种疾病中受累程度的差异。

3. 自主神经检查 可帮助了解心血管、汗腺分泌、排尿等自主神经功能受损。心脏交感神经节后纤维功能成像对了解心血管系统自主神经功能有一定价值。123I-间碘苄胍(123I-MIBG)心肌显像有助于区分自主神经功能障碍是交感神经节前或节后病变。大多数研究均显示帕金森病组患者心肌摄取123I-MIBG能力降低,多系统萎缩组及对照组无此改变(Orimo et al. 2008)。膀胱功能评价有助于发现早期神经源性膀胱功能障碍,如通过尿动力学试验可检测逼尿肌反射兴奋性升高,尿道括约肌功能减退,疾病后期还可检测到残余尿量增加。膀胱超声检查有助于判断膀胱排空情况,残余尿量>100ml提示膀胱排空障碍,MSA患者膀胱排空障碍常呈进行性加重。

4.遗传学检测 MSA目前被定义为散发性神经退行性疾病,但不同患者的表型存在差异,临床上需要与家族史不详、发病年龄晚的遗传性共济失调患者鉴别,有必要筛除常见的脊髓小脑共济失调致病基因动态突变,如SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA17等。脆性X染色体震颤/共济失调综合征(Fragile X tremor/ataxia syndrome,FXTAS)表型与MSA有相似之处,可通过遗传学检测FMR1前突变进行鉴别(Garland et al.2004)。

(1) 可能的(possible) MSA:符合1项功能障碍的诊断标准和另外的不同功能障碍的2个特征,当诊断标准为帕金森综合征时,对多巴胺反应差可作为一个特征,此时仅需要有另一特征即可。

(2) 很可能的(probable) MSA:为自主神经功能及排尿功能障碍诊断标准,加上多巴胺反应差的帕金森综合征或小脑功能障碍的特征。

(3) 确诊的(definite)MSA:为病理证实的神经胶质胞质包涵体(GCI),伴黑质纹状体和橄榄脑桥小脑通路变性改变。

排除标准包括发病年龄<30岁,有类似的家族史,存在系统性疾病或其他明确原因导致的MSA特征以及与药物无关的幻觉;神经系统检查显示符合痴呆的DSM标准,垂直快速扫视明显减慢或垂直性核上性凝视麻痹,局部皮质病变证据如失语、异肢症、顶叶功能障碍等。

2008年Gilman等根据近10年对MSA的临床研究对诊断标准进行了修订,限定MSA为散发性、进展性、成人起病(>30岁)的神经变性病。很可能的MSA为符合标准的自主神经功能障碍伴左旋多巴反应差的帕金森综合征或小脑功能障碍。修订版诊断标准主要增加了“可能的诊断”,定义为帕金森综合征或小脑功能障碍合并至少一项自主神经功能障碍和至少一项其他特征(表3-21-4),同时增加了支持/不支持特征(表3-21-5)以便进行早期诊断及鉴别诊断。

表3-21-4 可能的MSA的其他特征

表3-21-5 MSA支持/不支持的特征

2.评估量表 欧洲多系统萎缩研究组(EMSASG)于2004年建立了统一的多系统萎缩评估量表(unified multiple system atrophy rating scale,UMSARS),以Hoehn-Yahr帕金森病分级,Schwab and England量表(SES),UPDRS,ICARS和复合自主神经系统量表等作为模板,主要包括病史回顾、运动检查、自主神经功能检查和整体失能程度评分,每一项目定义了0分(正常)到4分(严重异常)的特征。通过在欧洲多个神经中心使用,显示该量表能较好地反映疾病严重程度的变化(Wenning et al.2004)。顾卫红等(2007,2008)在获得量表作者授权后将UMSARS翻译为中文,对一组中国MSA患者进行了UMSARS与病程相关性分析。