临床表现:

早期肺癌患者无症状,需在筛查时发现。因为肺癌相关症状或体征就诊者,可按部位分为支气管-肺局部、肺外胸内扩展、胸外转移和非转移性胸外表现4类。

1. 支气管-肺局部表现 常有刺激性干咳,或被患者描述为“吸烟性咳嗽”。少数表现为高调金属音性咳嗽或刺激性呛咳。肿瘤向管腔内生长时可有间歇或持续性痰血,表面糜烂严重侵蚀大血管者时可出现咯血,但少见大咯血者。肿瘤向支气管内生长并引起部分阻塞时,可有呼吸困难,喘息,偶尔表现为哮鸣,听诊可发现局限或单侧哮鸣音。气道阻塞还可引起阻塞性肺炎和肺不张。阻塞性肺炎表现为肺炎或肺脓肿,伴发热,咳嗽等呼吸道症状。因其经抗生素治疗即可改善,易误诊为炎症。近半数患者可有模糊或难以描述的胸痛或钝痛,可为炎症波及部分胸膜或胸壁引起,也可为肿瘤侵犯所致。

2.肺外胸内扩展表现 肿瘤向肺外生长进入胸腔、胸壁、纵隔或侵犯附近结构和神经,可引起相应症状。肿瘤或转移性癌性淋巴结肿大压迫喉返神经可引起声音嘶哑,多见于左侧。上腔静脉阻塞综合征是由于上腔静脉被附近肿大的转移性淋巴结压迫或右上肺的原发性肺癌侵犯,以及腔静脉内癌栓阻塞静脉回流引起。表现为头面部和上半身瘀血水肿、颈部肿胀、颈静脉怒张,患者常主诉领口进行性变紧,前胸壁可见到扩张的静脉侧支循环。

肺尖部肺癌又称肺上沟瘤(Pancoast瘤),易压迫颈部交感神经引起同侧瞳孔缩小,上眼睑下垂,额部少汗等体征,称Horner综合征。

约10%的患者有不同程度的胸腔积液,通常提示肺淋巴回流受阻或肿瘤转移累及胸膜。1%的患者表现为吞咽困难,是由于肿瘤转移至食管旁的淋巴结造成食管部分阻塞引起。

3.胸外转移表现 胸腔外转移的症状和体征以小细胞肺癌居多,其次为未分化大细胞肺癌、腺癌、鳞癌。可表现为颅内转移的神经症状,包括颅内压增高,如头痛,恶心,呕吐,精神状态异常。少见的症状为癫痫发作,偏瘫,小脑功能障碍,定向力和语言障碍。此外还可有脑病,小脑皮质变性,外周神经病变,肌无力及精神症状。

肿瘤转移到骨骼可引起骨痛和病理性骨折。常见于小细胞肺癌。大多为溶骨性病变,少数为成骨性。肿瘤转移至脊柱后可压迫椎管引起局部压迫和受阻症状。此外,也常见股骨、肱骨和关节转移,甚至引起关节腔积液。

少数肺癌也可转移到腹部。部分小细胞肺癌可转移到胰腺,表现为胰腺炎症状或阻塞性黄疸。其他细胞类型的肺癌也可转移到胃肠道、肾上腺和腹膜后淋巴结,多无临床症状,需要依靠CT、MRI或PET作出诊断。

4.胸外表现 非转移性胸外表现称为副癌综合征。少数肺癌患者的初诊是因为全身症状,或这些与肿瘤远处转移无关的缺乏特异性的症状和体征,主要表现为以下几方面。

(1)库欣综合征:常见于小细胞肺癌或支气管类癌。约2%～5%的小细胞肺癌患者会有这一表现,在瘤组织中甚至循环血中可测到促肾上腺皮质激素(ACTH)增高。这种激素虽然有自主生理性作用,但不同于正常的激素,因为地塞米松不能抑制ACTH在尿中的终末代谢物17-OHCS。

(2)抗利尿激素分泌:可引起厌食,恶心,呕吐等水中毒症状,还可伴有逐渐加重的神经并发症。其特征是低钠(血清钠<135mmol/L),低渗(血浆渗透压<280mOsm/kg)。

(3) 类癌综合征:典型表现为皮肤、心血管、胃肠道和呼吸功能异常。主要为面部、上肢躯干的潮红或水肿、胃肠蠕动增强、腹泻、心动过速、喘息、瘙痒和感觉异常。这些阵发性症状和体征与肿瘤释放不同的血管活性物质有关,除了5-羟色胺外,还包括缓激肽,血管舒缓素和儿茶酚胺。

(4)异位促性腺激素:合并异位促性腺激素的肺癌不多,大部分是大细胞肺癌,主要为男性轻度乳房发育和增生性骨关节病。

(5)低血糖:这是胰岛素分泌增加或胰岛素样活动的结果,见于鳞癌,切除肿瘤后可减轻。

(6) 高钙血症:可由骨转移或肿瘤分泌过多甲状旁腺素相关蛋白引起,常见于鳞癌。患者表现为嗜睡,厌食,恶心,呕吐和体重减轻及精神变化。切除肿瘤后血钙水平可恢复正常。

(7)神经肌肉表现:癌性神经肌肉病变是肺癌最常见的非转移性胸外表现,发生率近15%。一组病例研究发现,其中56%为小细胞肺癌,22%为鳞癌,16%为大细胞肺癌,5%为腺癌。半数患者没有其他的肺癌症状,而且1/3的神经肌肉病变发生在其他症状出现前或肺癌明确诊断前一年,因此推论这些症状与转移无关。主要异常有:①小脑退行性变:如共济失调,眩晕,构音障碍;②运动神经病变:表现为进行性消耗,虚弱和肌纤维自发性收缩;③多神经炎:合并混合的运动和感觉障碍;④感觉性神经病变:常开始于麻木,有时面部肢体疼痛,逐渐丢失全身的各种感觉,反射减弱,偶尔出现耳聋;⑤精神异常:进行性痴呆,时有抑制性精神混乱、木僵或精神不稳定;⑥肌病:表现为萎缩性轻瘫,特别是肢体肌肉和近端肢体;⑦多发性肌炎:特别是肌肉和近端肢体肌肉疲劳,如盆部和大腿肌肉,消耗明显而且有原发肌纤维变性;⑧自主神经系统异常:如体位低血压;⑨骨骼表现:支气管肺癌最常见的末梢体征是杵状指,有时合并肥大性骨关节病。

诊断:

需要具有充分警惕性,通过筛查提高早期诊断率,才有可能明显改善预后。

(一) 低剂量 CT(LDCT)筛查 对LDCT筛查肺癌一度存在较大争议。长达10年的大样本ELCAP研究证实了LDCT的年度筛查可发现85%的Ⅰ期肺癌,而筛查后进行手术切除的Ⅰ期肺癌患者,10年生存率为92%。之后又有多项临床试验显示LDCT对Ⅰ期肺癌的发现率为71%～100%。尽管如此,反对者们认为这些LDCT筛查研究均未设对照组,也未提出筛查的安全性,因此并不能作为LDCT筛查的可行证据。为回答这些问题,美国国家癌症研究所进行了一项大规模的LDCT对比胸片筛查肺癌的随机对照研究NLST。NLST研究将53 454位肺癌高危人群随机分为低剂量CT组和胸片组,LDCT组诊断的肺癌人数为645例/万人,而胸片组仅诊断了572例/万人。LDCT组肺癌死亡数为247例/万人,而胸片组为309例/万人。最终LDCT筛查肺癌相对胸片可以降低20%的肺癌死亡率(P=0.004)。由于得到了阳性结果,NLST研究于2010年提前终止。这是第一个LDCT筛查可以降低肺癌死亡率的随机对照试验,提供了有说服力的证据。NCCN已经推荐使用低剂量CT(LDCT)在高危吸烟者和既往吸烟者中筛查肺癌。

(二) 值得警惕的临床特点 特别40岁以上的吸烟者,具有以下特点者应立即采取相应检查进行诊断和鉴别诊断:①持续2周以上的刺激性咳嗽,治疗无效;②原有慢性呼吸道疾病,近期出现咳嗽性质改变;③单侧局限性哮鸣音,不因咳嗽改变;④反复同一部位肺炎,特别是肺段肺炎;⑤原因不明的肺脓肿,无异物吸入史和中毒症状,抗生素治疗效果差;⑥原因不明的关节疼痛及杵状指(趾);⑦影像学发现局限性肺气肿,肺段或肺叶不张,相关支气管有可疑狭窄;⑧孤立性圆形、类圆形病灶和单侧肺门阴影增浓、增大;⑨原有稳定性肺结核病灶,其他部位出现新病灶,抗结核治疗后病灶反而增大或形成空洞,痰结核菌阴性;⑩不明原因的迁移性,栓塞性下肢静脉炎。

(三) 影像学检查

1. 中央型肺癌 肿瘤向管腔内生长时可引起支气管阻塞征象。阻塞不完全时呈现段、叶局限性气肿。阻塞完全时,则表现为段、叶不张。肺不张伴有肺门淋巴结肿大时,下缘可表现为倒S状影像(图1),是中央型肺癌特别是右上叶中央型肺癌的典型征象。引流支气管被阻塞后,易导致远端肺组织继发性肺炎或肺脓肿。抗生素治疗后吸收多不完全,易复发。若肿瘤向管腔外生长,可产生单侧性、不规则的肺门肿块。肿块亦可能由支气管肺癌与转移性肺门或纵隔淋巴结融合而成。CT支气管三维重建技术(仿真内镜)可发现段支气管以上管腔内的肿瘤或狭窄(图2)。

图1 右上叶肺癌引起肺不张

(下缘呈S状)

图2 段支气管新生物仿真内镜影像特征

箭头指处示管腔内新生物,纤支镜病理报告为腺癌

2.周围型肺癌 早期多呈局限性小斑片或者小结节状阴影,边缘不清,密度较淡,易误诊为炎症或结核。随着肿瘤增大,可形成直径约0.5～1cm密度较高,边缘毛糙的小结节状阴影。肿瘤增大至直径2～3cm后,则呈边界清楚,圆形或类圆形密度增高影,表现为分叶状,有脐凹或细毛刺状阴影(图3)。直径小于3cm的类圆形阴影在影像学中被称为肺结节。其中依据其密度分为实性,磨玻璃(密度较淡,GGO)和混合性结节(中间实性,周围密度较淡)(图4)。高分辨CT可清晰地显示肿瘤分叶、边缘毛刺、胸膜凹陷征,甚至钙质分布类型、支气管充气征和空泡征(图5)。

如肿瘤向肺门淋巴结蔓延,可见其间引流淋巴管增粗形成条索状阴影伴肺门淋巴结增大。癌组织坏死与支气管相通后,表现为厚壁,偏心,内缘凹凸不平的癌性空洞(图6)。继发感染时,洞内可出现液平。腺癌影像学表现多种多样,可表现为类似支气管肺炎的斑片状浸润阴影。偶可表现为两肺大小不等的结节样阴影,随病情发展逐渐增多,增大,甚至融合成肺炎样片状阴影。病灶间常有增深的网状阴影,有时可见支气管充气征(图7)。

图3 周围型肺癌胸片改变

A.左下叶肺癌未分化癌(后前位);B.左下叶肺癌未分化癌(侧位)

图4A 实性结节

右肺中叶外侧段见一枚大小约为9. 3mm×8. 0mm的不规则结节影,边缘似呈分叶状,边界清晰,周围见胸膜轻度牵拉征象(a:轴状位;b:冠状位;c:矢状位;d:VR重建)

图4B 纯磨玻璃结节薄层CT影像

左肺上叶前段胸膜下见磨玻璃结节,大小约为18.0mm×20. 2mm,内部密度欠均匀,内见小血管及小支气管穿过,边界欠清,邻近胸膜牵拉(a:轴状位;b:冠状位;c:矢状位; d:CPR重建)

图4C 混合性结节薄层CT影像

左肺上叶尖后段见一大小约为9. 0mm×8.6mm的混合磨玻璃结节影,边缘欠光整,见浅分叶,内见血管穿行(a:轴状位;b:冠状位;c:矢状位;d:VR重建)

图5 周围型肺癌高分辨CT改变:左下肺

后段腺癌显示胸膜凹陷征和空泡征

图6 癌性空洞

A.左下叶癌性空洞(内有液平);B.左肺巨大癌性空洞(体层片),其内壁凹凸不平

常规胸片分辨率有限和存在死角,很难发现直径小于5～6mm病变,少数支气管内肿瘤和原位癌也可漏诊。因此,对于不能除外肺癌者,需要及时CT检查。病灶边缘欠光滑有毛刺常提示为恶性病变。然而,病灶边缘光滑也不能除外恶性病变。病灶内存在钙化,尤其是位于中央,均匀环状或爆米花样分布常提示为良性病变,但原发性支气管肺癌偶可出现偏心钙化。

(四) 支气管镜 近年经支气管镜肺活检(TBLB)、气管镜超声引导针吸活检(EBUS-TBNA)、食管镜超声引导针吸活检(EUS-FNA)和自荧光纤维支气管镜(AFB)等已被广泛地应用于中央型和周围型病变的诊断。对肺癌早期诊断发挥越来越重要的作用。对于支气管镜可见的支气管内病变,刷检的诊断率可达92%,活检诊断率可达93%。支气管镜检查的缺点是活检得到的标本量较少,偶尔在处理黏膜下深部病变时,活检钳不能夹到恶性细胞,可出现假阴性结果,此时增加支气管镜针吸检查可提高诊断率。经TBLB可显著提高周围型肺癌的诊断率。对于直径大于4cm的病变,诊断率可达到50%～80%。但对于直径小于2cm的病变,诊断率仅20%左右。

图7 周围型肺癌

EBUS-TBNA引导针吸活检现已能做到实时引导穿刺过程,可以安全地穿刺2、3、4、7、10、11、12组淋巴结。EUS-FNA引导针吸活检适合于第9、8、7、6和5组淋巴结活检,对直径<1cm的淋巴结也能准确穿刺。AFB可实时采集图像,检测出气管支气管黏膜中很小区域的荧光变化。对气管支气管树上异常荧光区域黏膜的活检可增加小的恶变前病灶(发育异常)或早期恶变(原位癌)的检出率。EBUS可将支气管镜和超声系统联合起来,弥补肉眼的不足、提高外周孤立肺结节活检的阳性率、提高对纵隔淋巴结分期的准确度、提高早期支气管内肿瘤(原位癌)的检出率,并可指导局部治疗。

(五) 细胞学检查

1.痰细胞学检查 如果收集痰标本方法得当,3次以上的系列痰标本可提高中央型肺癌的诊断率。如果患者的痰量不多,可通过吸入加温的10%～15%生理盐水或20%丙烯乙二醇导痰。

2.针吸细胞学检查 可经皮或经支气管镜进行针吸细胞学检查。还可在超声、X线或CT引导下进行,目前常用的主要为浅表淋巴结和经超声引导针吸细胞学检查。

(1) 浅表淋巴结针吸细胞学检查:可在局麻或不麻醉时对锁骨上或腋下肿大的浅表淋巴结做针吸细胞学检查。对于质地硬,活动度差的淋巴结可得到很高的诊断率。

(2) 经皮针吸细胞学检查:病变靠近胸壁者可在超声引导下针吸活检,病变不紧贴胸壁时,可在透视或CT引导下穿刺针吸或活检。由于针刺吸取的细胞数量有限,可出现假阴性结果。为提高诊断率,可在病灶多点穿刺。约29%的病变最初细胞学检查为阴性,重复检查几次后发现恶性细胞。因此,对于最初针吸细胞学阴性的高危人群,还需进一步做针刺细胞学随访或肺活检等其他诊断性检查,直到病理证明为恶性或特异性的良性病变为止。行该检查时,约25%～30%可并发气胸。肺压缩少于25%者通常可自行吸收,气胸量较多者需胸穿抽气或闭式引流。发生气胸的主要诱发因素是原有慢阻肺。有研究表明给慢阻肺患者做经皮针吸细胞学检查后,气胸发生率可达46%,而无慢阻肺者仅有7%。

(3) 经支气管镜针吸细胞学检查:对于周围型病变和气管、支气管旁淋巴肿大或肿块,可经支气管镜针吸细胞学检查。与TBLB合用时,可将中央型肺癌的诊断率提高到95%,弥补活检钳夹不到黏膜下病变时所造成的漏诊。

(六) 其他活组织检查 手术摘除浅表淋巴结,如锁骨上、前斜角肌或腋下淋巴结行病理检查,可判断有无肿瘤转移及其细胞类型。通过纵隔镜检查明确有无纵隔淋巴结转移,对判断手术切除肿瘤可能性颇有帮助。胸腔积液性质不明,疑有胸膜肿瘤或肺癌转移时,可采用胸膜活检或在胸腔镜直视下活检。

(七) 剖胸探查 对高度怀疑肺癌的病例,经上述各种方法检查都未能确诊,可耐受手术者,应及时剖胸探查,以免失去手术切除机会。

(八) 核医学检查 正电子发射计算机体层扫描(PET)对肺癌的敏感性可达95%,对发现转移病灶也很敏感,特异性最多达90%,可作为临床上肺癌分期、评价疗效以及复发和转移的参考依据。

(九) 肿瘤标志物检查 目前尚无特异性肺癌标志物应用于临床诊断,如下检查可作为诊断和鉴别诊断参考:①胃泌素释放肽前体(Pro-GRP):可作为SCLC的诊断和鉴别诊断的首选标志物;②神经特异性烯醇化酶(NSE):用于SCLC诊断和治疗反应监测;③癌胚抗原(CEA):目前血清中CEA的检查主要用于判断肺癌预后以及对治疗过程的监测;④细胞角蛋白片段19 (CYFRA21-1):对肺鳞癌诊断的敏感性、特异性有一定参考意义;⑤鳞状细胞癌抗原(SCC):对肺鳞癌疗效监测和预后判断有一定价值。如果在随访阶段发现肿瘤标志物进行性增高,需要排除早期肺癌。

分期

肺癌分期对选择恰当的治疗方法和判断预后具有重要意义,肺癌精准医疗也依赖于准确的分期。分期是依据其解剖范围,用简洁的语言来描述原发瘤的位置和大小,向肺外生长的情况,有无局部、肺门和纵隔淋巴结的转移及远处脏器的转移。

(一) TNM分期 美国联合癌症分类委员会(AJCC)和国际抗癌联盟(UICC)2009年10月公布了第七版的癌症分期,并于2010年1月1日生效,具体如表1、2。

(二) SCLC分期 采用的是局限和广泛两期分类法。局限型指肿瘤局限于一侧胸腔内,包括有锁骨上和前斜角肌淋巴结转移的患者,但无明显上腔静脉压迫,声带麻痹和胸腔积液。广泛型则指超过上述范围者。新的指南建议在此基础上加入TNM分期,后者一方面更适用于手术治疗患者的分期,另外由于放疗技术的改进,也适用于对局限期患者行精准N分期来确定放射野。

根据两种分期的定义,局限期小细胞肺癌等同于T任何N任何M₀期,除去多发肺结节的T_3～4期;广泛期小细胞肺癌等同于T任何N任何M_1a/b期,包括多发肺结节的T_3～4期。

表1 肺癌的TNM分期

注:*大部分肺癌患者的胸腔积液是由肿瘤所引起的,如果胸腔积液的多次细胞学检查未能找到癌细胞,胸腔积液又是非血性和非渗出性的,临床判断该胸腔积液与肿瘤无关,这种类型的胸腔积液不影响分期

表2 TNM与临床分期的关系

(三) 分期方法 为使分期准确,需要无创和有创检查明确其解剖范围,即用最简单最经济的方法评估原发瘤的位置和大小,向肺外生长的情况,有无局部、肺门和纵隔淋巴结的转移及远处脏器的转移。

1. 无创检查 常用技术包括胸部CT、PET/CT、头颅MRI、腹部CT或超声以及全身骨显像等。对于已确诊或高度怀疑肺癌的患者,应常规行胸部及腹部(包括肝脏和双侧肾上腺)增强CT扫描、头颅MRI及全身骨显像检查,以除外肺外远处转移。

2.有创检查 纵隔淋巴结有创检查技术主要有纵隔镜、内镜针吸活检等。随着TBLB、EBUS-TBNA、EUSFNA等新技术的应用和成熟,纵隔镜有逐渐被替代的趋势。

3.选择分期方法考虑因素

(1)无创分期技术:为评估有无纵隔淋巴结受累,可采用CT和PET/CT。CT判断纵隔淋巴结转移的敏感性约60%左右,特异性为80%左右。PET可通过检测组织细胞内葡萄糖代谢情况来判断病变的良恶性。对于CT扫描显示纵隔淋巴结肿大的病例,用PET判断其良恶性准确性更高,但有部分为假阳性,如肉芽肿和炎性反应病变。MRI也可用于评价纵隔有无转移,但仅在评价肺上沟瘤和判定肺癌有无侵犯胸壁和心包时具有优越性。由于纵隔内肿大的淋巴结也可能是炎症或其他非新生物,所以PET发现的纵隔淋巴结肿大仍需组织学检查。最好在开胸术前,接受创伤性的分期手段检查,如经皮、胸、经纤支镜针吸细胞学检查或活检,甚至纵隔镜检查。

头部评估首选磁共振成像(MRI)或CT增强扫描,MRI较CT在确定脑转移方面更为敏感。

(2)支气管镜检查:可用于疾病的分期,判定肿瘤是否接近或累及隆突。肿瘤侵犯隆突或与其距离少于2cm时常很难进行切除,预后差。经支气管镜针吸细胞学检查可评估肿瘤对支气管周围的侵犯,有无局部或气管、支气管旁和纵隔淋巴结转移,帮助分期,但其敏感性受操作者经验的影响较大。经皮针吸细胞学检查也可用于判断肿大的纵隔和肺门病变,也受检查者经验的影响。

(3)纵隔镜和纵隔切开术:被用于直接探查或从纵隔摘取活组织标本。可通过纵隔镜完全评价上纵隔,也可通过纵隔切开术探查隆突下和左前主动脉周围区域病变,但较难得到活检标本。纵隔镜对判定有无纵隔淋巴结转移,选择恰当的治疗方法和判定预后均有重要意义。病变对侧纵隔淋巴结转移(Ⅲb)常被认为是开胸手术的绝对禁忌证。同侧纵隔淋巴结受累(Ⅲa)可考虑肺切除加根治性淋巴结清除。很多医师认为仅仅当胸片或胸部CT提示肺门和纵隔淋巴结肿大明显时,或不适合剖胸检查时才做纵隔镜。患者已接受纵隔放疗或气管切开术后,纵隔镜是禁忌的。有上腔静脉阻塞者由于大静脉压力较高,纵隔镜也有危险。

对于年老患者和肺功能储备受限没有必要为诊断目的而开胸手术时,可通过支气管镜、经皮针刺活检等来确诊。对于肺上沟瘤有上腔静脉综合征的患者没有必要为诊断而开胸。

(4) 锁骨上窝淋巴结活检:可帮助某些病例得到明确的组织学诊断和判断肿瘤的可切除性。仅仅在确实触到斜角肌三角淋巴结后,才去做淋巴结活检。不提倡去活检触不到的淋巴结,因其阳性率少于10%。

(5)实验室检查:对分期也有帮助作用,如血钙、血常规和肝功能。贫血、血小板减少或成白红细胞增多性末梢血可由于肿瘤直接侵犯到骨髓所致。高钙血症可由于肿瘤转移到骨或肿瘤分泌甲状旁腺样激素,肝功能异常可提示肝内转移或肝外阻塞。外周血涂片异常者可接受单(双)侧骨髓穿刺检查或活检。

(6) SCLC:因为其胸外转移频率高,通常推荐使用常规的头颅、骨、肝、肾上腺等多器官CT扫描或者PET/CT。因为骨髓累及率近50%,也有推荐常规骨髓检查(骨穿及活检),可在无末梢血异常或无骨扫描阳性时即发现骨转移。对于局部治疗(胸部放疗和或手术切除者)或参加临床试验的患者,应鼓励进一步分期研究来全面发现无症状的转移灶。

为开展“个体化治疗”和改善患者预后,建议检测腺癌、大细胞癌和组织学类型不明确NSCLC的表皮生长因子受体(EGFR)突变和EML4-ALK融合基因。对于无突变或阴性者,若其PS评分为0～1分,一线治疗可采用下列方案之一:①含铂双药化疗;②贝伐珠单抗联合化疗(若符合标准);③PS为3～4分者只能接受支持治疗。

EGFR突变的靶向治疗:对于EGFR突变者,可选用靶向治疗。目前已有部分药物在晚期NSCLC治疗中显示出较好的临床疗效,其中包括表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)和西妥昔单抗。EGFR-TKI,如吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼 (erlotinib)和国产埃克替尼(icotinib)等可考虑用于化疗失败者或者无法接受化疗的患者。对于EGFR基因突变检测阳性的患者,一线治疗也可考虑上述的EGFR-TKI。一般不推荐对吸烟的鳞癌患者检测EGFR突变(小标本鳞癌除外),可直接采用一线化疗方案治疗。对PS0～2分的鳞癌患者可采用化疗;对PS为3～4分者只采用支持治疗。当肿瘤进展时采用二线治疗,若有效或疾病稳定,则在完成4～6个周期治疗后再次评估。

EML4-ALK融合基因阳性的靶向治疗:针对EMLAALK融合基因阳性的患者,可用ALK抑制剂克唑替尼(crizotinib)进行靶向治疗。与ALK阴性的NSCLC患者相比,ALK阳性患者年龄较轻,但预后较差。克唑替尼是ALK和c-MET基因或其变异体的双重阻断剂。多项临床试验显示,对于ALK阳性的NSCLC患者,克唑替尼具有显著的治疗效果。

肺癌免疫靶向治疗:2015 ASCO大会上公布的CheckMate 017及CheckMate 057分别探讨了PD-1抑制剂nivolumab相比于多西他赛在进展期鳞癌及非鳞癌NSCLC患者中的作用。CheckMate 017是在晚期肺鳞癌患者的二线治疗中进行的nivolumab与多西他赛的头对头比较,结果显示:nivoluma相比多西他赛延长了OS(HR=0.62,P=0.0004) 3. 2个月。而且在鳞癌患者中,不管PD-L1是否有表达,这种受益均存在。基于该试验结果,FDA已于2015年3月4日批准了抗PD-1药物nivolumab用于治疗在经以铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性NSCLC,从而为难治性的转移性肺鳞癌提供了一条可选的方案,这也在最新版的NCCN指南中得到了推荐。而CheckMate 057则证实在晚期肺腺癌患者中nivolumab相比多西他赛同样可提高2.8个月的OS,接受nivolumab的患者具有更高的有效率、更长的生存期和更少的副作用,该现象在PD-L1水平较高的患者中尤其明显。2015年ECC会议上报道了该研究的进一步分析结果:18个月的随访结果表明,nivolumab的优势持续体现,相比于多西他赛,nivolumab能够降低28%的死亡率。CheckMate 057研究还探讨了PD-L1表达对免疫治疗疗效的预测,对于PD-L1高表达患者,免疫治疗明显优于化疗。而对于不表达PD-L1的患者,免疫治疗并不优于标准化疗。Keytruda(pembrolizumab)是一种针对PD-L1阳性患者的免疫抑制剂,研究显示该药可使NSCLC患者获得6.3个月的PFS,已于2015年获得了美国FDA批准而上市,但其获益需要选择靶点人群。另外一个PD-L1药物atezolizumab的结果(POPLAR研究)也在2015年公布,atezolizumab和多西他赛组的OS分别为11.4和9.5个月,无统计学差异。该研究的亮点在于既检测肿瘤细胞的PD-L1,也检测了淋巴细胞的PD-L1。双检测同时阳性的患者,免疫治疗的有效率可以达到39%,显示出生物标志物的重要作用。

支持治疗:适当的支持治疗包括营养支持,化疗时给予止吐药,用顺铂治疗时补充体液和盐水。监测血细胞计数和出血或感染征象,以便在必要时给予促红细胞生成素和粒细胞集落刺激因子,并且根据粒细胞计数的最低点调整化疗剂量。改良的止吐药可使患者耐受性提高。

放疗:如果患者原发瘤阻塞支气管引起阻塞性肺炎、咯血、上呼吸道或上腔静脉阻塞等症状,应考虑放疗,也可给予无症状者预防性治疗。通常一个疗程为2～4周,剂量30～40Gy,缓解症状概率依次为:咯血84%、上腔静脉综合征80%、骨转移疼痛66%、呼吸困难60%、咳嗽60%、肺萎陷23%、以及声带麻痹6%。心脏压塞可行心包穿刺术和放疗,颅脑和脊髓压迫或臂丛神经受累亦可给予姑息放疗。对于颅脑转移和脊髓压迫者,也可给予地塞米松(25～75mg/d,分4次),并迅速减至缓解症状所需的最低剂量。

转移灶治疗:尽管腺癌常见颅脑转移,但尚无证据表明需要预防性颅脑放疗。胸腔转移很常见,可采用的治疗方案为胸穿抽液,注射化疗药物博来霉素45～60mg/次或丝裂霉素C 10～20mg/次,同时给予地塞米松5～10mg/次,常可取得明显疗效。如果反复出现积液且伴有症状,可置胸腔引流管注入滑石粉等封闭胸腔。先通过引流管彻底引流胸腔积液后,注入1%利多卡因15ml和50ml生理盐水,然后将10g无菌滑石粉(溶于100ml生理盐水)注入胸腔。若可耐受则夹管4小时,同时嘱患者转换体位以促进药物分布。在引流量<100ml/d 24～48小时后拔除引流管。也可用胸腔镜治疗大量恶性胸腔积液。术后或放疗后出现气管内肿瘤复发,可经支气管镜给予Nd-YAG(钇-铝-石榴红)激光或其他微创治疗,可使80%～90%患者缓解。

(二) SCLC

1.局限期 手术切除:虽然SCLC患者中30%～40%为局限期,但仅有5%在临床分期时表现为周围性肺结节且无纵隔淋巴结转移,手术治疗可取得明显疗效。纵隔淋巴结阴性的术后患者,仅仅需要EP方案化疗(依托泊苷+顺铂),5年生存率为30%～60%;对于纵隔淋巴结阳性患者,除化疗外还需放疗。

放疗联合化疗:对于大多数局限期SCLC患者,同步放化疗优于序贯放化疗。临床荟萃分析结果表明,在以铂类为基础的化疗30天内进行胸部放疗,其5年生存率明显高于30天后开始放疗的患者。同步放化疗可缩短总治疗时间,增加治疗强度,并有协同抗肿瘤作用。至于放疗剂量,美国NCCN指南建议的胸部照射剂量为45Gy,1.5Gy/次,每天2次;或60～70Gy,1.8～2.0Gy/次,每天1次。由于SCLC细胞增殖快,理论上认为超分割方案(放疗总剂量不变的情况下,减少每次放疗的剂量,增加放疗次数)应优于常规方案,但患者3级放射性食管炎的发生率较高。目前尚不清楚若在生物剂量等效的情况下,较大剂量的常规放疗与超分割放疗的疗效是否有差异。超分割方案是否真正优于常规方案仍有待进一步临床试验验证。

预防性脑照射(PCI):对于治疗后完全或部分缓解的局限期患者,PCI (25Gy、10次分割,或30Gy、10～15次分割)能够降低脑转移和死亡率。然而PCI可导致大脑认知功能异常,在老年患者中尤须注意。

2.广泛期 主要采用化疗,常用方案为依托泊苷+顺铂或卡铂(表4为具体化疗方案及剂量)。化疗为每3周1周期,共4～6周期。与顺铂比较,卡铂较少发生恶心、呕吐和神经毒性。化疗后达到完全缓解或部分缓解的广泛期患者可考虑PCI,具体剂量同局限期SCLC,此外还可考虑20Gy的5次分割放疗。但对PS评分差(3～4分)或精神心理功能障碍的患者不推荐PCI。

支持治疗:SCLC伴发的急性并发症,如上腔静脉阻塞综合征、脊髓压迫症、脑转移所致颅内高压等常可危及生命,应强调及早局部放疗。指南推荐应在化疗前对有症状的部位进行放疗,除非必须立即进行全身化疗。

免疫靶向治疗:在小细胞肺癌治疗方面,免疫治疗同样也显示了良好的疗效。KEYNOTE-028研究表明,对于先前经过多次治疗的PD-L1阳性广泛期小细胞肺癌(SCLC)患者,高亲和力人源化单克隆PD-1抗体pembrolizumab展现了显著的抗肿瘤活性:总缓解率(ORR)为35%,且缓解具有持续性。CheckMate 032则证实nivolumab单药治疗及nivolumab+ipilimumab联合用药均为复发性小细胞肺癌患者带来了持续缓解。正如来自耶鲁医学院的Roy S.Herbst博士评论所述说:“免疫疗法在复发性疾病的治疗方面展现了令人惊叹的缓解率,因为传统疗法对于铂类难治性疾病的缓解率尚不足10%。”

此外,还应注意副癌综合征的治疗,如抗利尿激素分泌过多综合征、异位库欣综合征、类癌综合征和皮肤副癌综合征等。通常伴发的内分泌和皮肤副癌综合征容易治疗,但对有神经系统异常者疗效往往不佳。对伴发的抗利尿激素分泌过多综合征需限制液体,对有症状者还应补钠及积极有效的抗肿瘤治疗。也应重视对患者伴发的疼痛、感染、乏力的姑息对症治疗。

因为吸烟与SCLC的发生密切相关,应该积极劝告吸烟者戒烟。有研究发现,放疗期间吸烟与放射性肺炎发生率增加有关。持续吸烟和复吸患者的第二肿瘤风险明显增加,且较戒烟患者预后差。此外,吸烟患者治疗耐受性下降,并可加重口腔溃疡导致味觉丧失、口干、疲乏和体重下降。戒烟后可减少患者疲劳和呼吸困难、改善活动体力、睡眠和情绪。

目前,SCLC的靶向治疗还没有明显突破,主要依靠化疗,可参考表13-9-4选择化疗方案。

表4 SCLC化疗方案

(三) 免疫调节治疗 随着肿瘤特异性移植抗原的发现,拓展了一系列特异和非特异性肿瘤免疫治疗研究。部分免疫调节剂,如BCG,短小棒状杆菌,左旋咪唑,可溶性肿瘤抗原试用于临床后取得了有限疗效。胸腺肽,TIL细胞也可起到一定辅助治疗作用。

(四) 中药 部分中药具有一定免疫调节作用和抑瘤作用,不良反应不大。但尚缺乏反应率较高的能使肺癌达到部分或完全缓解的多中心临床验证的药物。