临床表现:

肺气肿的主要症状为逐渐加重的呼吸困难。大多数患者出现咳喘症状时已往往有至少20年超过20支/天的吸烟史。通常,患者在50岁左右出现咳嗽、咳痰、晨起咳嗽较重且伴无色黏液痰。气促则常出现于60岁左右,此时往往FEV1已低于预计值的30%。有些患者还可出现喘鸣,尤其是在活动后较为明显。随疾病进展,上述情况的发作间期明显缩短,并可出现发绀,甚至并发右心衰竭。

特别地,由于α1-抗胰蛋白酶的缺乏主要是影响肺和肝脏的正常功能,α1-抗胰蛋自酶缺乏的患者早期主要表现为肝功能异常。其肺气肿特征表现为:病变出现早(<50岁);病变多位于肺基底部;主要表现为全小叶型肺气肿。此外,这类患者还可伴有支气管扩张和哮喘。

肺气肿的症状和体征随疾病进展而加重。通常,轻、中度患者的症状和体征较轻,而重症肺气肿患者在简单活动时即可出现呼吸急促和呼吸窘迫等情况,其呼吸频率的增加与病变严重度成正比。严重者可出现发绀、颈静脉压增高及外周性水肿。对其的胸部体格检查可发现过度充气,触诊语颤减弱或消失、叩诊呈过清音,出现喘鸣、呼吸音降低,呼气延长等表现。

肺气肿的患者通常有肺功能的受损。

诊断:

肺气肿的诊断尤其是早期诊断比较困难，应结合病史、体征、胸部X线检查及肺部功能检查综合判断。

治疗:

肺气肿的内科干预主要包括预防(如戒烟)、药物治疗、康复训练、运动练习及氧疗等。这些措施虽然有效,但对患者生活质量和生存的影响有限,尤其是对于病变较重的患者。因此,人们不断寻找其他的治疗手段,其中也包括外科干预。肺气肿的外科干预经历了较长的探索和演变,包括对胸壁、膈肌、胸膜、神经系统及大气道等器官组织的手术干预,但确切疗效均不够理想。目前外科治疗方式主要有巨大肺大疱的切除术、肺减容术(lung volume reduction surgery)及肺移植,但这些方法仅适用于很少一部分的肺气肿病变。

1. 巨大肺大疱的大疱切除术 巨大肺大疱的大疱切除术是唯一已受时间考验的手术方式。多年来已成为一类特殊患者的标准治疗方法。肺气肿患者的肺大疱直径一般为1～4cm,有时可达到一侧胸腔的1/3。巨大肺大疱会压迫周围的肺组织,减少相对正常的肺组织的血供和通气。切除肺大疱可使受压的肺组织复张,改善功能,因此患者可以获得主观和客观上的改善。

有症状和FFV1低于预计值50%的患者适宜行大疱切除,术前高分辨率CT(HRCT)扫描检查以及微创手术(VATS)的开展更使其受益匪浅。大疱切除可以通过胸骨正中切开、侧胸切口或胸腔镜手术。术后漏气是最常见的并发症。

2.肺减容术(LVRS) 也叫肺缩减塑形术。20世纪50年代Brantigan首次报道对33位弥漫型肺气肿患者进行了肺减容术。切除了20%～30%的病变肺组织。1995年Cooper等重新诠释报道了20例肺气肿经胸骨正中切口行双侧肺减容术,初期疗效明显。目前,肺减容术已得到很大推崇,随机对照研究发现肺减容术可以显著提高FEV和用力肺活量(FVC),增加6分钟行走实验以及提高生活质量。术后6个月至3年在呼吸困难的自觉症状、运动耐受度和生活质量等方面有明显的改善。但对一些严重肺气肿患者的对照研究发现:该术式有一定的手术死亡率,且在肺功能和症状方面并无实质性改善。美国开展的大规模临床试验NETT试验结果显示,患者的选择对于LVRS疗效至关重要,LVRS对于上叶非均一型肺气肿疗效较差。而在近年来后续一系列研究报道中,LVRS的死亡率和手术风险较NETT的结果略有降低,

(1) 机制:确切机制尚不明确。目前主要认为是:①本术式改善了胸腔与充气过度的肺之间的不匹配,从而增加了肺的弹性回缩力;②修复了外周对细支气管的牵拉,从而增加了呼气气流。其他推测的机制还有:①减少肺功能残气量及恢复膈肌的正常曲度,从而提高膈肌和肋间肌的机械性能;②改变心肺间的相互依赖性;③降低中枢性呼吸动力及二氧化碳通气反应。

(2) 适应证和禁忌证:美国NETT(National Emphysematreatment Trial)研究结果提示:LVRS适用于气肿病变以上叶分布为主且活动能力较弱的患者,可以降低死亡率,改善活动能力和提高生活质量。由于LVRS可能提高死亡率,因此不适用于:①具有高风险因素的患者(FEV1<20%预计值;DLCO<20%预计值;胸部CT示病变呈均质性气肿);②气肿病变以非上叶分布为主,且活动能力较强的患者。对于气肿病变以上叶分布为主且活动能力较强的患者,LVRS可能可以改善症状,但在死亡率方面并无好转,建议慎重考虑。

LVRS选择标准:充气过度的严重肺气肿、FEV1占预计值的10%～40%、残气量超过预计值的180%及TLC超过预计值的110%。

相对和(或)绝对禁忌证:①年龄>75岁,肥胖、近期吸烟者、支气管扩张症、恶性肿瘤患者、缺血活动期或严重心脏疾病、胸骨正中切开史或肺切除史、明显的胸膜异常、6分钟行走实验少于250英尺(1英尺=0.3048米,康复训练后)、预期寿命少于5年、心理异常或精神症活动期、伴有间质性肺病者;②PaCO2≥50mmHg,DLCO低于预计值的25%、患者需要通气支持、辅助供氧>6L/min(以维持SaO2:87%),每天痰液量超过1杯、肺动脉高压者。

(3) 手术技术:主要由手术径路和肺减容的机制决定。LVRS可分为剖胸手术和胸腔镜手术(VATS)两种,经NETT试验检验,虽然VATS可以降低患者的ICU及住院时间,但术式并未影响手术的死亡率。手术又可分为单侧施行和双侧同期或分期施行。剖胸常用的径路有:胸骨正中切口,前胸Clamshell切口、标准侧胸切口。肺减容时主要使用staple切除肺的边缘,每侧肺切除上肺区的20%～30%。关于Nd:YAG激光的应用,因发现其效果有限且并发症高,已基本弃用。双侧肺减容效果较好,FEV1、6分钟行走实验及气体交换方面均获持续好转。胸腔镜手术创伤小,优于胸骨正中切开径路。LVRS死亡率约0～18%,严重并发症主要有肺炎和持续肺漏气。肺减容术后30天内大约有90%的患者存在肺漏气,staple是漏气最常见的来源。多发生于低弥散量(DLCO)、气肿以上叶病变为主、类固醇激素吸入史、高加索人种及伴胸膜粘连的患者,而且这类患者漏气持续时间也更长。

(4) 支气管镜肺减容术(Bronchoscopic Lung Volume Reduction,BLVR):对部分肺气肿患者,LVRS可改善其症状和生存率。然而大规模的临床对照试验显示LVRS手术风险大,对于基础病变很重的患者手术死亡率高,手术适应证严格,适用范围窄,导致LVRS应用并不广泛。因而我们亟需一种创伤更小、更为安全、适用范围更广、尤其是针对不适宜接受传统LVRS治疗人群的肺减容方法。因此出现了一系列通过在纤维支气管镜直视下采用微创非切除技术,使肺气肿组织萎陷,实现肺减容的方法,统称为支气管镜肺减容术(BLVR)。经过一定的发展,部分方法取得了比传统外科LVRS更低的死亡率和致残率。

BLVR可以分为可复性气道干预和不可复性气道干预两类。可复性气道干预指若有并发症发生,干预手段可以被取消或取回,例如支气管内活瓣、支气管内支架和肺减容弹簧圈。不可复性干预则与之相反,常通过诱发炎症纤维化反应或不可复地填塞远端气道,包括纤维支气管镜下热蒸汽烧灼术和生物方法肺减容术。

1) 支气管镜气管内活瓣置入肺减容术:在众多BLVR手段中,对气管内活瓣置入术的研究已取得了显著成果,得到了一定的证据支持。该方法通过支气管镜在气肿性肺的支气管内置入一个单向活瓣。该活瓣允许其远端气腔的气体流出至大气道,同时又能阻止气体进入。随呼吸进行,靶肺叶内的残气潴留减少,导致活瓣远端的气肿性肺发生萎陷,形成肺不张,实现肺减容。从而改善受压不张肺泡的受压情况,改善血流灌注良好、相对正常肺组织的肺通气,改善患者的肺功能。

该法可以使肺气肿患者主观症状和肺功能指标得到改善。Sciurba FC等人通过样本量为321例的随机临床试验(VENT Study)观察到,术后6个月FEV1和6分钟行走实验有统计学上的显著提高,但并无明显临床意义,且出现了明显的并发症。同期欧洲进行了相似的试验,取得了相似的结果。对上述两项独立试验的分析发现,影响支气管镜气管内活瓣置入肺减容术效果的两个重要因素是CV (collateral ventilation,CV)和叶间裂完整(lobar isolation),无CV和叶间裂完整的患者在FEV1,6分钟步行距离和SGRQ成绩上都取得了明显的统计学和临床改善。英国学者C. Davey总结了上述研究,进行单中心双盲假性对照研究(BeLieVeR-HiFi研究),于2015年提出对于非均一型肺气肿且叶间裂完整的患者,支气管镜活瓣置入术可以显著改善肺功能和运动耐量。

我们不能忽视,支气管镜气管内活瓣置入肺减容术产生并发症的风险仍然很高,这些都需要进一步大样本多中心随机化临床研究来确定支气管镜内活瓣置入肺减容术的疗效和安全性。此外,由于CV降低了活瓣置入术的疗效,如何筛选无CV的患者及如何人为创造CV条件(例如现已开发出的Chartis系统)成为未来的研究方向。

2) 支气管镜气管内旁路肺减容术:该法通过支气管镜于大气道和病变肺之间行开窗术,构建人工通道来释放潴留于气肿性肺内的气体,并放置涂有紫杉醇的支架来维持通道开放,实现肺减容,以治疗严重均一型肺气肿。Pallav Shah等人对315例均一型肺气肿的患者进行的随机化假性对照临床试验(EASE)发现,其瞬时减容效果较为理想,长期即不能维持,且不良反应多,其疗效尚需研究。

3) 支气管镜肺减容弹簧圈置入术:LVRCs指通过置入弹簧圈对肺实质形成支撑,降低气道萎陷,改善过度充气膨胀和气体潴留。该法不需要病灶没有CV,对均一型肺气肿和非均一型肺气肿均有效。Shah PL等人对47例肺气肿患者的随机对照研究(RESET trial)发现接受LVRCs的患者SGRQ评分和6分钟步行距离有统计学上和临床上显著的改善,但90天内TLC无明显提升。其疗效与安全性尚需大样本随机临床试验的检验。

4) 纤维支气管镜下热蒸汽烧灼术(bronchoscopic thermal vapour ablation,BTVA):通过热蒸气产生的热损伤诱发局部炎症反应,引发肺不张和纤维化,进而实现靶肺段减容,且不需要病灶没有CV。Snell等人随访44例BTVA术后6月患者发现靶肺叶出现明显的容积降低,FEV1和6分钟步行距离明显改善,临床症状显著缓解,但43%出现呼吸道并发症。由于BTVA并发症多且严重,且试验缺乏对照组,BTVA的疗效与安全性尚需进一步研判。

5) 生物方法肺减容术(Biologic lung volume reduction,Bio-LVR): Bio-LVR向气道内注入纤维蛋白胶使其闭塞,导致闭塞远端的气肿性肺发生萎陷。BioLVR尚在二期临床试验中,因而短期内无法投入临床应用。

作为一项新兴的技术,BLVR是LVRS后的重要进步,但目前尚无足够的证据推荐BLVR。同时,BLVR出现并发症的风险仍然很高,主要包括持续性咳嗽、阻塞物咳出、支架破碎、气胸、胸腔感染、低氧血症、肺炎、COPD症状加重等,因此尚需进一步大样本多中心随机化临床研究评判传统外科肺减容术和支气管镜内肺减容术的疗效与安全性。

3.肺移植 肺移植主要用于治疗终末期肺部疾病。在肺移植患者中COPD占了较大比例,肺气肿和α1-抗胰蛋白酶缺乏症已成为肺移植最常见的适应证,肺移植主要用于治疗FEV1低于预计值的20%的患者,尤其是对于不适用于肺减容术的患者。

肺移植可分为单肺移植(SLT)、双肺移植(BLT)和联合心肺移植。双肺移植患者的生存率有增加,与单肺移植相比,年轻患者的长期生存率增加的优势更明显,BL及SLT3年生存率分别为72%和65%,5年生存率分别为68%和34%,但在年老患者则正相反,BLT及SLT3年生存率分别为45%和54%。尽管如此,单肺移植仍是一种更简单、手术时间更短、并发症更低的手术。而双肺移植更适合于患有严重支气管炎的患者,并且也是伴有广泛肺大疱的肺气肿患者的最佳选择,同时在术后1年后有着更好的生存获益。

肺移植还面临部分未解决的问题。其大范围应用因为费用、严格的筛选标准和供体的稀缺而大大受限。目前提高供体可及性的方法尚在研究中。其中体外肺灌注(EVLP)的出现或有助于此,但其确切应用指征还在争议。同时,移植时机较难决定,一般来说接受肺移植的患者其预期寿命应少于2年。此外,肺气肿患者肺移植后功能指标大多有改善,但能否因此延长生存目前尚存争议。

研究表明,LVRS、肺移植在肺功能检测、动脉血气分析、6分钟行走实验及症状改善方面均有提高,而早期接受LVRS的患者随后进行肺移植也是可行的,在肺移植前做LVRS可以改善症状和肺功能,且并不影响肺移植的恢复和生存,LVRS是肺移植患者的一个选择,是未来需要肺移植的肺气肿患者的早期处理方法。