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-概述
疾病概述:母婴血型不合溶血病又称新生儿溶血病(Hemolytic Disease of the Newborn,HDN),是指母婴血型不合引起的同族免疫性溶血,仅见于胎儿和新生儿期,是新生儿期黄疸和贫血的重要原因。胎儿红细胞所具有的血型抗原恰为母亲所缺少时,胎儿红细胞通过胎盘进入母体循环,可使母体产生对胎儿红细胞抗原相应的抗体,此抗体(IgG)又经胎盘循环抵胎儿循环,作用于胎儿红细胞使其致敏并导致溶血,这是新生儿溶血病发病的基本原理。
- -预防
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+流行病学
流行病学:在我国以ABO血型系统母婴不合引起溶血者最为常见,其次为Rh血型不合,其他如Kell、Duffy、Kidd、MNSs等抗原性较弱的血型系统不合引起的新生儿溶血病极为少见。
- +病因
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+发病机制
发病机制:胎儿红细胞在妊娠30多天时即具有ABO和Rh系统抗原。母胎间的胎盘屏障并不完善,妊娠早期即可发生母亲至胎儿及胎儿至母亲的输血。妊娠3个月时在母体血液中可检测到胎儿红细胞。大多数妊娠妇女血中的胎儿血量仅0.1～3.0ml。但若反复多次小量胎儿血液进入母体,则可使母体致敏。1. Rh血型不合溶血病(Rh blood type incompatible hemolytic disease) Rh血型系统共有5种抗原,即D、C、c和E、e,这些抗原被位于1号染色体短臂上的RHCE和RHD基因所编码,RHCE基因编码Rh抗原C/c和E/e蛋白,RHD基因编码Rh抗原D蛋白,不存在D抗原的隐性等位基因“d”抗原。D抗原的免疫源性最强,是引起新生儿溶血病的主要原因之一,含有该抗原者称为Rh阳性血型,不含该抗原者称为Rh阴性血型。Rh溶血病在第一胎发病率很低(1%左右),因为尽管在整个孕期都可有少量胎儿红细胞进入母体循环,可引起母亲致敏的明显量的胎母输血发生在妊娠末期或临产时,而初次免疫反应的产生需要2～6个月,且为IgM抗体不能通过胎盘,故第一胎常处于原发性免疫反应的潜伏阶段而不发病。一旦母亲已经致敏,再次妊娠暴露于Rh D抗原时,就会产生IgG记忆反应,仅需数日就可出现以IgG为主的抗体,能够通过胎盘使胎儿红细胞致敏而发生溶血。由于Rh系统的抗体只能由人类红细胞引起,第一胎发生的Rh溶血病提示母亲以前曾经接触过Rh阳性红细胞。妊娠高血压、剖宫产、胎盘早期剥离、异位妊娠、臀位产、前置胎盘等产科因素及羊膜腔穿刺、经腹部穿刺绒毛活检、流产等可增加胎儿血液进入母体的机会,故可增加发生Rh溶血的危险性。Rh阴性的频率在种族中有很大差异,白种人群中约占15%,我国某些少数民族(如维吾尔族)中也占5%以上,但在汉族人群中仅占0.34%。RhD溶血病主要发生在Rh阴性母亲和Rh阳性的胎儿,但Rh溶血病也可发生于母婴均为Rh阳性时,其中以抗E较为多见,我国汉族人群中无E抗原者几占半数,其他如抗C或抗e、抗c也可引起新生儿溶血病。2. ABO血型不合溶血病(ABO blood type incompatible hemolytic disease) ABO血型系统的基因位于9号染色体(9q34),基因ABO及H控制着A、B抗原的形成。除红细胞外,ABO血型物质还广泛存在于自然界。母亲产生ABO免疫抗体的途径有:①O型妇女曾经接受过不同血型红细胞抗原的刺激,如误输ABO血型不合的血液,或在妊娠、分娩、流产时,不同血型的胎儿血液进入母体;②O型妇女曾经接受过非特异性免疫刺激,如预防接种、某些食物或细菌的刺激等;③O型妊娠妇女曾经接受过含有A、B血型物质的胎儿组织、体液的刺激。因此,ABO溶血病可发生于第1胎。在ABO血型不合溶血病中,由于O型血孕母所产生的抗A或抗B免疫抗体为IgG抗体,可通过胎盘进入胎儿循环而引起胎儿红细胞凝集溶解。而A或B型血孕母产生的抗B或抗A IgG抗体滴度较低。因此ABO血型不合所致的新生儿溶血病多见于O型母亲所生的A或B型胎儿(新生儿),而罕见A型母亲所生的B型胎儿(新生儿)或B型母亲所生的A型胎儿(新生儿)。A型或B型母亲所生的B型或A型新生儿发生的溶血病不足ABO溶血病的5%。ABO血型不合溶血病的发病机制与Rh溶血病相似,即母亲的抗A或抗B抗体进入胎儿循环,与胎儿红细胞表面的A或B抗原反应。但是,ABO血型抗原的免疫原性与Rh血型系统的肽类抗原不同,其为碳水化合物抗原,不依赖T细胞,产生抗体主要为IgM,不伴有记忆反应,也不随反复接触抗原而增加抗体亲和力。A型和B型血者天然的抗B和抗A抗体主要为不能通过胎盘的IgM,然而,由于细菌、病毒或食物中AB抗原的持续刺激,同种免疫抗体可存在于O型血的个体内,包括能够通过胎盘的IgG抗体,因此,ABO血型不合溶血病仅限于O型母亲和A型或B型的胎儿,且常发生于第一胎(40%～50%)。与Rh溶血病相比较,ABO溶血病相对较轻,这是因为A和B抗原也存在于红细胞外的许多组织中,通过胎盘的抗A或抗BIgG仅小部分与红细胞结合,其余都被其他组织的AB血型物质所吸收。
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+临床表现
临床表现:新生儿溶血病的临床表现可以轻重不一,Rh溶血病和ABO溶血病的临床特点比较见表1。一般而言,在ABO溶血病中,新生儿A型血型者较B型者多见,但B型者病情较A型者重。表1 Rh溶血病和ABO溶血病的比较
特点 Rh溶血病 ABO溶血病 临床特点 频率 不常见 常见 实验室特点 母血型 Rhd、e、c RhD、E、C O(多数) 1.轻度溶血 此型以ABO溶血病最为常见,受累患儿仅有轻度溶血,几乎没有贫血(脐血Hb>14g/dl),轻度高胆红素血症(脐血胆红素<4mg/dl)。除早期光疗外,新生儿一般不需要治疗。2. 中度溶血 发生在少数ABO溶血病和多数Rh溶血病患儿中。表现为中度贫血(脐血Hb<14g/dl)和脐血胆红素增加(>4mg/dl)。黄疸常在生后24小时内出现,具有出现早、上升快等特点,若不治疗,可发生胆红素脑病。肝脾明显肿大,外周血有核红细胞增多。血清胆红素以未结合胆红素为主,但也有少数患儿在病程恢复期结合胆红素明显升高,出现“胆汁瘀积”。由于血型抗体持续存在,患儿可在2～6周发生明显贫血(Hb<80g/L),称晚期贫血。晚期贫血也可因换入的成人红细胞氧亲和力较低和氧运增加而抑制了红细胞的生成所致。3.重度溶血 主要见于Rh溶血病,患儿可死于宫内,或出生时胎儿水肿,表现为全身水肿、苍白、皮肤淤斑、胸腔积液、腹水、心力衰竭、肝脾大和呼吸窘迫。胎儿水肿原因除重度贫血致高心排量心力衰竭外,还与肝功能障碍致低蛋白血症和组织缺氧致毛细血管通透性增高有关。黄疸可在生后迅速出现并进行性加深。此型病情极重,如不及时治疗,常于生后不久死亡。除晚期贫血外,其他血液学并发症还包括血小板减少症、凝血障碍、白细胞减少等。- +并发症
- +实验室检查
- +其他辅助检查
- +诊断
诊断:1. 出生前诊断目的为减轻病情,治疗贫血。抗体筛查应在第一次产前检查或孕24～28周时通过间接抗人球蛋白试验(Coombs试验)测定。当检测到任何抗体时都应进行免疫分型及抗原的特异性测定。如果该抗体为IgG,并已知是对抗红细胞的某一抗原时,即应开始严密的产前监护。(1)定期监测抗体滴度和胎儿基因分型:随访时间通常为妊娠中期每2～4周1次,妊娠晚期每1～2周1次。提示胎儿有可能受损而需要进行有创试验(如羊膜腔穿刺或直接胎儿血标本采样)的最低抗体滴度随抗原的特异性而不同,常用的RhD溶血病的临界滴度为1:16或1:32。孕早期通过羊水细胞或绒毛测定胎儿RhD分型可准确识别处于溶血风险的胎儿,提供母亲选择终止妊娠的机会,胎儿Rh阴性也可尽早使家属放心和避免进一步操作。胎儿超声是评估母婴血型不合妊娠的基本手段,有助于证实胎儿疾病的严重程度和早期发现胎儿水肿,超声引导在胎儿脐血采样和宫内输血时也必不可少。超声评估应包括胎儿解剖学、胎盘形态学和羊水量。多普勒血流速度监测的目的是检测胎儿因贫血而致血液黏度降低时的血流动力学代偿性变化。2. 出生后诊断(1)对疑有母婴血型不合溶血病的新生儿应进一步作下列实验室检查:红细胞及血红蛋白下降(脐血<14g/dl),网织红细胞增高(>6%)、外周血有核红细胞增高(>10/100个白细胞)等均提示患儿可能存在溶血。但确诊本病的主要依据是血清特异性免疫抗体的检查。Rh血型不合者Coombs试验直接法阳性即可确诊,并可作释放试验以了解是哪种Rh血型抗体。将婴儿血清与各种标准红细胞作Coombs间接试验,阳性结果表明有血型抗体存在,并可根据与标准红细胞的凝集反应推论抗体类型。新生儿红细胞上存在的A或B抗原位点相应较少,因此ABO溶血病直接Coombs试验反应微弱,需作改良法Coombs试验、抗体释放试验及游离抗体三项试验。其中改良法直接Coombs试验和(或)抗体释放试验阳性均表明新生儿的红细胞已致敏基本可以确诊,以释放试验阳性率较高。若仅游离抗体阳性只能表明新生儿体内有抗体,并不一定致敏,故不能作为确诊依据。- +鉴别诊断
- +治疗
治疗:1. 出生前干预目的为减轻病情,治疗贫血。出生前治疗1) 胎儿宫内输血(intrauterine transfusion,IUT):对于在宫内严重受累(血细胞比容≤30%)的胎龄<32周和肺功能不成熟的胎儿,可在B超引导下胎儿脐血管穿刺直接血管内红细胞输注。输入血应为与母亲血清不凝的抗原阴性的浓缩红细胞,容量按输注后血细胞比容达到40%计算,可重复。2) 孕母注射静脉用免疫球蛋白(IVIG):在孕28周前,胎儿受累较重但尚未发生胎儿水肿者,可给孕母注射IVIG 400mg/(kg·d),疗程4～5天。间隔15～21天可以重复,直至分娩。IVIG可反馈抑制母体血型抗体的产生、阻止母体抗体经胎盘进入胎儿体内;IVIG也可与胎儿巨噬细胞上Fc受体结合,抑制血型抗体所致红细胞破坏。3) 提早分娩:如果宫内输血操作困难或胎儿不能耐受,在35周之前计划早产也是一个可选择的方法。在计划分娩之前,应当从羊水评估胎儿肺的成熟性,并在产前48小时供给糖皮质激素促胎肺成熟。母亲分娩前1周开始口服苯巴比妥可诱导胎儿肝酶成熟,减少生后换血需要。2. 出生后处理 及时纠正贫血和黄疸,避免胆红素脑病的发生,可以及早发现。新生儿治疗:新生儿溶血病的防治目的:①预防严重贫血和低氧所致的宫内或出生后不久的死亡;②避免由于高胆红素血症所致的胆红素脑病。1)产房复苏及胎儿水肿的处理:儿科医生应该参与分娩和心肺复苏。脐血标本立即测定新生儿血型、抗体滴度、血红蛋白和胆红素浓度。如果出生时即有胎儿水肿、严重贫血、高心排量心衰或休克的体征,应保持有效通气、抽腹水或胸腔积液和尽快换血。危重者可先用浓缩红细胞小量输血或部分交换输血以纠正贫血,然后再以正常红细胞比容的2倍血容量进行换血。2) 大剂量IVIG在新生儿溶血病中的应用:出生后一旦明确诊断为新生儿溶血病,可尽早静脉滴注1剂IVIG500mg～1g/kg,于2小时内滴入。因IVIG可有效地阻断新生儿巨噬细胞Fc受体,抑制溶血过程,使胆红素产生减少,从而减少换血。但因缺乏大样本IVIG治疗新生儿溶血病安全和有效的临床试验证据,目前尚不推荐IVIG作为新生儿溶血病的常规治疗。3) 连续监测血清未结合胆红素和预防核黄疸:对高胆红素血症者应采取积极措施(光疗或换血)降低血清胆红素和保持内环境稳定,以避免胆红素脑病的发生。未结合胆红素升高速率可作为判断溶血严重程度和是否需要换血的指标。常用的标准为:胆红素上升速率>0.5mg/(dl·h),或在出生后头2天每24小时上升>5mg/dl,或血清胆红素水平超过预期换血标准(足月儿为20mg/dl)。4) 纠正贫血:早期贫血严重者往往血清胆红素很高而需换血。晚期贫血若程度不重可进行观察,但当小儿因贫血而心率加快、气急或体重不增时应适量输血。输血的血型应不具有可引起发病的血型抗原和抗体,可输注浓缩红细胞,每次10～20ml/kg。也有学者应用促红细胞生成素(EPO)治疗晚期贫血取得效果,但尚缺乏大样本的临床证据。5) 胆汁淤积的监测:由于溶血和宫内输血造成的铁过载是引起胆汁淤积症的重要因素,此外,胆色素过载导致胆汁小管淤滞、贫血缺氧导致肝坏死、髓外造血的压力导致肝内毛细胆管受压以及感染、代谢性疾病、全肠外营养等均系易患因素。虽然目前临床资料显示溶血所致的胆汁淤积症可在生后1周至3个月自发缓解,但是在此期间直接胆红素和肝脏酶学的监测是非常必要的。- +预后
