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  • -概述
    概述:非结核分枝杆菌(nontuberculoaus mycobacteria,NTM)病指除人型、牛型结核杆菌及麻风杆菌以外的分枝杆菌感染所引起的肺部和肺外疾病,随着HIV感染和AIDS的流行,非结核分枝杆菌病亦见增多。其组织病理学表现类似结核病,即渗出性病变、增殖性病变和硬化性病变。
        非结核分枝杆菌曾有许多命名,如非典型分枝杆菌(atypcal mycobacteria),非分类分枝杆菌(anonymous unclassified mycobacteria)等,但均不够确切,目前普遍采用美国微生物学和疾病控制中心的命名,即非结核分枝杆菌,其中以鸟复合分枝杆菌(M.avium complex),堪萨斯分枝杆菌(M.Kartsasii)和蟾蜍分枝杆菌(M.xenopi)为引起肺部病变的最常见致病菌。
  • -预防
    预防:NTM感染的药物预防可降低菌血症的危险。美国卫生健康学会推荐对HIV感染CD4<100/mm3者,应终身服用利福布汀。
  • +流行病学
    流行病学:国外NTM感染率在1.6%~7.3%之间,我国1979年全国结核病流调52万人群中检查痰标本681份,分离出NTM 29株,分离率为4.3%,我国常见的NTM感染有8种,即堪萨斯分枝杆菌(M.kanssasii)、瘰疬分枝杆菌(M.scrofulaceum)、胞内分枝杆菌(M.intracellulare)、偶发分枝杆菌(M.fortuitum)、戈登分枝杆菌(M.gordonae)、草分枝杆菌(M.phliei)、转黄分枝杆菌(M.flavescens)、未分类分枝杆菌,其中前4种被认为有致病性。国际公认为:结核病倾向于减少,非结核分枝杆菌病则有增多趋势,如日本连续观察1971年肺结核发病率为133.0/10万(表1)。
        且12年中NTM病人数增加10倍左右,这是1985年以前的看法,1986年以后,全球包括绝大多数发达国家的结核病呈上升趋势(WHO宣布),与此同时则未见非结核分枝杆菌病流行资料的动态调查报告。1992年前文献报道经菌型鉴定而确诊的非结核分枝杆菌病例数,国外仅有1500多例,我国约有150多例,由于菌型鉴定技术没有普遍开展,有不少非结核分枝杆菌病被漏诊或误诊为结核病,实际上本病比较常见。我国报告29例经菌型鉴定证实:鸟胞内分枝杆菌病14例,占48.3%,偶发及龟分枝杆菌(M.cheIonei)病12例,占41.4%,堪萨斯分枝杆菌病3例,占10.3%,这是引起我国非结核分枝杆菌病的常见致病菌。多数报告NTM的感染与发病都有明显的地区差异,一般是南方高,北方低,温暖潮湿地区高,寒冷干燥地区低,沿海高,内陆低,农村高,城市低,但编者单位1990~1991年调查18省市入伍新兵14834人胞内分枝杆菌(PPD-B皮试)感染率为10.5%。
  • +病因
    病因:非结核分枝杆菌广泛存在于自然界的土壤,尘埃,水,鱼类和家禽中,传播途径主要从环境中获得感染,例如污水,而人与人之间的传染极少见。通常此类分枝杆菌对人类致病性较结核分枝杆菌低,但如果存在易感因素,使宿主局部或全身免疫功能发生障碍,则可导致病变。
        较常见的病原菌包括鸟复合分枝杆菌(M.avum complex),堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii),蟾蜍分枝杆菌(M.xenopi),瘰疠分枝杆菌(M.scrofulaceum),苏尔加分枝杆菌(M.szulgai),猿分枝杆菌(M.simine),随遇分枝杆菌(M.fortuifum compeex),海鱼分枝杆菌(M.malmoense),M.asiaticum,施氏分枝杆菌(M.shimodii),M.celatum.海氏分枝杆菌(M.marinum),亦偶见土分枝杆菌(M.terrac complex),戈登分枝杆菌(M.gordonae)和胃氏分枝杆菌(M.gastri)等。
  • +发病机制
    发病机制:
        1.感染途径
        (1)环境感染人:是主要的公认的感染途径。NTM广泛存在水、土壤与灰尘中,水发生的气雾颗粒,土壤与灰尘颗粒,都可能形成带菌颗粒,被健康人群吸入,进入人体的门户是上呼吸道,从咽淋巴组织中NTM的分离发现而得到证实,且在水池、海洋和自来水中也已分离出胞内、戈登、蟾型和堪萨斯分枝杆菌的存在,所以NTM又曾命名为环境分枝杆菌(environmental mycobacteria,EM)。
        (2)动物感染人:从巴斯德法消毒的奶中分离出堪萨斯、鸟胞内、戈登和淋巴结分枝杆菌,从感染鸟分枝杆菌的母鸡所生的蛋中分离出鸟分枝杆菌,从动物的肉或体内如牛、猪、鸡、马、鼠、类人猿等能培养出鸟胞内分枝杆菌,家禽饲养者患鸟型分枝杆菌病较多。但也有人持不同意见。
        (3)人感染人:有报告感染堪萨斯分枝杆菌而发病的患者,其接触者对堪萨斯菌素(PPD-Y)反应的阳性率升高。也有指出在同一家属中有相互传染的病例。有的认为不存在人与人之间感染的更多确切证据。
        另外,饮用污染NTM的水,也可侵入扁桃体、咽淋巴结及颈淋巴结,引起非结核分枝杆菌扁桃体炎、咽淋巴结炎及颈淋巴结炎。海分枝杆菌侵入皮肤的小伤口,也可引起皮肤非结核分枝杆菌病。
        2.致病性  NTM中有致病性与非致性两大类,其中2/3无致病性,仅1/3有致病性,有致病性NTM其致病性有如下特点:
        (1)对人的致病力比结核分枝杆菌低。
        (2)引起人的非结核分枝杆菌病,少部分是独立的原发病,大部分是继发的。是其他的疾病的继发病或伴随病。
        (3)致病有很强的机会性是一个显著的特点,所以把NTM又称为条件或机会分枝杆菌(opportunistic mycobacterium)。人体存在NTM致病的很多机会或条件,如老年、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、支气管扩张、恶性肿瘤、血液透析、器官移植、使用皮质激素、免疫抑制剂等使免疫功能降低的机会,均可继发非结核分枝杆菌肺病。
        (4)AIDS患者并发卡氏肺孢子虫肺炎占第1位,其次为巨细胞病毒肺炎,第3位则是非结核分枝杆菌肺病,除这些机会性肺炎外,AIDS患者对结核的感染或并发结核病也比健康人群明显增高,如欧美AIDS病人50%感染NTM,其中10%~15%为鸟胞内复合体播散,非洲90%新发病结核病人HIV抗体阳性。
        (5)NTM对一般抗结核药物多数耐药,使病程迁延多年,成为慢性排菌者或难治病例。
        总之,NTM对人致病,90%以上发生非结核分枝杆菌肺病,引起肺外疾病较少见.如颈淋巴结炎、骨髓炎、皮肤溃疡与脓肿、脑膜炎、心内膜炎、角膜溃疡、泪囊炎、肠、心肌、口腔黏膜与颜面神经等病变。日本报道1224例非结核分枝杆菌病中,非结核分枝杆菌肺病为1188例占97%。另外,鸟复合型分枝杆菌(MAC)在人体免疫功能缺陷时,可引起鸟复合分枝杆菌血行播散(DMAC),如美国CDC报道AIDS病人并发播散型非结核分枝杆菌感染(DNTM)占5.5%,其中DMAC感染占96.1%,AIDS患者尸检DMAC发生率高达50%。对免疫功能减退的患者应注意这种机会性败血症的发生。
        非结核分枝杆菌病与结核病的病理改变相似,两者病变性质相同,只是非结核分枝杆菌病变较轻,以类上皮细胞结节多见,很少干酪坏死,胶原纤维增生并呈玻璃样变,这是与结核病变区别的主要特点。病变中可以找到抗酸杆菌,病变组织送细菌培养与菌型鉴定,或病变作TBPCR可以确定诊断。
  • +临床表现
    临床表现:非结核分枝杆菌可引起肺部和肺外病变,临床表现不一。非结核分枝杆菌肺病临床表现酷似肺结核,多数病人起病较缓,有咳嗽、咳痰、痰血、低热、消瘦和乏力等。亦可无明显症状或仅略有咳嗽、咳痰,而由肺部X线检查发现病变。亦可有高热、畏寒、咳嗽、胸痛,类似肺部急性感染。部分人因合并其他肺部病变,如慢性阻塞性肺病,支气管扩张症,囊性纤维化、肺结核、肺尘埃沉着病,或合并全身疾病,如糖尿病,或因长期使用糖皮质激素类药物,以致临床表现互相混淆,不易辨别、HIV感染及AIDS患者并发非结核分枝杆菌肺病或播散性非结核分枝杆菌病临床表现更不典型。
        非结核分枝杆菌肺外病变包括:淋巴结炎,皮肤软组织感染,骨关节病变、生殖系统、消化系统和神经系统病变,及全身播散性病变。
  • +并发症
    并发症:可伴发胸膜炎及脓胸。
  • +实验室检查
    实验室检查:痰和支气管肺泡灌洗液涂片和培养为最常见的检查方法,涂片抗酸染色(Ziehl-Neelsen)阳性,但检出率低,且不能与结核分枝杆菌作鉴别。需作培养和生化检查如烟酸试验、过氧化氢酶试验和芳香硫酸酯酶活性等。
        但检验费时,不能及早得到检验结果,近年有一些快速培养和菌型鉴定方法已有临床应用(表2)。
        例如BACTEC液体放射核素培养基结合核酸探针,可以显著节省检测时间,对常见的鸟复合分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌等能提供迅速、准确的诊断,但由于基因的异质性,因此对某些结核分枝杆菌检测的敏感性不高,非结核分枝杆菌对常用抗结核药物的耐药发生率高,因此应作耐药性测定。
  • +其他辅助检查
    其他辅助检查:胸部X线平片常显示单、双侧上肺野纤维结节状阴影,当病情进展时病灶扩大融合,且边界模糊,并出现薄壁空洞,空洞周围浸润及播散病灶较少,慢性空洞呈厚壁和蜂窝状影,两肺下叶尖段病灶亦常见。糖尿病及其他免疫抑制者常表现为中、下野小结节状病灶,较少见胸腔积液(表3)。
        胸部CT检查高分辨度胸部CT扫描能更清晰显示肺部病灶,以及伴随的多发性支气管扩张。
  • +诊断
    诊断:非结核分枝杆菌肺病的诊断需结合接触史,易感性,基础疾病,临床表现,胸部X线表现,病原菌检查,甚至病理组织学检查,作综合判断。
        1.胸部X线检查  胸部X线平片常显示单、双侧上肺野纤维结节状阴影,当病情进展时病灶扩大融合,且边界模糊,并出现薄壁空洞,空洞周围浸润及播散病灶较少,慢性空洞呈厚壁和蜂窝状影,两肺下叶尖段病灶亦常见。糖尿病及其他免疫抑制者常表现为中、下野小结节状病灶,较少见胸腔积液,高分辨度胸部CT扫描能更清晰显示肺部病灶,以及伴随的多发性支气管扩张。
        2.细菌学检查  痰和支气管肺泡灌洗液涂片和培养为最常见的检查方法,涂片抗酸染色(Ziehl-Neelsen)阳性,但检出率低,且不能与结核分枝杆菌作鉴别。需作培养和生化检查如烟酸试验、过氧化氢酶试验和芳香硫酸酯酶活性等。
        但检验费时,不能及早得到检验结果,近年有一些快速培养和菌型鉴定方法已有临床应用,例如BACTEC液体放射核素培养基结合核酸探针,可以显著节省检测时间,对常见的鸟复合分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌等能提供迅速、准确的诊断,但由于基因的异质性,因此对某些结核分枝杆菌检测的敏感性不高,非结核分枝杆菌对常用抗结核药物的耐药发生率高,因此应作耐药性测定。
        由于非结核分枝杆菌肺病临床表现往往与肺结核相混淆,影响诊断和治疗,因此“肺结核"患者有下列情况时,在进行抗结核药物治疗的同时,应作非结核分枝杆菌检查。
        (1)痰培养阳性,但菌落形态及发生情况与人型结核杆菌不符。
        (2)初治患者首次分离出分枝杆菌对一、二线抗结核药物耐药。
        (3)患者经用各种抗结核药物治疗无效,痰菌持续阳性。
        (4)新发现肺结核病患者,病变广泛有空洞而症状轻微,经正规化疗3~6个月仍排菌,或无空洞的浸润病变,经正规化疗6个月以上仍排菌者。
        (5)伴有免疫缺陷的肺病患者,如糖尿病、硅沉着病、长期使用免疫抑制剂及HIV/AIDS患者。
        (6)痰中发现抗酸杆菌,而临床表现与肺结核不相符者。
        3.非典型(非结核)分枝杆菌肺病诊断试行方案(中华医学会结核病科学会,1988年)
        (1)胸片:有异常阴影,病变常与排菌有平行关系,且已除外肺结核感染者。
        (2)细菌检查:
        ①新发现病例1个月内3次培养中2次有同一病原性分枝杆菌。
        ②慢性肺部病变患者6个月内每月作1次痰培养,3次以上证明为同一种病原性分枝杆菌。
        ③在经灭菌消毒的穿刺物、活检、手术标本、活检肺病灶中发现的非结核分枝杆菌,而无其他致病菌者(注:诊断为细胞内分枝杆菌感染,痰培养菌落至少有1次在100以上)。
        4.非结核分枝杆菌病的诊断标准(美国胸病学会,1997)
        (1)临床标准:
        ①临床症状、体征:常见咳嗽、疲乏,病情较重者有发热,体重减轻,咯血和气促,有基础病者临床症状恶化。
        ②排除其他疾病:如结核,肿瘤,组织胞浆菌病。
        (2)X线标准:
        ①浸润性病灶,伴有或不伴有结节性病灶(持续≥2个月,或有进展);空洞性病变;单个或多个结节。
        ②HRCT示多个小结节或多灶性支气管扩张有或不伴有肺部小结节。
        (3)细菌学标准:
        ①1年内至少有3份痰或支气管灌洗标本,其中3次培养阳性,而AFB涂片阴性,或2次培养阳性,1次AFB涂片阳性。
        ②若仅得到1份支气管灌洗标本,未能得到痰标本,培养阳性应达 , , 或培养阳性,同时涂片阳性达 , , 。
        ③若痰或支气管灌洗液标本提示未能确诊或未排除其他疾病,经支气管活检或肺活检做细菌培养及组织病理学检查得到阳性结果。
        HIV血清实验阴性患者发病的危险因素包括:局部免疫抑制,如酒精中毒,支气管扩张,发绀性心脏病,囊性纤维化,肺纤维化,吸烟及慢性阻塞性肺病。全身严重免疫抑制,如白血病,淋巴瘤,器官移植和其他免疫抑制剂治疗,HIV血清试验阳性,CD4<200。
  • +鉴别诊断
    鉴别诊断:非结核分枝杆菌肺病主要与肺结核鉴别(表4)。
        若肺部阴影呈结节状或球形,应与肺部良恶性肿瘤相鉴别。
  • +治疗
    治疗:非结核分枝杆菌病的治疗仍以目前常用的抗结核药物,如异烟肼,利福平,乙胺丁醇,吡嗪酰胺和链霉素为主,但耐药率较高。且因机体体质因素等问题,故治疗较困难。治疗原则为联合、长程药物治疗,近年来用于治疗非结核分枝杆菌病的药物尚包括喹诺酮类,如环丙沙星(Ciprofloxacin),氧氟沙星(Ofloxacin),氟罗沙星(Fleroxacin)。大环内酯类,如阿奇霉素(Agithromycin AZ),克拉霉素(clarithromycin,Cear)。头孢菌素类,如头孢酊(Cefoxintin,Cet),头孢克肟(Cefixime)。氨基糖苷类,如阿米卡星(丁氨卡那霉素AuiKacia,AM),卷曲霉素(Capreomycin,Cap),庆大霉素(Gentamicin,Gm),以及利福布汀(Rifabutin,Rb),环丝氨酸(Cycloserin,Cy)和乙硫异烟胺(Ethionamide,Ethion),此外,如亚胺培南(Imipenen),四环素(Tetracyclines,Tz),多西环素(Doxycycline,Dox),对氨水杨酸钠(PAS)和磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)亦有一定疗效。不同的非结核分枝杆菌有关药物敏感性不尽一致,故应针对病原菌,结合药敏试验结果,考虑2~4药联合治疗方案。
        1.鸟复合分枝杆菌肺病  非HIV感染成人患者采用REIS方案,即利福平(R)600mg/d 异烟肼(I)300mg/d 乙胺丁醇(E)25mg/d,2个月,然后每天15mg/kg,在治疗最初8周,可加用链霉素(S),每周2~3次,每次1.0g,疗程应维持至痰培养转阴性达1年。或REI Clof(氯法齐明,Clofazimine)方案,近年认为异烟肼和吡嗪酰胺对鸟复合分枝杆菌疗效差,建议在联合治疗方案中采用阿奇霉素(Az 500ml/d)或克拉霉素(Clar 500mg,2次/d),如克拉霉素 乙胺丁醇 利福平(Clar ER),或以利福布汀(Rb)取代利福平(R),以及氯法齐明±阿奇霉素±利福平±环丙沙星±庆大霉素(Clof±Ag±R±Cip±Gm)或以卷曲霉素(Cap)取代庆大霉素(Gm)。或其他联合治疗方案,如利福平 乙胺丁醇 阿米卡星 环丙沙星(RE Am Cip),或利福平 乙胺丁醇 环丙沙星 氯法齐明(Clof 100mg/d)。对于AIDS,CD<50者。可作预防性治疗,利福布汀(Rb)300mg/d,克拉霉素(Clar)500mg,2次/d。药物治疗无效,而肺部病变局限者可考虑手术治疗。
        2.堪萨斯分枝杆菌肺病  成人患者采用利福平 乙胺丁醇 异烟肼±乙硫异烟胺(REI±Ethio),或以环丝氨酸(Cy)取代乙硫异烟胺疗程共18个月,病菌转阴性达12个月。亦可采用利福布汀 乙胺丁醇 克拉霉素 环丙沙星(Rb Eclar Cip)方案治疗,疗程最初2~3个月并用阿米卡星(Am),每天1次或每周5次,继续间歇注射共5个月。亦可合用磺胺甲噁唑(3.0g/d)。
        3.其他非结核分枝杆菌感染  海鱼分枝杆菌感染可用利福平 异烟肼 乙胺丁醇(RIE)方案,或多西环素(Dox)100mg,2次/d,磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(甲氧苄啶/磺胺甲噁唑160/800mg,2次/d治疗,蟾蜍分枝杆菌和瘰疠分枝杆菌感染可用RIES方案治疗,苏尔加分枝杆菌感染可用REI±Cap治疗方案,猿分枝杆菌感染用REI Clar方案,随遇分枝杆菌感染用Am Cef。考虑到患者的全身体质状态以及需要长期联合使用多种药物,因此应注意观察不良反应,结合病情变化及时处理和调整治疗(表5,6,7)。
  • +预后
    预后:各种NTM引起的非结核分枝杆菌肺病预后不同。原发非结核分枝杆菌肺病、有敏感药物治疗的、有手术适应证的、年龄较轻的、非播散型的、未与人型结核菌或HIV等混合感染的非结核分枝杆菌肺病预后较好,如堪萨斯分枝杆菌肺病多为原发性,对多种药物敏感,预后较好。反之,继发的、缺少敏感药物治疗的、没有手术适应证的、年龄较大的、播散型的、与结核菌或HIV等病原微生物混合感染的预后较差,如胞内、龟及偶发分枝杆菌肺病多为继发的,缺少敏感的药物治疗,预后较差。

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