治疗:

帕金森病的治疗原则是,采取综合治疗,包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗等,目前应用的所有治疗手段,只能改善症状,不能阻止病情发展。其中药物治疗是首选的主要的治疗手段。

【药物治疗】

1. 药物治疗原则 应从小剂量开始,缓慢递增,以较小剂量达到较满意的疗效。治疗应考虑个体化特点,用药选择不仅要考虑病情特点,而且要考虑患者的年龄、就业状况、经济承受能力等因素。药物治疗目标是延缓疾病进展、控制症状,并尽可能延长症状控制的年限,同时尽量减少药物副作用和并发症。

2.保护性治疗 目的是延缓疾病发展,改善患者症状。原则上,帕金森病一旦被诊断就应及早进行保护性治疗。目前临床应用的保护性治疗药物主要是单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂。曾报道司来吉兰+维生素E疗法(deprenyl and tocopherol antioxidation therapy of parkinsonism,DATATOP)可推迟使用左旋多巴、延缓疾病发展约9个月,可用于早期轻症PD患者;但司来吉兰的神经保护作用仍未定论。多巴胺受体激动剂和辅酶Q10也可能有神经保护作用。

3.症状性治疗 选择药物的原则是:

(1) 老年前期(<65岁)患者,且不伴智能减退,可以选择:①多巴胺受体激动剂;②MAO-B抑制剂司来吉兰,或加用维生素E;③复方左旋多巴+儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂;④金刚烷胺和(或)抗胆碱能药:震颤明显而其他抗帕金森病药物效果不佳时,可试用抗胆碱能药;⑤复方左旋多巴:一般在①、②、④方案治疗效果不佳时加用。在某些患者,如果出现认知功能减退,或因特殊工作之需,需要显著改善运动症状,复方左旋多巴也可作为首选。

(2) 老年期(≥65岁)患者或伴智能减退:首选复方左旋多巴,必要时可加用多巴胺受体激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂。尽可能不用苯海索,尤其老年男性患者,除非有严重震颤,并明显影响患者的日常生活或工作能力时。

4. 治疗药物

(1) 抗胆碱能药(anticholinergicagent):抑制ACh的活力,可提高脑内DA的效应和调整纹状体内的递质平衡,临床常用盐酸苯海索(安坦,artane)。对震颤和强直有效,对运动迟缓疗效较差,适于震颤明显年龄较轻的患者。常用1～2mg口服,每天3次。该药改善症状短期效果较明显,但常见口干、便秘和视物模糊等不良反应,偶可见神经精神症状。闭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。中国指南建议苯海索由于有较多的不良反应,尽可能不用,尤其老年男性患者。

(2) 金刚烷胺(amantadine):促进神经末梢DA释放,阻止再摄取,可轻度改善少动、强直和震颤等。起始剂量50mg,每天2～3次,1周后增至100mg,每天2～3次,一般不超过300mg/d,老年人不超过200mg/d。药效可维持数月至一年。副作用较少,如不安、意识模糊、下肢网状青斑、踝部水肿和心律失常等,肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡和肝病患者慎用,哺乳期妇女禁用。

(3) 左旋多巴(L-dopa)及复方左旋多巴:PD患者迟早要用到L-dopa治疗。L-dopa可透过血-脑屏障,被脑DA能神经元摄取后脱羧变为DA,改善症状,对震颤、强直、运动迟缓等运动症状均有效。由于95%以上的L-dopa在外周脱羧成为DA,仅约1%通过血-脑屏障进入脑内,为减少外周副作用,增强疗效,多用L-dopa与外周多巴脱羧酶抑制剂(DCI)按4:1制成的复方左旋多巴制剂,用量较L-dopa减少3/4。

1) 复方左旋多巴剂型:包括标准片、控释片、水溶片等。

● 标准片:多巴丝肼(Madopar)由L-dopa与苄丝肼按4:1组成,多巴丝肼250为L-dopa 200mg加苄丝肼50mg,多巴丝肼125为L-dopa100mg加苄丝肼25mg;国产多巴丝肼胶囊成分与多巴丝肼相同。息宁(Sinemet) 250和Sinemet 125是由L-dopa与卡比多巴按4:1组成。

● 控释片:有多巴丝肼液体动力平衡系统(madoparHBS)和息宁控释片(sinemet CR)。多巴丝肼-HBS:剂量为125mg,由L-dopa100mg加苄丝肼25mg及适量特殊赋形剂组成。口服后药物在胃内停留时间较长,药物基质表面先形成水化层,通过弥散作用逐渐释放,在小肠pH较高的环境中逐渐被吸收。多种因素可影响药物的吸收,如药物溶解度、胃液与肠液的pH、胃排空时间等。本品不应与制酸药同时服用。息宁控释片(sinemet CR):L-dopa 200mg加卡比多巴50mg,制剂中加用单层分子基质结构,药物不断溶释,达到缓释效果,口服后120～150分钟达到血浆峰值浓度;片中间有刻痕,可分为半片服用。

● 水溶片:弥散型多巴丝肼(madopar dispersible),剂量为125mg,由L-dopa 100mg加苄丝肼25mg组成。其特点是易在水中溶解,吸收迅速,很快达到治疗阈值浓度。

2) 用药时机:何时开始复方左旋多巴治疗尚有争议,长期用药会产生疗效减退、症状波动及异动症等运动并发症。一般应根据患者年龄、工作性质、症状类型等决定用药。年轻患者可适当推迟使用,患者因职业要求不得不用L-dopa时应与其他药物合用,减少复方左旋多巴剂量。年老患者可早期选用L-dopa,因发生运动并发症机会较少,对合并用药耐受性差。

3) 用药方法:从小剂量开始,根据病情逐渐增量,用最低有效量维持。①标准片:复方左旋多巴开始用62.5mg(1/4片),每天2～4次,根据需要逐渐增至125mg,每天3～4次;最大剂量一般不超过250mg,每天3～4次;空腹(餐前1小时或餐后2小时)用药疗效好;②控释片:优点是减少服药次数,有效血药浓度稳定,作用时间长,可控制症状波动;缺点是生物利用度较低,起效缓慢,标准片转换成为控释片时每日剂量应相应增加并提前服用;适于症状波动或早期轻症患者;③水溶片:易在水中溶解,吸收迅速,10分钟起效,作用维持时间与标准片相同,该剂型适用于有吞咽障碍或置鼻饲管、清晨运动不能、“开-关”现象和剂末肌张力障碍患者。

4) 运动并发症及其他药物副作用:主要有周围性和中枢性两类,前者为恶心、呕吐、低血压、心律失常(偶见);后者有症状波动、异动症和精神症状等。前者的副作用可以通过小剂量开始渐增剂量、餐后服药、加用多潘立酮等可避免或减轻上述症状。后者的副作用都在长期用药后发生,一般经过5年治疗后,约50%患者会出现症状波动或异动症等运动并发症。

(4) DA受体激动剂:DA受体包括五种类型,D1受体和D2受体亚型与PD治疗关系密切。DA受体激动剂可:①直接刺激纹状体突触后DA受体,不依赖于多巴脱羧酶将L-dopa转化为DA发挥效应;②血浆半衰期(较复方左旋多巴)长;③推测可持续而非波动性刺激DA受体,预防或延迟运动并发症发生;PD早期单用DA受体激动剂有效,若与复方左旋多巴合用,可提高疗效,减少复方左旋多巴用量,且可减少或避免症状波动或异动症的发生。

1) 适应证:PD后期患者用复方左旋多巴治疗产生症状波动或异动症,加用DA受体激动剂可减轻或消除症状,减少复方左旋多巴用量。疾病后期黑质纹状体DA能系统缺乏多巴脱羧酶,不能把外源性L-dopa脱羧转化为DA,用复方左旋多巴无效,用DA受体激动剂可能有效。发病年龄轻的早期患者可单独应用,应从小剂量开始,渐增量至获得满意疗效。副作用与复方左旋多巴相似,症状波动和异动症发生率低,体位性低血压和精神症状发生率较高。

2) 该类药物有两种类型。麦角类和非麦角类。目前大多推荐非麦角类DA受体激动剂,尤其是年轻患者病程初期。这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜DA受体产生“脉冲”样刺激,从而预防或减少运动并发症的发生。麦角类DA受体激动剂可导致心脏瓣膜病和肺胸膜纤维化,多不主张使用。

● 非麦角类:被美国神经病学学会、运动障碍学会,以及我国帕金森病治疗指南推荐为一线治疗药物。①普拉克索(Pramipexole):为新一代选择性D2、D3受体激动剂,开始0.125mg,每天3次,每周增加0.125mg,逐渐加量至0.5～1.0mg,每天3次,最大不超过4.5mg/d;服用左旋多巴的PD晚期患者加服普拉克索可改善左旋多巴不良反应,对震颤和抑郁有效;②罗匹尼罗(Ropinirole):用于早期或进展期PD,开始0. 25mg,每天3次,逐渐加量至2～4mg,每天3次,症状波动和异动症发生率低,常见意识模糊、幻觉及体位性低血压;③吡贝地尔(泰舒达缓释片):为缓释型选择性D2、D3受体激动剂,对中脑-皮质和边缘叶通路D3受体有激动效应,改善震颤作用明显,对强直和少动也有作用;初始剂量50mg,每天1次,第2周增至50mg,每天2次,有效剂量150mg/d,分3次口服,最大不超过250mg/d;④罗替戈汀(Rotigotine):为一种透皮贴剂,有4.5mg/10cm2,9mg/20cm2,13.5 mg/30cm2 ,18mg/40cm2等规格;早期使用4.5mg/10cm2,以后视病情发展及治疗反应可增大剂量,均每日1贴;治疗PD优势为可连续、持续释放药物,消除首关效应,提供稳态血药水平,避免对DA受体脉冲式刺激,减少口服药治疗突然“中断”状态,减少服左旋多巴等药物易引起运动波动、“开-关”现象等;⑤阿扑吗啡(apomorphine):为D1和D2受体激动剂,可显著减少“关期”状态,对症状波动,尤其“开-关”现象和肌张力障碍疗效明显,采取笔式注射法给药后5～15分钟起效,有效作用时间60分钟,每次给药0.5 ～2mg,每日可用多次,便携式微泵皮下持续灌注可使患者每日保持良好运动功能;也可经鼻腔给药。

●麦角类:①溴隐亭(bromocriptine):D2受体激动剂,开始0.625mg/d,每隔3～5日增加0.625mg,通常治疗剂量7.5～15mg/d,分3次口服;副作用与左旋多巴类似,错觉和幻觉常见,精神病病史患者禁用,相对禁忌证包括近期心肌梗死、严重周围血管病和活动性消化性溃疡等;②α-二氢麦角隐亭(dihydro-α-ergocryptine):2.5mg,每天2次,每隔5天增加2.5mg,有效剂量30～50mg/d,分3次口服。上述四种药物之间的参考剂量转换为:吡贝地尔:普拉克索:溴隐亭:α-二氢麦角隐亭为100:1:10:60;③卡麦角林(cabergoline):是所有DA受体激动剂中半衰期最长(70小时),作用时间最长,适于PD后期长期应用复方左旋多巴产生症状波动和异动症患者,有效剂量2～10mg/d,平均4mg/d,只需每天1次,较方便;④利舒脲(lisuride):具有较强的选择性D2受体激动作用,对D1受体作用很弱。按作用剂量比,其作用较溴隐亭强10～20倍,但作用时间短于溴隐亭;其t1/2短(平均2.2小时),该药为水溶性,可静脉或皮下输注泵应用,主要用于因复方左旋多巴治疗出现明显的“开-关”现象者;治疗须从小剂量开始,0.05～0.1mg/d,逐渐增量,平均有效剂量为2.4～4.8mg/d。

(5) 单胺氧化酶B (MAO-B)抑制剂:抑制神经元内DA分解,增加脑内DA含量。合用复方左旋多巴有协同作用,减少L-dopa约1/4用量,延缓“开-关”现象。MAO-B抑制剂中的司来吉兰(selegiline)即丙炔苯丙胺(deprenyl) 2.5～5mg,每天2次,因可引起失眠,不宜傍晚服用。副作用有口干、胃纳少和体位性低血压等,胃溃疡患者慎用。该药可与左旋多巴合用,亦可单独应用,可缓解PD症状,也可能有神经保护作用。第二代MAO-B抑制剂雷沙吉兰(rasagiline)已投入临床应用,其作用优于第一代司来吉兰5～10倍,对各期PD患者症状均有改善作用,也可能有神经保护作用;其代谢产物为一种无活性非苯丙胺物质Aminoindan,安全性较第一代MAOB抑制剂好。唑尼沙胺(zonisamide)原为抗癫痫药,偶然发现应用唑尼沙胺300mg/d有效控制癫痫的同时,也显著改善PD症状,抗PD机制证实为抑制MAO-B活性。

(6) 儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂:COMT是由脑胶质细胞分泌参与DA分解酶之一。COMT抑制剂通过抑制脑内、脑外COMT活性,提高左旋多巴生物利用度,显著改善左旋多巴疗效。COMT抑制剂本身不会对CNS产生影响,在外周主要阻止左旋多巴被COMT催化降解成3-氧甲基多巴。须与复方左旋多巴合用,单独使用无效,用药次数一般与复方左旋多巴次数相同。主要用于中晚期PD患者的剂末现象、“开-关”现象等症状波动的治疗,可使“关”期时限缩短,“开”期时限增加,也推荐用于早期PD患者初始治疗,希望通过持续DA能刺激(CDS),以推迟出现症状波动等运动并发症,但尚有待进一步研究证实。①恩他卡朋(entacapone):亦名珂丹(comtan),是周围COMT抑制剂,100 ～200mg口服;可提高CNS对血浆左旋多巴利用,提高血药浓度,增强左旋多巴疗效,减少临床用量;该药耐受性良好,主要不良反应是胃肠道症状,尿色变浅,但无严重肝功能损害报道;②托卡朋(tolcapone):亦名答是美(tasmar),100 ～200mg口服;该药是治疗PD安全有效的辅助药物,副作用有腹泻、意识模糊、转氨酶升高,偶有急性重症肝炎报道,应注意肝脏毒副作用,用药期间须监测肝功能。

(7) 腺苷A2A受体阻断剂:腺苷A2A受体在基底核选择性表达,与运动行为有关。多项证据表明,阻断腺苷A2A受体能够减轻DA能神经元的退变。

伊曲茶碱( istradefylline)是一种新型腺苷A2A受体阻断剂,可明显延长PD患者“开期”症状,缩短“关期”,具有良好安全性和耐受性,临床上已用于PD治疗。

5. 治疗策略

(1) 早期帕金森病治疗(Hoehn&Yahr Ⅰ ～ Ⅱ级):疾病早期若病情未对患者造成心理或生理影响,应鼓励患者坚持工作,参与社会活动和医学体疗(关节活动、步行、平衡及语言锻炼、面部表情肌操练、太极拳等),可暂缓用药。若疾病影响患者的日常生活和工作能力,应开始症状性治疗。

(2) 中期帕金森病治疗(Hoehn&Yahr Ⅲ级):若在早期阶段首选DA受体激动剂、司来吉兰或金刚烷胺/抗胆碱能药治疗的患者,发展至中期阶段时症状改善往往已不明显,此时应添加复方左旋多巴治疗;若在早期阶段首选小剂量复方左旋多巴治疗患者,应适当增加剂量,或添加DA受体激动剂、司来吉兰或金刚烷胺,或COMT抑制剂。

(3) 晚期帕金森病治疗(Hoehn&Yahr Ⅳ～Ⅴ级):晚期帕金森病临床表现极复杂,包括疾病本身进展,也有药物副作用因素。晚期患者治疗,一方面继续力求改善运动症状,另一方面需处理伴发的运动并发症和非运动症状。

6.运动并发症治疗 运动并发症,如症状波动和异动症是晚期PD患者治疗中最棘手的问题,包括药物剂量、用法等治疗方案调整及手术治疗(主要是脑深部电刺激术)。

(1) 症状波动的治疗:症状波动(motor fluctuation)有两种形式:①疗效减退(wearing-off)或剂末恶化(end of dose deterioration):指每次用药的有效作用时间缩短,症状随血液药物浓度发生规律性波动,可增加每日服药次数或增加每次服药剂量或改用缓释剂,也可加用其他辅助药物;②“开-关”现象(onoff phenomenon):指症状在突然缓解(“开期”)与加重(“关期”)之间波动,开期常伴异动症;多见于病情严重者,发生机制不详,与服药时间、血浆药物浓度无关;处理困难,可试用DA受体激动剂;③冻结现象(freezing phenomenon):患者行动踌躇,可发生于任何动作,突出表现是步态冻结(gait freezing),推测是情绪激动使细胞过度活动,增加去甲肾上腺素能介质输出所致;如冻结现象发生在复方左旋多巴剂末期,伴PD其他体征,增加复方左旋多巴单次剂量可使症状改善;如发生在“开期”,减少复方左旋多巴剂量,加用MAO-B抑制剂或DA受体激动剂或许有效,部分患者经过特殊技巧训练也可改善。

(2) 异动症的治疗:异动症(abnormal involuntary movements,AIMs)又称为运动障碍(dyskinesia),常表现舞蹈-手足徐动症样、肌张力障碍样动作,可累及头面部、四肢及躯干。异动症常见的三种形式是:①剂峰异动症(peak-dose dyskinesia)或改善-异动症-改善(improvement-dyskinesia-improvement,I-D-I):常出现在血药浓度高峰期(用药1～2小时),与用药过量或DA受体超敏有关,减少复方左旋多巴单次剂量可减轻异动症,晚期患者治疗窗较窄,减少剂量虽有利于控制异动症,但患者往往不能进入“开期”,故减少复方左旋多巴剂量时需加用DA受体激动剂;②双相异动症(biphasic dyskinesia)或异动症-改善-异动症(dyskinesia-improvement-dyskinesia,D-I-D):剂峰和剂末均可出现,机制不清,治疗困难,可尝试增加复方左旋多巴每次剂量或服药次数,或加用DA受体激动剂;③肌张力障碍(dystonia):常表现足或小腿痛性痉挛,多发生于清晨服药前,可睡前服用复方左旋多巴控释剂或长效DA受体激动剂,或起床前服用弥散型多巴丝肼或标准片;发生于剂末或剂峰的肌张力障碍可相应增减复方左旋多巴用量。

不常见的异动症也有三种形式:①反常动作(kinesia paradoxica):可能由于情绪激动使神经细胞产生或释放DA引起少动现象短暂性消失;②少动危象(akinetic crisis):患者较长时间不能动,与情绪改变无关,是PD严重的少动类型,可能由于纹状体DA释放耗竭所致;③出没现象(yo-yoing):表现出没无常的少动,与服药时间无关。

7. 非运动症状的治疗 帕金森病的非运动症状主要包括精神障碍、自主神经功能紊乱、感觉障碍等。

(1) 精神障碍的治疗:PD患者的精神症状表现形式多种多样,如生动梦境、抑郁、焦虑、错觉、幻觉、欣快、轻躁狂、精神错乱及意识模糊等。治疗原则是:首先考虑依次逐减或停用抗胆碱能药、金刚烷胺、DA受体激动剂、司来吉兰等抗帕金森病药物;若采取以上措施患者仍有症状,可将复方左旋多巴逐步减量;经药物调整无效的严重幻觉、精神错乱、意识模糊可加用非经典抗精神病药如氯氮平、喹硫平;氯氮平(clozapine)被B级推荐,可减轻意识模糊和精神障碍,不阻断DA能药效,可改善异动症,但需定期监测粒细胞;喹硫平(quetiapine)被C级推荐,不影响粒细胞数;奥氮平(olanzapine)不推荐用于PD精神症状治疗(B级推荐)。抑郁、焦虑、痴呆等可为疾病本身表现,用药不当可能加重。精神症状常随运动症状波动,“关期”出现抑郁、焦虑,“开期”伴欣快、轻躁狂,改善运动症状常使这些症状缓解。较重的抑郁症、焦虑症可用5-羟色胺再摄取抑制剂。对认知障碍和痴呆可应用胆碱酯酶抑制剂,如石杉碱甲、多奈哌齐(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)或加兰他敏(galantamine)。

(2) 自主神经功能障碍治疗:自主神经功能障碍常见便秘、排尿障碍及体位性低血压等。便秘增加饮水量和高纤维含量食物对大部分患者有效,停用抗胆碱能药,必要时应用通便剂;排尿障碍患者需减少晚餐后摄水量,可试用奥昔布宁、莨菪碱等外周抗胆碱能药;体位性低血压患者应增加盐和水摄入量,睡眠时抬高头位,穿弹力裤,从卧位站起宜缓慢,α-肾上腺素能激动剂米多君治疗有效。

(3) 睡眠障碍:较常见,主要为失眠和快速眼动期睡眠行为异常(RBD),可应用镇静安眠药。失眠若与夜间帕金森病运动症状相关,睡前需加用复方左旋多巴控释片。若伴不宁腿综合征(RLS)睡前加用DA受体激动剂如普拉克索,或复方左旋多巴控释片。

【手术及干细胞治疗】

1. 中晚期PD患者常不可避免地出现药物疗效减退及严重并发症,通过系统的药物调整无法解决时可考虑选择性手术治疗。苍白球损毁术的远期疗效不尽如人意,可能有不可预测的并发症,临床已很少施行。

目前,推荐深部脑刺激疗法(deep brain stimulation,DBS),优点是定位准确、损伤范围小、并发症少、安全性高和疗效持久等,缺点是费用昂贵。适应证为:①原发性帕金森病,病程5年以上;②服用复方左旋多巴曾有良好疗效,目前疗效明显下降或出现严重的运动波动或异动症,影响生活质量;③除外痴呆和严重的精神疾病。

2.细胞移植将自体肾上腺髓质或异体胚胎中脑黑质细胞移植到患者纹状体,纠正DA递质缺乏,改善PD运动症状,目前已很少采用。酪氨酸羟化酶(TH)、神经营养因子,如胶质细胞源性神经营养因子(GNDF)和脑源性神经营养因子(BDNF)基因治疗,以及干细胞,包括骨髓基质干细胞、神经干细胞、胚胎干细胞和诱导性潜能干细胞移植治疗在动物实验中显示出良好疗效,已进行少数临床试验也显示一定的疗效。随着基因治疗的目的基因越来越多,基因治疗与干细胞移植联合应用可能是将来发展的方向。

【中医、康复及心理治疗】

中药或针灸和康复治疗作为辅助手段对改善症状也可起到一定作用。对患者进行语言、进食、走路及各种日常生活训练和指导,日常生活帮助如设在房间和卫生间的扶手、防滑橡胶桌垫、大把手餐具等,可改善生活质量。适当运动如打太极拳等对改善运动症状和非运动症状可有一定的帮助。教育与心理疏导也是PD治疗中不容忽视的辅助措施。