临床表现:

糖尿病肾病起病隐袭，缓慢进展，早期的肾脏病有关症状不多。肾病初期肾脏增大，肾小球滤过功能亢进和微量蛋白尿可持续多年，也不容易被注意，因此大多数糖尿病肾病患者是在出现明显蛋白尿或显著水肿时方被觉察。本病的主要临床表现如下：

1.蛋白尿 是糖尿病肾病的第一个临床表现，初为间断性，后转为持续性。用放免法测定尿中白蛋白或微白蛋白，可较早诊断蛋白尿，对控制病情有益。

2.水肿 糖尿病肾病发生水肿时多由于大量蛋白尿所致，此阶段表明已发展至糖尿病肾病后期。多伴有GFR下降等肾功能减退的临床表现，提示预后不良。

3.高血压 出现较晚。到糖尿病肾病阶段时血压多升高，可能与糖尿病肾脏阻力血管的结构和功能的改变有密切关系，此外，水钠潴留也是高血压的因素之一。高血压能加重肾脏病变的发展和肾功能的恶化，因此控制高血压至关重要。

4.贫血 有明显氮质血症的糖尿病性肾病患者，可有轻～中度的贫血。贫血为红细胞生成障碍，用铁剂治疗无效。

5.肾功能异常 从蛋白尿的出现到肾功能异常，间隔时间变化很大，若糖尿病得到很好控制，可多年蛋白尿而不出现肾功能异常。若控制不好，就会出现氮质血症、肾功能不全。另外，糖尿病性肾病往往伴有糖尿病视网膜病变。

从糖尿病进展至肾病，一般可分为5个阶段，丹麦学者Mogensen将糖尿病肾病分为以下5期：

1期(功能改变期)：又称肾小球功能亢进期或滤过率增高期。为糖尿病早期肾小球滤过率既有增加，这阶段可持续数年。肾血流量逐渐增高，肾小球滤过率增加，血清肌酐和尿素氮较正常人为低。此期，肾脏体积约增大20%，肾血浆流量增加，内生肌酐清除率增加约40%，肾脏无组织学改变。肾小球滤过率增加与肾脏体积、重量增加、肾小球和肾小管体积增大有关。观察实证糖尿病早期肾小球滤过率增高和肾血浆流量相关。糖尿病的高滤过和入球小动脉扩张和出球小动脉收缩有关。

2期(早期肾小球病变期)：又称静息期，或正常白蛋白尿期。常出现在胰岛素依赖性糖尿病病程18～24个月。本期特点是出现肾小球结构损害，首先是基底膜轻度增厚，2～3年后肾小球系膜基质开始扩张，3.5～5年基膜明显增厚。此期超滤依然存在。运动后尿微量清蛋白排泄率升高，是本期惟一的临床证据。

3期(隐性肾病期)：或早期糖尿病肾病，常出现在胰岛素依赖性糖尿病5～15年后。本期主要损害肾小球基底膜电荷屏障。使构成肾小球基底膜成分的硫酸肝素和唾液酸减少，则负电荷相应减少，电荷屏障破坏，清蛋白排出增加。尿蛋白呈间歇性，蛋白尿有所加重，肾功能开始减退。这与糖尿病控制不佳，组织缺氧，肾微循环滤过压增高有关，常由高血压、高血糖、运动、尿路感染和蛋白负荷促进或诱发。此期肾小球滤过率仍高于正常，随病情发展，尿微量清蛋白排泄率(UAER)升高并逐渐固定在20～200μg/min，本期后阶段可出现血压升高。

4期(糖尿病肾病期)：又称持续性蛋白尿期或临床糖尿病肾病。患病高峰在病程15～20年时，有20%～40%胰岛素依赖性糖尿病进入该期，24h尿蛋白＞0.5g，如不采取措施，肾小球滤过率迅速下降。

此期可有大量蛋白尿，伴有低蛋白血症，水肿和高脂蛋白血症。低清蛋白血症除尿蛋白丢失外，和糖尿病本身蛋白质代谢失调和蛋白质摄入不足有关。临床还可见到血浆蛋白水平还高于其他原因肾病时就出现水肿，这是由于糖尿病人的清蛋白转变为糖基化清蛋白，而后者穿过毛细血管膜比正常清蛋白容易。糖尿病引起的肾病综合征预后较为险恶，较快地进入氮质血症。一旦进入氮质血症，肾小球滤过率降低，尿蛋白常迅速减少。

5期(尿毒症期)：即终末期肾病(简称ESRD)。胰岛素依赖性糖尿病中30%～40%在患病后20～30年发展为终末期肾病，此时出现尿毒症表现和相应组织学改变。肌酐清除率稍高于非糖尿病人。据统计胰岛素依赖性糖尿病从诊断到进入临床糖尿病肾病平均约19年，持续蛋白尿到死亡平均6年，总病程25年左右。在欧美国家糖尿病肾病已成为终末期肾功能衰竭需透析或肾移植的单个最主要原因。

上述糖尿病肾病分期中，3期以前患者在临床上尚无明显肾脏损害的表现，肾脏病理改变尚可逆转，如若及时进行有效的治疗，可以阻止糖尿病肾病的进一步发展。所以3期以前称糖尿病肾病早期或非临床期。而一经进入4期以后，患者不仅出现肾脏损害的临床表现，肾脏病理改变已难以逆转，病情将进行性发展，终将进入尿毒症期。非胰岛素依赖性糖尿病发生肾病自然史所知甚少，因起病隐匿，还有夹杂因素如高血压和动脉硬化等，半数病人不知自己患病。常由于偶尔查血糖或患其他病时发现。较低估此型糖尿病发生临床肾病为2.5%~10%，进展至终末期肾衰5～10年，年老的病人较年轻患者进展迅速。肾小球高滤过期常不能确定，所诊断的非胰岛素依赖性糖尿病人中20%～37%已有固定的尿微量清蛋白排泄率增加，如此高的微量清蛋白尿排泄率可能和长期误诊有关。肾小球滤过率在蛋白尿期间可正常多年。

此外，关于高血压多见于弥漫性肾小球硬化，合并肾动脉硬化以及肾功能衰竭者。部分结节性硬化有轻度舒张压升高，血压早期波动大，以后呈持续性增高。近年研究发现糖尿病肾脏病变，随着尿蛋白排泄率的增加，肾脏功能损害的加重，糖尿病患者血压节律的异常也越明显。肾脏病变导致糖尿病患者夜间血压下降。其可能原因有：

(1)水钠潴留：糖尿病肾病患者随肾血流量减少，肾小球滤过率下降，近端肾小管水钠重吸收增加，导致水钠潴留。

(2)夜间相对多尿：糖尿病肾病患者夜间肾小球内压增加，伴有昼夜肾血流动力学异常和球管平衡失调，表现为夜间多尿。

(3)糖尿病肾病患者肾脏的自主神经功能受损：自主神经功能损害一方面可以通过增加肾小球跨膜静水压加重肾脏血流学异常，另一方面亦参与水钠平衡失调的发生，从而影响血压的昼夜节律。

实验室检查:

1.尿糖定性试验 是筛选糖尿病的一个简易方法。轻型糖尿病的空腹尿糖可阴性，而于餐后则阳性。若有肾小球硬化时，肾糖阈升高，此时血糖虽高，但尿糖可阴性。

2.血糖测定 是诊断的主要依据，如空腹血糖、餐后血糖测定，必要时做糖耐量试验。

3.尿白蛋测定 尿小分子量蛋白测定可见微量白蛋白尿，这是DN的最早和最敏感的指标，正常人尿白蛋白排泄量为1.5～20μg/min，或小于30mg/24h，用常规方法测出蛋白尿时，白蛋白排泄量常已大于200μg/min或300mg/24h，当测得尿白蛋白排泄量为20～200μg/min，定义为微量白蛋白尿。

4尿酶测定 尿酶测定结果为亮氨酸氨基肽酶和乳酸脱氢酶活性明显增高。

5.血生化测定 有低肾素血症、低醛固酮症，伴有持续性高钾血症和轻微高血氯性代谢性酸中毒。测定α₁球蛋白，β₂微球蛋白和内皮素等有助于糖尿病肾病早期诊断。

诊断:

DKD的临床诊断思路

1.首先应明确糖尿病是否合并CKD:CKD诊断依据2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)发布的CKD评估与管理临床实践指南(表1)。

由于目前DKD的临床诊断缺乏特异性的标准和指标,当糖尿病患者合并CKD时,应考虑如下。

2.能否肯定高血糖与CKD的因果关系或者高血糖为CKD的起始病因:需结合患者病程、血糖控制情况、肾脏损害和肾脏功能下降程度、是否合并其他糖尿病微血管病变等情况进行综合评估。1型糖尿病患者病程在10年以上,对于大多数患者而言高血糖与CKD的因果关系可基本确立。因2型糖尿病患者诊断时机通常较晚,无法明确具体发病时间,且合并高血压、血脂紊乱、高尿酸、肥胖、风湿病及老年肾脏退行性变等其他肾脏损害的危险因素,甚至伴发原发性慢性肾小球肾炎,故通过病程确定高血糖与CKD的关系较困难。

3.是否存在糖尿病视网膜病变:无论1型还是2型糖尿病患者,如果合并糖尿病视网膜病变,则有利于DKD诊断。其中,增殖期糖尿病视网膜病变更具特异性。

4.是否存在non-DKD:临床中出现如下任意情况时,需考虑non-DKD:(1)病程较短(1型糖尿病<10年)或未合并糖尿病视网膜病变;(2)GFR较低或下降过快;(3)尿蛋白迅速增加或出现肾病综合征;(4)顽固性高血压;(5)出现活动性尿沉渣;(6)其他系统性疾病的症状或体征;(7)给予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)治疗后2~3个月内GFR下降大于30%;(8)肾脏超声发现异常。

5.转诊问题:若患者不能满足DKD诊断条件时,建议仅诊断为糖尿病合并CKD,有困难时将患者转诊至肾脏专科,并由肾脏病专家进一步明确CKD病因。

DKD的临床诊断依据

至少具备以下1条:(1)能够肯定高血糖与CKD的因果关系或高血糖为CKD的起始病因或排除了non-DKD。(2)已有病理学诊断的支持:对于已行肾穿刺病理检查的患者,如存在糖尿病特征性的肾脏损害的病理学证据,DKD诊断可确立。

(四)DKD肾脏受损的评估

当DKD的临床诊断确立后应进行全面的肾脏受损情况评估,评估内容为:

1.DKD肾小球受累的分期:分为临床分期与病理分期。(1)临床分期:对于DKD的临床分期推荐使用2012年KDIGO发布的CKD评估与管理临床实践指南中提出的病因-肾小球滤过率-白蛋白尿(cause-GFR-albuminuria,CGA)分期(表2)。

GFR估算方法和尿白蛋白测定方法分别见附件1和附件2。

诊断用G1~5、A1~3表示,G代表估计肾小球滤过率(eGFR)分期,A代表尿白蛋白排泄分期。其中,G1~2A2期且不合并糖尿病视网膜病变时,此时糖尿病患者尿白蛋白排泄的升高常由非肾脏因素所致,如血管内皮、血压、胰岛素抵抗、饮食及血糖等因素。G3a~5A1期DKD患者,即正常白蛋白尿DKD(normoalbuminuria diabetic kidney disease)患者,在1型和2型糖尿病患者中均占有一定比例。目前其发病机制尚不完全清楚,有限的研究资料显示患者肾脏病理改变呈现一定的异质性,典型的糖尿病肾小球病理改变在此类患者中较G3a~5A2~3期患者少见,而肾小管肾间质及血管病变(特别是动脉粥样硬化病变)反而更为常见,提示年龄、血压等其他因素也可能与之相关。(2)DKD肾小球病变病理分级:糖尿病伴DKD一般无需作病理诊断,若已获得肾脏穿刺活检标本,建议进行肾小球病理分级。推荐使用2010年肾脏病理学会(Renal Pathology Society,RPS)国际专家组制定的DKD肾小球病理分级标准,该分级系统适用于1型和2型糖尿病患者。RPS的DKD分级系统根据肾脏组织光镜、免疫荧光染色和电镜的改变,对DKD肾小球病变分为4级(表3)。

2.DKD肾小管受累的临床评估:虽然DKD以肾小球系膜细胞病变为主，但也可累及肾小管肾间质。研究发现,肾小管间质病变与DKD肾脏功能恶化的相关性较肾小球病变更为密切;肾小管损伤在DKD早期即可出现,且可先于肾小球病变。因此推荐对DKD患者的肾小管受累情况也进行临床评估。可依据所在医院条件,选择如尿α1微球蛋白(α1-MG)等指标检测。

3.肾脏形态评估:为了全面评估DKD同时排除non-DKD,推荐常规行肾脏的影像学检查评估肾脏形态。其中,以肾脏超声作为首选,其简单、无创,可有效评估肾脏大小、排除梗阻、肾盂肾炎、结石等其他临床情况。在DKD早期肾脏可因高灌注、高滤过而体积增大,随着病程的进展出现肾小球硬化时,肾脏会逐步缩小。在行肾脏影像学检查时应尽量避免使用造影剂。因糖尿病是造影剂肾病的危险因素,通常在普通人群造影剂肾病(RCN)的发生率<3%,而糖尿病患者为5%~10%,糖尿病合并CKD患者则高达20%~50%。若在充分权衡利弊的前提下,择期静脉应用含碘造影剂时,可通过如下策略减少RCN的发生:(1)选用等渗型或非离子型造影剂;(2)尽可能使用最低剂量;(3)检查前停用潜在肾毒性药物;(4)检查前、检查中及检查后充分水化。

4.肾动脉评估:当患者出现顽固性高血压、服用ACEI或ARB后出现肾功能进行性下降时,需警惕存在肾动脉狭窄,肾动脉狭窄可造成肾血管性高血压和缺血性肾病。对于糖尿病合并CKD且怀疑肾动脉狭窄的患者应尽可能避免使用造影剂。对于此类患者,推荐选用核磁共振血管成像(MRA)和彩色双功能多普勒超声评估肾动脉狭窄情况。因卡托普利试验肾核素显像在GFR下降或双侧肾动脉狭窄的患者中诊断肾动脉狭窄的敏感度较低,故不推荐采用。有条件时也可尝试采用钆或二氧化碳等相对肾毒性小甚至无肾毒性的新型非碘造影剂进行血管造影。除非无可替代品,不推荐G5期患者使用含钆造影剂;G4~5期患者建议在予以大环螯合物的前提下方可使用。

5.其他损害:糖尿病还可对肾脏造成非特异的损害,如:与代谢相关的小动脉性肾硬化与感染有关的肾盂肾炎、肾脓肿、肾周脓肿,与缺血有关的肾乳头坏死等。上述疾病并非糖尿病所特有,但在糖尿病患者中发生率较高、病情较重,在临床中也需警惕。

完整DKD临床诊断的建议

鉴于糖尿病的肾脏损害累及全肾,我们建议完整的DKD诊断应该包括:肾小球病变(临床分期参照2012年KDIGO指南,如诊断为G1A1)、肾小管病变、肾脏形态、肾血管四个方面。

DKD肾脏之外病变的评估

DKD常可出现其他血管病变,也会出现CKD的各种并发症,为了改善患者不良预后和减少患者病死率,故本共识推荐对DKD的肾外病变进行评估。

1.心脑血管疾病(CCVD)及风险:DKD患者CCVD风险明显高于单纯的糖尿病或non-DKD患者,同时CCVD也是DKD患者死亡的首要原因。对于DKD患者,至少每年评估一次CCVD风险,评估具体内容应包括:CCVD病史、年龄、有无CCVD危险因素(吸烟、脂代谢紊乱、糖代谢紊乱、高血压及家族史、腹型肥胖)、肾脏损害程度(尿白蛋白排泄率及GFR下降水平)、房颤(可致卒中)、颈动脉狭窄(可致卒中)。评估普通糖尿病患者CCVD病变的原则和方法在G1~4期患者中也同样适用,但DKD患者需使用造影剂时应充分权衡利弊。G5期患者存在活动受限,不建议使用平板运动心电图来评估冠心病,可选用影像学的药物负荷试验(多巴酚丁胺、潘生丁)。需注意的是评估CCVD的常用实验室指标(脑钠肽、肌钙蛋白等)和无创性检查(心电图负荷试验、超声心动图、核素显像等)在DKD患者中应用存在一定的局限性。

2.营养状态:由于厌食和消化功能紊乱,蛋白质、能量摄入不足以及内分泌代谢障碍,使DKD患者营养不良的发生率较高,同时营养状况也是影响DKD患者预后的重要因素之一。合理的评估和改善患者营养状况可减少患者不良预后的发生。我们推荐由营养师对患者的营养状态进行评估和监测。当GFR<60ml·min^-1·(1.73m²)^-1时,发生营养不良的风险明显增高,因此建议将此定为筛查的起始时机,监测频率应根据营养不良风险而定。DKD营养状态综合评定的内容如下:(1)人体测量:体重指数、肱三头肌皮褶厚度和上臂围等;(2)生化指标:血清白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白等指标;(3)通过主观综合营养评估(SGA)量表评定,并给出SGA评分等级:A级:营养良好;B级:轻-中度营养不良;C级:重度营养不良。

3.当GFR<60ml·min^-1·(1.73m²)^-1时,还需对CCVD、营养不良以外的其他CKD并发症进行评估:包括代谢性酸中毒、电解质紊乱、贫血、慢性肾脏疾病-矿物质-骨代谢异常(CKD-MBD)、继发性甲状旁腺功能亢进等,具体评估指标、评估时机、监测频率详见表4。

糖尿病患者CKD及DKD的早期筛查

所有糖尿病患者首次就诊时都应筛查CKD,如:尿沉渣、GFR、尿白蛋白与肌酐比值(ACR)与肾脏超声检查。

DKD的筛查:

1.肾小球受累的早期筛查:(1)筛查时机:初始筛查的时机为:1型糖尿病患者病程逸5年;2型糖尿病患者确诊时。无CKD者每年1次筛查。(2)筛查指标:DKD筛查指标应包括:淤任意时点的尿标本(清晨首次尿最佳)检测ACR评估尿白蛋白排泄;于测量血肌酐值,并计算eGFR。(3)注意事项:①尿白蛋白排泄受多种生理或病理因素的影响,如24h内的剧烈运动、长时间站立、感染(尤其是泌尿系统感染)、发热、慢性心力衰竭、血糖过高、血压过高、血脂过高等。如果在上述临床情况下进行尿白蛋白排泄的检测可造成假阳性结果。因此推荐在排除上述临床情况后,再筛查ACR。②推荐DKD的诊断或A分期应当以3~6个月内的2~3次ACR结果作为基础。

2.肾小管受累的早期筛查:(1)筛查时机:推荐对G3a~5A1期DKD患者,即尿白蛋白阴性的DKD患者,进行肾小管受累的筛查。(2)筛查指标:推荐采用任意时点(清晨首次尿最佳)尿标本测定α1-MG。文献中报道的临床评估指标包括:测定尿液中近端肾小管损害标志物α1-MG、β2微球蛋白(β2-MG)、视黄醇结合蛋白(RBP)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、肾损伤分子1(Kim-1)、肝脏型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)及远端肾小管损害标志物心脏型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)等。24h尿尿酸、钾、钠、氯、钙及磷也有参考价值。(3)注意事项:排除影响因素,依据2~3次结果判定。

3.肾脏血管受累的早期筛查:可使用彩色多普勒超声评估肾内血流动力学变化情况,测量肾微小动脉血流参数,包括:收缩期峰值血流速度(PSV)、舒张末期血流速度(EDV)、阻力指数(RI)、搏动指数(PI)等。

向肾脏专科转诊问题

DKD的首诊医师常为内分泌糖尿病医师,因此明确DKD转诊至肾脏专科接受管理和治疗的时机显得尤为重要。推荐将患者转诊至肾脏专科的时机为:(1)糖尿病患者诊断DKD证据不足或怀疑糖尿病患者合并non-DKD时;(2)肾病综合征等大量蛋白量时;(3)患者出现明显CKD并发症,如贫血、继发性甲状旁腺功能亢进、CKD-MBD、电解质紊乱、代谢性酸中毒等,内分泌科糖尿病医师无法管理时;(4)疾病进入终末期,eGFR<30ml·min^-1·(1.73m²)^-1时。

治疗:

DCCT及其后续的糖尿病干预和并发症流行病学研究(EDIC)、英国2型糖尿病前瞻性研究(UKPDS)及美国退伍军人合作研究(VAC)分别验证了在1型糖尿病和2型糖尿病患者中，严格控制血糖可减少糖尿病肾病的发生或延缓其病程进展。

1．血糖控制目标：糖尿病肾病患者的血糖控制应遵循个体化原则。血糖控制目标：糖化血红蛋白(HbAlc)不超过7％。对中老年患者，HbAlc控制目标适当放宽至不超过7％～9％。由于CKD患者的红细胞寿命缩短，HbAlc可能被低估。在CKD 4～5期的患者中，用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平更可靠。

2．抗高血糖药物的选择：包括双胍类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂、胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物及胰岛素。某些在肾脏代谢或排泄的药物，在糖尿病肾病尤其是。肾功能不全的患者中，经肾排泄减少或其活性代谢产物的清除减少，可引起低血糖等不良反应，这些药物在GFR低于60 ml·min^-1·1.73 m^-2时需酌情减量或停药(图1)。

(1)双胍类：目前，二甲双胍被推荐作为2型糖尿病控制血糖的一线用药，首选用于单纯饮食控制或体育锻炼无效的2型糖尿病，尤其适用于肥胖患者，也与胰岛素联合用于1型和2型糖尿病。其主要药理作用是通过减少肝糖输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖，二甲双胍可以使HbAle降低1％-2％，并可减轻体重且不增加低血糖风险。UKPDS研究显示，二甲双胍可降低伴有肥胖的2型糖尿病患者的心血管事件和死亡风险。糖尿病结果预防试验(ADOPT)研究显示，二甲双胍可延缓糖尿病患者微量向蛋白尿的进展。二甲双胍不经肝脏代谢，直接以原形经。肾脏排泄，当肾功能受损时，易发生二甲双胍和乳酸在体内堆积，增加乳酸性酸中毒风险。因此二甲双胍用于CKD 3a期以上的患者时应减少剂量，eGFR<45 ml·min^-1·1.73 m^-2。时停用。肾功能受损的患者应用二甲双胍时应注意肾功能变化，每年至少检查一次肾功能。

(2)磺脲类：第一代磺脲类药物(如氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲)的药物原型及其活性代谢产物主要依赖肾脏排泄，应用于CKD患者时半衰期延长，低血糖风险明显增加，因此禁用于该类患者，目前此类药物在临床上已基本被淘汰：第二代磺脲类药物包括格列本脲、格列吡嗪、格列奇特、格列喹酮和格列美脲等。格列本脲和格列美脲的代谢产物仍有降糖活性．尤其是格列本脲的半衰期较长，其活性代谢产物可在CKD患者体内积聚，可能引起严重的低血糖反应，且持续时间可超过24h。因而格列本脲仅可用于CKD 1～2期的患者；格列美脲用于CKD 3-4期的患者时，应从小剂量开始用药，即起始剂量为每日1 mg；由于还未积累关于透析患者的用药经验，在透析患者禁用。格列吡嗪和格列齐特的代谢产物均无降糖活性，虽然主要经肾脏排泄，但低血糖风险小于前两者。格列喹酮的代谢产物无降糖作用且大部分从粪便排泄，仅5％由肾脏排泄，受肾功能影响较小。因而格列吡嗪、格列齐特和格列喹酮于CKD l～3期患者无需调整剂量。

(3)格列奈类：格列奈类药物是非磺脲类胰岛素促泌剂，其具有葡萄糖依赖性，需餐前服用。由于其对基础胰岛素分泌物无明显刺激作用，其引起低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻。其他不良反应有过敏反应、胃肠道不适、眼睛异常、肝功能损害等，均较罕见。格列奈类的主要代表药物有那格列奈和瑞格列奈。瑞格列奈及其代谢产物主要经肝脏代谢，仅<8％经肾排泄。瑞格列奈I期临床试验表明，使用瑞格列奈7 d后，肾功能正常患者与不同程度的CKD患者相比，血药浓度没有明显差异，提示瑞格列奈在CKD患者体内无蓄积。一项人选28l例伴或不伴肾功能不全2型糖尿病患者的多中心研究提示．使用瑞格列奈替换原有降糖治疗，不同程度肾功能不全亚组患者(正常、轻、中、重、极重肾功能损伤)低血糖发生率均低于2％，且瑞格列奈治疗期低血糖发生率与肾功能损伤程度无关。因此瑞格列奈应用于CKD 3、4期或肾脏移植、透析者，均无需调整剂量。在Ccr 15—50 ml·min^-1·1.73 m^-2的糖尿病患者中，那格列奈的生物利用度和半衰期与健康人相比其差别未达到具有临床意义的程度，但随着肾功能的下降，那格列奈的活性代谢产物水平增加。有观点认为那格列奈应用于肾功能不全的糖尿病患者时无需调整剂量，但ADA仍建议CKD4期应从小剂量每次餐前60 mg开始。

(4)噻唑烷二酮类：该类药物的常见不良反应是液体潴留，因而对于重度心衰患者应慎用。使用该类药物发生骨折及骨质疏松的风险增加，需慎用于潜在骨疾病的患者(如肾性骨营养不良)，尤其是绝经后女性；其他不良反应包括肝酶升高、体重增加等。该类药物不刺激内源性胰岛素分泌，单独使用低血糖风险低(1％~2％)。该类药物主要代表为吡格列酮和罗格列酮。由于其经过肝脏代谢，吡格列酮用于肾功能不全无需调整剂量；罗格列酮因增加心血管风险的安全性问题引起了国内外的警惕，美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局建议在心功能不全和严重骨质疏松患者慎用已限制其使用(图1)。

(5)α-糖苷酶抑制剂：α-糖苷酶抑制剂适用于饮食结构以碳水化合物为主且餐后血糖升高的患者，可将HbAlc降低0.5％～0.8％，其主要药理作用是抑制碳水化合物在小肠上段的吸收而降低餐后血糖，不增加体重且有减轻体重的趋势：该类药物口服后被胃肠道吸收不到l％，故全身性不良反应不多见，主要不良反应是胃肠道不适，表现为腹胀、腹泻等，其主要代表药物有阿卡波糖、伏格列波糖等。随肾功能的降低，阿卡波糖及其代谢产物的血药浓度显著增加，Cer低于25 ml·min^-1·1.73 m^-2者禁用。伏格列波糖仅微量被吸收，分布于肠黏膜和肾脏，可用于CKD l～3期患者，慎用于CKD4～5期患者，不必调整剂量。

(6)GLP-1：GLP-1半衰期短，GLP-1类似物的半衰期延长，其代表药物有艾塞那肽、利拉鲁肽等。艾塞那肽经肾排泄，GFR低于45 ml·min^-1·1.73 m^-2时，其清除率下降36％，GFR低于30ml·min^-1·1.73 m^-2时，其清除率下降64％且透析患者不能耐受胃肠道不良反应，因此艾塞那肽不推荐用于CKD 4～5期的患者。利拉鲁肽也仅可用于CKDl～2期患者，在中度肾功能损害患者中的治疗经验有限，不推荐用于包括ESRD患者在内的重度肾功能损害患者。

(7)DPP-4抑制剂：DPP-4是GLP-1降解酶，DDP-4抑制剂通过减少GLP-1在体内的降解，增加体内GLP-1的水平。这一类降糖药由于上市较晚，缺乏临床用药经验，因此用于糖尿病肾病患者时应酌情减量。DPP-4抑制剂降低HbAlc弱于其他胰岛素促泌剂。目前在国内上市的DPP-4抑制剂为西格列汀、沙格列汀、维格列汀和利格列汀。西格列汀用于GFR>50 ml·min^-1·1.73 m^-2的CKD患者时无需调整剂量，当GFR在30～50 ml·min^-1·1.73 m^-2时减量至50 mg每日 1次，GFR<30 ml·min^-1·1.73 m^-2或透析的患者可减量至每日25 mg，但相关的临床经验尚不丰富。沙格列汀和维格列汀可用于CKD 1~2期患者，用于中重度肾功能不全患者的临床试验数据有限，不推荐用于3~5期患者，仅有利格列汀在CKD 4—5期时无需减量。

(8)胰岛素：胰岛素是糖尿病的基础用药，适用于l型糖尿病、有急性并发症或严重合并症或处于应激状态或口服降糖药物疗效不佳或有口服降糖药禁忌的2型糖尿病、妊娠糖尿病、继发于严重胰腺疾病的糖尿病、严重营养不良等。不良反应主要有低血糖发作、体重增加、治疗初期的外周组织水肿、过敏反应等。肾功能受损者胰岛素的排泄减少，故CKD 3期以上的患者胰岛素用量需减少。

血压升高不仅是加速糖尿病。肾病进展的重要因素，也是决定患者心血管病预后的主要风险因素。在2型糖尿病肾病患者中，血压对肾功能的影响更加突出，收缩压超过140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者，其肾功能下降速度为每年13.5％，而收缩压<140 mmHg者每年肾功能下降的速度是1％。UKPDS研究显示，在处于糖尿病早期的糖尿病患者中采用强化的血压控制，不但可以显著减少糖尿病大血管病变发生的风险，还显著减少了微血管病变发生的风险。大量临床观察也证实，严格控制高血压能明显减少糖尿病肾病患者尿蛋白水平，延缓肾功能损害的进展。强化血压控制还可使心血管病终点事件的风险下降20％一30％。

1．血压控制目标：糖尿病患者的血压控制目标为140／90 mmHg，对年轻患者或合并。肾病者的血压控制目标为130／80 mmHg。

2．降压药物的选择：ACEI或ARB在糖尿病肾病中有控制血压、减少蛋白尿、延缓肾功能进展的作用，是目前治疗糖尿病肾病的药物中临床证据最多的，被推荐作为治疗糖尿病肾病的一线药物。糖尿病。肾病或糖尿病合并高血压的患者首选使用其中一种，不能耐受时以另一种替代，使用期间应监测血清肌酐及血钾水平。

ACEI或ARB降压效果不理想时，可联合使用钙通道阻滞剂(CCB)、噻嗪类或袢利尿剂、B受体阻滞剂等降压药物。ACEI及ARB应用于糖尿病。肾病的一级预防治疗存在争议。一项临床试验研究将伴有高血压的2型DM患者分为群多普利组、维拉帕米组、群多普利联合维拉帕米组及安慰剂组，发现群多普利组及群多普利+维拉帕米组两组患者微量白蛋白尿的出现明显延迟，提示ARB对2型糖尿病患者微量白蛋白尿的发生可能具有一级预防作用。糖尿病视网膜坎地沙坦临床试验-肾脏研究(DIRECT-Renal)和肾素-血管紧张素系统研究(RASS)的结果却表明ACEI或ARB改善微量白蛋白尿、保护肾脏的作用并不明显。因此，本共识暂不推荐应用该类药物作为糖尿病肾病的一级预防。

(1)ACEI：ACEI主要药理作用是抑制血浆及组织中的血管紧张素转换酶，减少血管紧张素Ⅱ的生成，减少血管收缩和醛固酮的分泌。在用药过程中需要注意观察患者。肾功能及血钾的变化，对伴有。肾动脉狭窄的患者要慎用或禁用。有报道显示该药物在妊娠早期可能对胎儿有害(新生儿急性肾损伤、肺毒性作用、先天心血管系统畸形、中枢神经系统畸形、肾脏畸形、头颅发育不全等)。培哚普利在糖尿病及肾功能减退患者中无不良代谢作用，但在透析中可被清除，中重度。肾功能损害患者应根据肾小球滤过率变化调整剂量，起始剂量2 mg／d，最大剂量不超过8 mg／d，在透析患者中培哚普利清除率同肾功能正常患者。卡托普利在肾功能严重减退患者中应谨慎使用。贝那普利的药代动力学和生物利用度在轻中度肾功能不全中不受影响，重度肾功能不全患者需减量，透析对贝那普利的浓度无影响，透析后无需补充药物。雷米普利在中度肾功能不全患者中需减量，且不能应用于聚丙烯腈或甲基烯丙基硫化钠高通量滤膜或血液透析。福辛普利在肾功能不全患者中应减量或停药，它在透析中不可清除，但在高流量透析膜进行血液透析时较易引起类过敏反应。赖诺普利在严重的。肾功能不全患者中半衰期可达40 h以上，可在体内发生蓄积，蓄积的原药可在透析中去除。

(2)ARB：ARB通过双重方式降低血压：其一是阻断血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)与血管紧张素Ⅱ1型受体(ATlR)结合，从而直接或间接抑制血管收缩，减少血管加压素和醛固酮释放，减少肾脏水钠重吸收；其二是促使AngⅡ与AT2R结合，使血管舒张，抑制细胞分化生长，抑制钠水重吸收和交感神经活性。氯沙坦在肾功能不全患者中无需调整剂量，缬沙坦在肾功能减退的大部分患者中都无需调整用药，但在严重肾功能不全患者中用药经验不足，应谨慎用药。替米沙坦及坎地沙坦在轻中度肾功能不全患者中无需调整用量，重度肾功能不全患者禁用。厄贝沙坦在肾功能不全及血液透析的患者中可能需要调整剂量。

(3)CCB：非二氢吡啶类钙拮抗剂地尔硫卓和维拉帕米能够减少蛋白尿；二氢吡啶类钙拮抗剂能维持和增加肾血流量，改善Ccr和GFR；可以抑制内皮素对肾脏的影响以及预防肾脏肥大。国际拜新同抗高血压干预研究(INSIGHT)证明，与利尿剂相比，硝苯地平胃肠控释系统能显著提高肾小球滤过率，保护肾功能。一般认为，CCB延缓高血压患者的肾功能进展的机制，主要是通过降低血压减轻了体循环对肾小球内压力的传导，从而改善肾小球内高滤过、高灌注状态。在肾功能受损时，长效钙通道阻滞剂无需减低剂量，尤其适用于合并冠心病、肾动脉狭窄、重度肾功能不全、存在ACEI或ARB使用禁忌的患者。CCB是治疗CKD合并高血压最常用的选择之一，但若尿蛋白持续增多，需加用ACEI或ARB药物才能达到保护肾功能的作用。有临床研究表明，二氢吡啶类CCB氨氯地平联合贝那普利在降低糖尿病患者心血管事件及延缓肾病进展方面优于贝那普利与噻嗪类利尿剂组合，非二氢吡啶CCB类药物在降低糖尿病肾病患者尿蛋白水平，延缓肾病进程方面明显优于ACEI及B受体阻滞剂，且不受血压控制的影响。

(4)利尿剂：60％～90％糖尿病。肾病合并高血压的患者使用噻嗪类或袢利尿剂。GUARD临床研究表明ACEI与氢氯噻嗪联合用药在降低患者尿蛋白水平方面优于ACEI与CCB组合。对收缩期高血压患者应用联合治疗以预防心血管事件(ACCOMPLISH)临床研究的结果却表明，在糖尿病高血压高危患者中，ACEI与氢氯噻嗪联合用药对减缓患者肾小球滤过率下降的作用不及ACEI与CCB组合。虽然噻嗪类或袢利尿剂作为联合用药是否强于CCB存在争议，多数糖尿病肾病合并高血压的患者，尤其血压高于130／80 mmHg者需要一种以上药物控制血压，故推荐噻嗪类或袢利尿剂作为联合用药。氢氯噻嗪促进钾钠排泄，造成低钠血症时可引起反射性肾素和醛固酮分泌，在无尿或肾功能损害患者的效果差，大剂量使用易导致药物蓄积，增加毒性，故其慎用于该类患者，应从小剂量每日25 mg开始。

(5)β受体阻滞剂：尽管ACEI在降低糖尿病患者蛋白尿方面较β受体阻滞剂更有优势，但两种药物均可延缓患者肾功能的衰退。UKPDS研究亦认为ACEI与β受体阻滞剂在降低2型糖尿病患者微血管和大血管并发症方面临床价值相当。β受体阻滞剂可作为降压治疗的联合用药。第一类为非选择性β受体阻滞剂，主要代表药物是普萘洛尔，目前已较少使用。第二类主要作用于β1受体，代表药物有美托洛尔、比索洛尔。美托洛尔主要经肝脏代谢，5％以原型经肾排泄，用于肾功能损害者剂量无需调整。比索洛尔50％通过肝脏代谢为无活性的代谢产物然后从肾脏排出，剩余50％以原形药的形式从肾脏排出，轻中度肾功能不全患者剂量不需调整，当GFR<20ml·min^-1·1.73 m^-2时每日剂量不超过10 mg，肾透析患者使用经验较少。第三类主要作用于β和α1受体，代表药物有卡维地洛、拉贝洛尔。拉贝洛尔55％～60％的原形药物和代谢产物由尿排出，血液透析和腹膜透析均不易清除，应慎用于肾功能不全者。

(6)其他肾素．血管紧张素系统(RAS)阻断剂：ACEI或ARB类药物可以降低患者血浆醛固酮水平，但有研究发现有40％服用上述药物的患者其血浆醛固酮水平并未下降，反而升高到了其治疗前的浓度水平，称之为“醛固酮逃避”现象，这可能与肾病进展过程有关，具体机制尚不明确。早期一些短期临床研究表明，ACEI／ARB与醛固酮受体拮抗剂(MRA)联合治疗在降低1型DN患者尿白蛋白水平方面的益处，但是需要更多临床研究证实。赖诺普利联合螺内酯组与赖诺普利+安慰剂组患者相比，其尿白蛋白水平明显降低。因螺内酯可使血钾升高的风险增高，应用时需监测血钾。抑制糖尿病肾病患者体内的肾素活性，可显著降低其血压和蛋白尿水平。2型糖尿病患者中，肾素抑制剂阿利吉仑联合氯沙坦与单用氯沙坦相比，尿蛋白更低。然而，近期一项在2型糖尿病患者中进行的阿利吉仑临床试验却因阿利吉仑与ACEI／ARB的联合应用所导致的严重不良事件所终止，不良反应包括肾功能衰竭、高血钾及低血压等。因此FDA仍将阿利吉仑禁用于已使用ACEI／ARB的糖尿病患者。

(7)联合用药：糖尿病肾病患者在血压控制不佳时，可在ACEI／ARB的基础上选择其他降压药物联合使用。一些早期小型临床研究结果表明，ACEI联合ARB在糖尿病肾病患者中具有较高的耐受性和有效率，可使糖尿病患者的尿蛋白水平显著降低，有效降低了患者舒张压。然而，较新的研究表明ACEI与ARB联合治疗疗效并不优于单药治疗，联合ARB及ACEI后，糖尿病患者血清肌酐水平、ESRD发生及死亡率方面并无明显差异。本共识不推荐联合使用ACEI和ARB。如果已在联合使用ACEI和ARB，则需要检测和随访血钾和肾功能。

高脂血症不仅直接参与糖尿病胰岛素抵抗和心血管并发症的发生，低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)还可以通过作用于肾小球系膜细胞上的LDL受体，导致系膜细胞和足细胞的损伤，加重蛋白尿和肾小球及肾小管间质纤维化的进展。糖尿病患者出现肾病综合征和肾功能不全，又会进一步加重高脂血症。因此，积极纠正糖尿病肾病患者体内脂代谢紊乱，亦对糖尿病肾病具有重要意义。

1．血脂控制目标值：糖尿病肾病患者血脂干预治疗切点：血LDL-C>3.38mmol／L(130mg／d1)，甘油三酯(TG)>2.26mmol／L(200 mg／d1)。治疗目标：LDL-C水平降至2.6 mmol／L以下(并发冠心病将至1.86mmol／L以下)，TG降至1.5 mmol／L以下。

2．降脂药物的选择：研究表明他汀类药物可减少糖尿病血管疾病的发生率和肾功能减退，建议所有糖尿病患者均应首选口服他汀类药物，以TG升高为主时可首选贝特类降脂药。2型糖尿病患者常见混合性高脂血症。单一降脂药大剂量时不良反应增加，为了提高调脂治疗的达标率，往往需不同类别调脂药联合应用。他汀类和贝特类联用：混合性高脂血症经单用他汀类或贝特类未达标者，可考虑两药联合治疗。尽管目前有证据表明两药合理联用是安全的(ACCORD已经证明是安全的)，但除非特别严重的混合性血脂异常，一般应单药治疗；必要时谨慎联合，但剂量应小；两药分开时间服用；他汀类和贝特类联用时，首选非诺贝特。有以下特殊情况者慎用，包括老年、严重肝肾疾病、甲状腺功能减退等，并严密监测和随访，一旦发现异常，及时停药。他汀类和依折麦布联用：单用他汀类调脂药治疗后LDL-C仍未达标者，可考虑他汀类和依折麦布联用。现有证据表明依折麦布和小剂量他汀类联合应用比单独增加他汀类剂量能更好地改善血脂紊乱，且安全性好。

(1)三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类)：抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶即HMG—CoA还原酶，造成细胞内游离胆固醇减少，并通过反馈性上调细胞表面LDL受体的表达，因而使细胞LDL-C受体数目增多及活性增强，加速了循环极低密度脂蛋白(VLDL)残粒[或中间密度脂蛋白(IDL)】和LDL-C的清除。轻至中度。肾功能患者无需调整辛伐他汀、氟伐他汀等他汀类的药物用量，但在重度肾功能不全(如Ccr<30 ml／min)时需减量或禁用。肾脏疾病不影响阿托伐他汀的血浆浓度和其降低LDL—C的效果，故肾功能不全患者均无需调整其用药剂量，同时，由于阿托伐他汀与血浆蛋白的广泛结合，血液透析并不能显著提高其清除率，但目前由于缺乏其在透析患者中的用药经验，故仍需谨慎用药。

(2)胆汁酸螯合剂：包括考来烯胺、考来替泊，主要为碱性阴离子交换树脂，在肠道内能与胆酸呈不可逆结合，因而阻断胆酸的肠肝循环，促进胆酸随大便排出体外，阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收，能降低血总胆固醇(TC)及LDL-C水平，但对TG无降低作用。胆汁酸螯合剂在此肠道内不吸收，不参与肾脏代谢。

(3)烟酸：烟酸的降脂作用机制尚不明确，可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关，此外，烟酸还具有促进脂蛋白酶的活性，加速脂蛋白中TG的水解的作用，因而其降低TG的作用明显。但烟酸可导致糖代谢异常或糖耐量恶化，一般不推荐在糖尿病患者中使用，若必须使用，应该定期监测血糖水平。烟酸和阿昔莫司在。肾功能减退患者中应用证据有限，应谨慎或减量使用。

(4)苯氧芳酸类：能增强脂蛋白酯酶的活性，加速VLDL分解代谢，并能抑制肝脏中VLDL的合成与分泌，可降低TG 22％~43％、TC 6％~15％，并有不同程度升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的作用。有证据显示贝特类药物将会升高增加心血管事件风险的血清肌酐和同源半胱氨酸(Hcy)水平。肾功能减退的糖尿病患者应根据其GFR水平减少非诺贝特、吉非贝齐及苯扎贝特等贝特类药物，并在严重的肾功能不全患者中禁用。如非诺贝特不能用于透析，且当GFR<50 ml·min^-1·1.73 m^-2时禁用。当患者的GFR<60 ml·min^-1·1.73 m^-2时应将吉非贝齐的用量减至600 mg／d，当GFR<15 ml·min^-1·1.73 m^-2时禁用吉非贝齐。

(5)胆固醇吸收抑制剂：依折麦布附着于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。本品不增加胆汁分泌(如胆酸螯合剂)，也不抑制胆固醇在肝脏中的合成(如他汀类)。依折麦布在不同肾功能水平下均无需调整剂量。

GFR低于15 ml·min^-1·1.73 m^-2的糖尿病肾病患者在条件允许的情况下可选择。肾脏替代治疗，包括血液透析、腹膜透析和肾脏移植等