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-概述
疾病概述:
戊型肝炎一度曾被称为经消化道传播的非甲、非乙型肝炎(enterically transmitted non-A,non-B hepatitis)。前苏联学者Balayan等于1983年用免疫电镜技术(1EM)从一名经口感染的志愿者粪便中检测到一种直径为27～30nm病毒颗粒,并用其感染狨猴获得成功,因而认为该病毒颗粒是引起非甲、非乙型肝炎的病原。此后,美国、印度、缅甸和中国等学者也先后从非甲、非乙型肝炎患者的粪便中检测到该病毒。1989年Reyes等应用分子克隆技术获得本病毒的基因克隆,并正式将此型肝炎及其相关病毒分别命名为戊型肝炎(hepatitis E)和戊型肝炎病毒(hepatitis E virus,HEV)。
戊型肝炎的临床表现类似于甲型肝炎,病程呈自限性,但老年人和孕妇戊型肝炎的病死率较高。
-预防
预防:
预防的主要策略是采取以切断传播途径为主的综合性预防措施,包括保护水源,防止水源被粪便污染,保证安全用水;加强食品卫生和个人卫生,改善卫生设施,提高环境卫生水平;对高危人群及时接种疫苗。现已证实,注射免疫球蛋白并不能预防戊型肝炎的发生。
接种疫苗是个体防护的最直接、最有效的手段。目前有两种重组疫苗(p56kDa蛋白和p239蛋白)进行了临床试验,其中由厦门大学、养生堂万泰公司联合研制的“重组戊型肝炎疫苗(Hecolin 益可宁,p 239)已获得国家一类新药证书和生产文号并于2012年在我国上市,成为世界上第一个用于预防戊型肝炎的疫苗。2014年,WHO疫苗安全专家组(GACVS)通过对戊肝疫苗安全性的审查。相关研究显示,疫苗预防戊型肝炎的保护率为100%,接种2针后即具有保护性,保护率为100%,随访观察4.5年,疫苗有效性未随时间推移而减弱,且很少发生副作用或副作用轻微。
戊肝疫苗免疫接种程序为三针,分别为第0月、1个月和6个月,每次剂量30μg戊型肝炎疫苗。总体适宜16岁～65岁人群,推荐对HBV感染者、饮食行业从业人员、无偿献血者、孕妇看护保健人员进行疫苗接种。前往戊肝高流行地区的务工人员、旅行者、维和部队官兵等高风险人群,以及准备妊娠的妇女、已有基础性肝损伤的人群、中老年人等感染HEV后易出现严重后果的人群也应考虑进行疫苗接种。
该疫苗可以预防HEV基因型1和4,但是对基因型3的预防效果还不清楚,在终末期肝病、免疫缺陷患者中的预防效果还需进一步评估。
+流行病学
流行病学:
(一) 传染源基因型Ⅰ和Ⅱ型戊型肝炎的传染源为戊型肝炎患者和亚临床感染者,Ⅲ和Ⅳ型戊型肝炎的主要传染源为猪和患者,鹿、牛、鸡、羊、啮齿动物也可能是HEV的自然宿主,成为散发性戊型肝炎的传染源,但不易引起戊型肝炎暴发性流行。一些灵长类动物如狨猴、猕猴、短尾猴和黑猩猩等虽可感染HEV,但作为传染源的意义不大。
戊肝患者在潜伏期末期和急性期传染性最强。95%以上的粪便排毒出现在病后20天内,病毒血症平均持续至病后3周,因此有学者建议戊肝隔离期为病后3周。隐性感染者可通过粪便排放HEV,其作为传染源不易被察觉,故公共威胁更大。
(二) 传播途径主要经粪口途径传播。HEV感染者及猪等均可从粪便排出HEV,污染水源、食物和周围环境而发生传播。水源污染引起的流行最多见,主要发生在雨季或洪水后。一些较小的流行还可能与进食HEV污染的食物有关。与甲型肝炎不同,人与人之间的接触传播较少见,家庭内接触传播的发生率约为0.7%～2.2%(易感者密切接触甲型肝炎后的发病率为50%～75%),其原因不明。HEV也可通过垂直传播,但通过输血(或血制品)传播的可能性较小。
(三) 易感人群人群普遍易感,青壮年发病率高,儿童和老人发病率较低。儿童感染HEV后,多表现为亚临床型,成人则多为临床型感染。一般亚临床型感染随年龄增长而下降,临床型感染随年龄增长而上升。但在30岁以上的人群,亚临床型感染的比例又趋上升,而临床型感染的比例下降。
孕妇、慢性肝病患者、2岁以下儿童以及老年人感染戊肝后的重症率及病死率较高。孕妇罹患戊肝后的病死率与孕期相关,孕晚期感染后病死率高达35%,而慢性失代偿性肝病患者感染HEV后的病死率可高达70%。器官移植患者、化疗放疗患者、艾滋病等免疫缺陷疾病患者等由于长期处于免疫抑制状态,感染HEV后可转为慢性,并出现肝纤维化等慢性肝损伤。
HEV感染后可产生中和抗体,抗体持续时间可长达20年以上。具有HEV抗体的人群再次感染HEV的风险较低,感染后绝大多数为隐性感染或仅出现轻微症状,预后良好。
(四) 流行特征世界各地的戊肝流行可分为两种明显不同的模式,分别与人源型HEV和人兽共患型HEV的流行有关。人源型戊肝的流行绝大部分由HEV-1引起,HEV-2感染仅见于墨西哥和非洲部分地区。人兽共患型戊肝病例广泛分布于包括发达区域在内的世界各地,主要表现为散发及食源性小暴发,绝大多数发达国家的戊肝病例与HEV-3感染有关,在日本和中国台湾地区,HEV-3和HEV-4感染病例均有发现。印度、尼泊尔、孟加拉国、巴基斯坦和缅甸等国属高度地方性流行地区,印度尼西亚、中国、前苏联的部分地区、部分非洲国家(如阿尔及利亚、哥斯达黎加、苏丹、索马里、埃塞俄比亚等)属地方性流行地区,其他国家为低度地方性流行地区和散发地区。世界上首次有记载的戊型肝炎流行于1955年12月至1956年1月发生在印度新德里,是由自来水被粪便污染引起的,共计发病97 000例。1986年9月至1988年4月,我国新疆南部地区发生戊型肝炎水型流行,共计发病119 280例,死亡707例,是迄今为止世界上最大的一次戊型肝炎流行。至今国内外报道的戊型肝炎流行,多数由水源被粪便污染所致。
戊型肝炎流行多发生在农村人群。男性戊型肝炎发病率一般高于女性,但女性戊型肝炎的病死率高于男性,主要与孕妇感染HEV后病情较重、病死率较高有关。戊型肝炎有明显季节性,流行多发生于雨季或洪水后,但散发性戊型肝炎于任何季节均可发生。
人群抗HEV IgG阳性的比例在不同的国家和地区有较大的差异。在大多数地方性流行区,10岁以下儿童为5%,在25岁以上成人中上升为10%～40%。但在印度,5岁以下儿童抗HEV IgG阳性者可达60%以上。我国健康人群抗HEV阳性率一般为3%～9%。
我国是HEV-1和HEV-4并存的高流行区,近年来,中国HEV感染出现了显著流行病学漂移——从基因型1型转变为基因型4型,其原因仍待阐明。现仍以散发病例和偶发的食源性小暴发为主,常见于中老年、男性,全年散发但在冬春季有一小高峰。最近,上海周边地区发现了HEV-3感染戊肝病例,并且在上海部分养猪场中也分离到了HEV-3,提示国外流行毒株可能随着种猪交易而进入我国。
+病因
+发病机制
发病机制:
HEV经口腔进入胃肠道,再经门脉循环进入肝脏。借助于非人灵长类动物,如短尾猴、黑猩猩等HEV感染动物模型,发现在感染HEV后7天,肝细胞内即有HEV Ag的表达,在ALT开始升高前数天,可在动物血清、胆汁、粪便中检测到HEV RNA。在戊型肝炎患者,一般在起病前1周可从粪便中检测出HEV,而血清中HEV的可检出时间还可提早1周。发病后1～5天,血清和粪便中HEV RNA的检出率分别为70.6%和75%,两者均随病程延长而下降,一部分病例血清和粪便中的HEV RNA分别于发病51天和25天后才转为阴性。肝细胞损伤机制尚未完全明确,目前认为是细胞免疫反应介导的肝细胞溶解所致。
戊型肝炎肝组织病理学的特点有别于其他类型的急性肝炎,几乎一半患者存在淤疸性肝炎,表现为毛细胆管内胆汁淤积、实质细胞腺体样转化,而肝细胞变性改变却不明显。另外一些患者,其肝组织的病理改变类似于其他类型的急性病毒性肝炎,主要是门脉区炎症,库普弗细胞增生,肝细胞气球样变、嗜酸性小体形成、灶状或小片状或大面积坏死,门脉周围区尤为严重。肝小叶内有炎性细胞浸润,主要是巨噬细胞、淋巴细胞等,有胆汁淤积者,还可见到多形核白细胞。汇管区扩大,内有淋巴细胞漫润,还可见多形核白细胞、嗜酸性粒细胞,有淤胆者,多形核白细胞可明显增加。灵长类动物实验感染HEV后,也可见类似于戊型肝炎患者的肝组织病理学改变,但较轻。
+临床表现
临床表现:
本病的潜伏期为2～10周,平均40天。临床表现与其他急性病毒性肝炎类似,可表现为急性黄疸型、重型肝炎(肝衰竭)和急性无黄疸型。
(一) 急性黄疸型起病急,有发热、畏寒、咳嗽、鼻塞、头疼等上呼吸道症状,并伴有全身乏力,继而出现消化道症状如食欲不振、厌油、恶心、呕吐、上腹不适、肝区疼、腹胀、腹泻等。部分患者可有肝脏轻度肿大、触痛和叩击痛,此为黄疸前期,持续约数天至半月,平均为10天。然后进入黄疸期,尿色进行性加深,大便变浅,巩膜黄染,皮肤黄疸,肝脏肿大,有压痛和叩击痛,部分患者有脾大,持续约2～4周。与甲型肝炎相比,戊型肝炎易出现胆汁淤积,黄疸常在2～6个月后消退。戊型肝炎不会慢性化。
(二) 重型戊型肝炎(肝衰竭) 主要见于孕妇、HBsAg携带者和老年患者。在印度的一次戊型肝炎流行期间,孕妇戊型肝炎的发病率显著高于男性和非妊娠妇女,发病率达17.3%,而非妊娠妇女和15～45岁男性的发病率分别仅为2.1%和2.8%。孕妇感染HEV后易发展为重症肝炎,发生率为22.2%,而男性患者重症肝炎的发生率为2.8%。孕妇戊型肝炎的病情较为严重,尤其是妊娠晚期的孕妇,病死率明显高于非孕妇,一般为5%～25%。我国曾调查379例孕妇戊型肝炎,妊娠早、中、晚期孕妇的病死率分别为1.5%、8.5%和21%,而重症戊型肝炎的病死率更高。此外,孕妇感染HEV后,常发生流产和死胎。
HBsAg携带者重叠感染HEV后病情也较重。印度报道,80.7%暴发型肝炎、75.5%亚急性重型肝炎为HBsAg携带者重叠感染HEV。少数老年戊型肝炎患者也易发展为重症肝炎。
(三) 急性无黄疸型临床表现较黄疸型轻,部分患者无临床症状,呈亚临床型感染。
戊型肝炎慢性化(HEV感染持续至少6个月)主要见于实体器官移植后行免疫抑制治疗的人群及因其他原因引起严重免疫缺陷的人群,目前均为基因型3型戊肝病毒感染,在一项小型研究中,2/3合并急性戊肝的实体器官移植患者进展至慢性戊肝。慢性戊型肝炎的临床表现和疾病进展各有不同,部分病例可在相对较短的时间内进展至显著的肝纤维化。与HEV慢性感染相关的独立危险因素为免疫功能重度抑制(表现为移植至感染的时间更短、更低的CD2、CD3、CD4和总淋巴细胞计数、使用他克莫司而非环孢素的抑制方案)。
+并发症
+实验室检查
实验室检查:
(一) 抗HEV抗体的检测方法有多种,包括免疫电镜(immune electron microscopy,IEM)、荧光抗体阻断检测(fluorescent antibody blocking assays)、蛋白印迹试验(western blot assays)、酶联免疫试验(EIA)等。IEM方法是最先建立的血清学方法,原理是抗HEV可与病毒颗粒表面的抗原结合,并引起病毒颗粒的聚集。荧光抗体阻断检测的原理是,血清中的抗HEV可阻止荧光标记的抗HEV抗体与短尾猴肝细胞内的HEAg的结合。蛋白印迹试验特异性好,可作为EIA确证试验。
临床上最为常用的是EIA方法。所用的抗原为重组HEV蛋白或合成肽。将其包被微量反应板,加入被检血清,血清中抗HEV即与包被的抗原结合,然后加入抗人IgG(γ链)酶结合物,最后加底物显色。从急性戊型肝炎血清中可检测出抗HEV IgM和HEV IgG。抗HEV IgM出现早,可鉴别急性感染和既往感染,可在90%以上的起病后1周～2个月的血清标本中检出。抗HEV IgG敏感性的报道差异较大,在17%～100%之间,特异性为0%～89%(中位数为32%),因此,抗HEV IgG单独阳性不能诊断戊型肝炎,要参考检测抗HEV滴度的变化。
目前国际上广泛采用的EIA试剂盒有两种:GenelabsⓇ-EIA采用4种短的重组蛋白,为缅甸和墨西哥原型株的ORF2和ORF3的羧基端编码。 Abbott^Ⓡ-EIA采用2种重组蛋白,为缅甸原型株的部分ORF2和全部ORF3编码,长度分别为327和123个氨基酸。目前尚无有关这两种试剂盒检测恢复期血清抗HEV IgG的敏感性和特异性的研究报道。
(二) HEV的分子生物学检测逆转录聚合酶链反应法(RT-PCR)可特异地检测血清、粪便、污染水源中HEV RNA,但应尽量留取病程早期的标本。通过对PCR产物进行克隆、测序,可判断HEV的基因型,有助于追踪传染源,发现新的基因型。此外,此法还可用于病毒血症和粪便排毒规律的研究。如血清HEV RNA阳性,并且临床症状、体征及肝功能等资料符合,可确诊为戊型肝炎。
(三) 其他可用免疫组织化学的方法检测肝组织中的HEV Ag。因需要肝组织标本,故临床上很少采用。此法常用于动物实验研究。
+其他辅助检查
+诊断
诊断:
戊型肝炎应根据患者的流行病学史、临床表现及实验室检查结果综合作出诊断。
(一)流行病学史 HEV主要经粪口途径传播,戊型肝炎患者多有饮用生水史、生食史、外出用餐史,或到戊型肝炎地方性流行地区出差及旅游史。
(二) 临床表现仅从临床表现上一般很难与其他型肝炎区分,尤其是甲型肝炎。但从总体来说,急性黄疸型戊型肝炎的黄疸前期持续时间较长,黄疸期易出现胆汁淤积,病情较重,黄疸较深;在孕妇戊型肝炎中,肝衰竭的发病率较高,以急性肝衰竭为主,在中、轻度黄疸期即可出现肝性脑病,常发生流产和死胎,产后可导致大出血,出血后常使病情恶化,并出现多脏器功能衰竭而死亡。
(三) 实验室检查：血清学检查和HEV RNA检测结果有助于和其他病毒性肝炎相鉴别。
+鉴别诊断
鉴别诊断:
血清学检查和HEV RNA检测结果有助于和其他病毒性肝炎相鉴别。
+治疗
治疗:
戊型肝炎的临床表现类似甲型肝炎,其治疗原则也基本与甲型肝炎的治疗类似。对于暴发性肝衰竭患者,在出现不可逆的脑部损害之前进行肝脏移植手术,成功率可达75%。对于戊型肝炎孕妇,因其易发生重症肝炎,应严密观察病情变化,以便及时发现和处理并发症。通常不需要终止妊娠。由于重症戊型肝炎常有出血倾向,可输注新鲜冷冻血浆。
有研究显示,表现为慢性戊型肝炎的患者通过减少免疫抑制剂剂量和(或)利巴韦林等治疗可引起较高的持续病毒应答。
+预后
戊型肝炎为自限性疾病,一般预后良好,多数患者于发病6周内康复。住院患者的病死率为0.5%～4%,但戊型肝炎实际的病死率可能低于这一数据。一次暴发流行期间人群HEV感染病死率的调查研究显示,戊型肝炎的病死率为0.07%～0.6%。1986-1988年我国新疆戊型肝炎流行时,住院戊型肝炎患者的病死率为5.3%。

相关检查

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