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-概述
疾病概述:急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis,ADEM)是广泛累及脑和脊髓白质的急性特发性炎症性脱髓鞘疾病(IIDDs),以多灶性或弥散性小静脉周围脱髓鞘为病理特点。ADEM多呈单相病程,儿童和青年人多见,通常发生于感染、出疹及疫苗接种后,被称为感染后、出疹后、疫苗接种后脑脊髓炎(postinfectious,postexanthem and postvaccinal encephalomyelitis)。ADEM与多发性硬化(MS)的关系迄今未明,临床上两者难以截然区分,尤其复发型(recurrent)及多相型(multiphasic) ADEM。
- -预防
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+流行病学
流行病学:ADEM发病具有偶发性与散发性,因缺乏国际统一的诊断标准,确切的人群发病率不详,研究估计美国加利福尼亚州年发病率为0.4/10万。日本福冈县1998～2003年间临床流行病学调查,15岁以下儿童ADEM年发病率为0.64/10万,平均发病年龄5.7岁,男女比例为2.3 : 1 (Torisu et al.2010)。ADEM的发病呈年龄相关性,儿童发病率较高,但3岁以下婴幼儿少见,儿童更以急性播散性脑炎多见。英国Dale等(2000)报告了35例,澳大利亚Hynson等(2001)报告了31例,美国Murthy等(2002)报告了18例,阿根廷Tenembaum等(2002)报告了84例ADEM患儿,德国Schwarz等(2001)研究了40例成人ADEM患者,均采用单中心回顾性方法,观察了人口学(表3-12-13)、临床表现、实验室及MRI检查(表3-12-14),最初临床表现及MRI所见符合ADEM,在8～137个月(平均38个月)随访期间又进行检查,对ADEM诊断重新评价,其中14例在首次发病后一年内有第2次发作,因此被诊断为MS(目前的观点,不排除部分患者为多相性播散性脑脊髓炎)。表3-12-13 五组ADEM病例的人口学调查研究及ADEM定义
Dale et al Hynson et al Murthy et al Tenembaum et al Schwarz et al 研究类型 回顾性调查 回顾性调查 回顾性调查 回顾性调查 回顾性调查 随访月数 28～68 2～24 2～60 35～123 10～89 ADEM概念 除外单侧视神 神经系统功能障 急性神经系统 除外横贯性脊 除外横贯性脊髓 表3-12-14 五组ADEM病例的临床表现、脑脊液及MRI表现调查研究比较Dale et al Hynson et al Murthy et al Tenembaum et al Schwarz et al 前驱感染史(n) 22(63%) 24(77%) 13(72%) 52(62%) 12(46%) 发热 43 52 39 不详 15 细胞数增多 64 62 39 28(合并蛋白 81 蛋白增高 60 4 55 28(合并细胞 不详 寡克隆带(+) 29 3 13 4 58 白质 91 90 93 不详 100 续表Dale et al Hynson et al Murthy et al Tenembaum et al Schwarz et al 丘脑 41 32 27 13(双侧对称) 15(含基底节) n=19; 37%正 n=8; 25%正 n=14;7%正 不详 n=20; 30%正 - +病因
早在1860年人们就发现接种天花疫苗后可能发生脑脊髓炎,发生率约为1/4000。19世纪末期已知注射狂犬病疫苗可引起严重的脑脊髓炎,也称为神经性麻痹意外事件(neuroparalytic accident),750例狂犬病疫苗接种者中发生1例脑脊髓炎,其中约25%的病例为致死性,使用兔脑组织培养的死病毒疫苗后发病率显著下降,后来由胚胎鸭卵、人类二倍体细胞感染特定病毒制成的替代疫苗含极少或不含神经组织,发病率极低,狂犬疫苗接种后发病率为1/7000～1/500 000;一些发展中国家使用未严格纯化的疫苗,导致ADEM发病率较高(Tselis et al.2005)。接种白喉-百日咳-破伤风减毒活疫苗、麻疹疫苗、日本乙型脑炎疫苗及流感疫苗等也偶可发生ADEM。2007-2008年四川省143万人接种麻疹疫苗,仅1人发病(Shu et al. 2011)。Denholm等(2010)报道3例成人H1N1 09流感疫苗接种后10～21天,出现ADEM症状如急性截瘫、意识障碍及共济失调等。- +发病机制
发病机制:典型ADEM有前驱感染病史,以麻疹、风疹、水痘最常见,其次为流行性腮腺炎、牛痘、甲型或乙型流感、落基山斑疹热、甲型或乙型肝炎等,也可继发于单纯疱疹、人类疱疹病毒-6、EB病毒、巨细胞病毒、支原体、衣原体、军团菌属、弯曲菌、破伤风、脑膜炎球菌A/C感染后,但发生率较低。Tselis等(2005)统计麻疹感染后ADEM发病率为1/1000,水痘1/10 000,风疹1/20 000。服用某些药物或食物,如左旋咪唑、驱虫净、复方磺胺甲唑、蚕蛹等也可引起发病,Orgogozo等(2003)试用人工合成Aβ淀粉样蛋白前体浓聚物治疗Alzheimer病,298人中18例(6%)出现了ADEM症状,对照组无一例发病。少数病例在围生期、手术后发病,部分患者无疫苗接种或感染病史,称为特发性ADEM。ADEM虽然与病毒感染或疫苗接种有关,但发病机制仍然不清。发疹病例在发疹与ADEM发病之间有一间隔期,病变也与病毒感染不同,CSF或脑组织中均未查到病毒,认为是感染后免疫介导性病变,并非CNS病毒直接感染。Tselis等(2005)认为,感染后ADEM发病机制可能有两种:一是分子模拟机制,即病毒某些成分与髓磷脂抗原决定簇类似,引起交叉免疫现象,诱发超敏反应导致ADEM发病;二是病毒激活某些淋巴细胞亚型,抑制CD4+ T细胞活性,导致体内免疫反应紊乱导致发病。实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)动物模型可模拟ADEM临床病程及多灶性脱髓鞘病理改变,EAE可用含大量髓磷脂抗原的狂犬疫苗诱导,证实疫苗接种后ADEM假说。ADEM曾被认为是T细胞介导的针对CNS髓鞘蛋白和少突胶质细胞的自身免疫性疾病,但最近发现患者体内的抗体、补体及嗜酸性细胞浸润,提示ADEM有体液免疫参与。病理 ADEM的病灶多样,以皮质下白质受累明显,也见于脊髓、小脑及脑干,病理特征是静脉周围局灶性脱髓鞘病灶,中等静脉最常受累,重症可见多数小病灶融合,直径0.1mm至数毫米不等。病变早期可见静脉周围淋巴细胞(T细胞为主)及少量浆细胞浸润,大量的小胶质细胞逐渐聚集成密集的合胞体,随后逐渐转变成神经胶质吞噬细胞(图3-12-14A,B)。这些炎性细胞导致大量髓鞘蛋白崩解,轴索及神经细胞保持不同程度的完整,仅少数髓鞘较薄的神经纤维发生轴索损害。Nathan等(2010)通过13例患者尸检或活检,发现ADEM大脑皮质小胶质细胞活化聚集,未见脱髓鞘改变,此种病理改变可能与患者意识改变相关。
图3-12-14A. HE染色显示静脉周围炎症细胞浸润及小胶质细胞反应;B. Luxol fast blue染色显示静脉周围脱髓鞘改变及炎症细胞浸润- +临床表现
临床表现:1.典型ADEM在病前1个月内常有前驱感染病史,如感冒、发热和发疹,以及疫苗接种史,或受凉、雨淋、分娩和手术史等。患者多为儿童及青壮年,潜伏期4～30天,平均7～14天。通常急性起病,症状数日内达高峰,多为散发,无明显季节性,病情较严重,有些病例病情凶险,病程可持续数周或数月。2. 临床出现多灶性神经功能障碍,如脑和脊髓广泛弥漫性损害,精神症状和意识障碍较突出。依据临床症状及病变部位可分为脑炎型、脊髓炎型和脑脊髓炎型。按病程分为单相型、复发型(RDEM)及多相型(MDEM),单相型临床最常见,RDEM是在第1次ADEM事件3个月后或应用激素治疗1个月后出现新的ADEM事件,但新事件只是时间上复发,无空间多发,症状和体征与第1次相同,影像学仅显示旧病灶扩大,无新病灶出现。MDEM表现为时间与空间多发,症状、体征及影像学检查均证明有新病灶。成人患者头痛、发热、脑膜炎和视神经炎相对少见,感觉障碍较多,其余临床表现与儿童相同(Hynson et al. 2001)。(1) 脑炎型:急性发病,出现发热、头痛、嗜睡、意识模糊、意识丧失和精神异常等,常伴局限性或全面性痫性发作,严重病例迅速出现昏睡、昏迷和去脑强直发作,以及偏瘫、失语、视野缺损(如偏盲)、迅速进展的视力障碍(如双侧视神经炎)、脑神经麻痹和共济失调等,也可见共济失调性肌阵挛运动及舞蹈-手足徐动症,脑膜受累可见脑膜刺激征,脑脊液可见脑膜炎改变。(2) 脊髓炎型:出现部分或完全性截瘫或四肢瘫,上升性麻痹,腱反射减弱或消失,传导束型感觉减退或消失,不同程度膀胱及直肠功能障碍;有时可见类似脊髓前动脉闭塞综合征,表现某一水平以下痉挛性截瘫和痛觉缺失,但触觉保留;起病时后背部疼痛可为较突出的症状,通常无发热。(3) 脑脊髓炎型:兼有脑炎与脊髓炎特点。3.疹病后脑脊髓炎通常出现于疹后2 ～4日,于疹斑消退、症状改善时突然再次出现高热、抽搐、昏睡和昏迷。有些患者发生偏瘫或小脑综合征,多发生在水痘之后,偶可发生横贯性脊髓炎。许多病例病情不重,表现短暂的脑炎症状,如头痛、意识模糊和脑膜刺激征等,CSF可见淋巴细胞增多,蛋白增高。单独累及小脑的感染后脑脊髓炎变异型可能与特定病毒感染有关,表现轻微共济失调,伴不同程度锥体束征,出现于儿童疹病数日之内。4. ADEM也可伴发较严重的神经根及周围神经损害,类似急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病或表现为上升性瘫痪,此型预后较差。南美洲使用乳鼠脑制成的狂犬病疫苗接种可引起此型周围神经病,较脑脊髓炎更常见。- +并发症
- +实验室检查
实验室检查:1.外周血白细胞增多,血沉加快,CRP增高,急性期CD4+ Th1/Th2、Th17/T调节细胞(Treg)比例升高。2.脑脊液压力正常或增高,CSF-MNC增多,通常<10×106/L,蛋白轻至中度增高,一般<1g/L,IgG可增高,寡克隆带少见。- +其他辅助检查
其他辅助检查:1. EEG检查可见广泛中度以上异常,常见θ、δ波,亦可见棘波和棘慢综合波,但无特异性。2.脑CT经常可见白质内弥散的多灶性大片状或斑片状低密度区,可见环形或结节状强化。MRI检查在T2WI上可显示多灶性、非对称性高信号病变,病变大小及数目不同,在脑室周围多见,也见于皮质下白质、脑干、小脑、胼胝体及脊髓白质。尽管ADEM典型累及白质,但灰质病变也不少见,因灰质也含髓鞘成分,约40%的患者出现丘脑病灶,约15%可见双侧丘脑或基底节对称性病灶;有时可见脑瘤样病灶,深部灰质受累有助于ADEM与MS鉴别。病灶可呈强化,近半数病灶不强化(图3-12-15),外周有水肿带。
图3-12-15 ADEM患者脑MRIA. FLAIR显示脑内多发斑片状病灶;B. T1WI增强显示病灶不规则强化- +诊断
诊断:急性播散性脑脊髓炎诊断要点:①儿童及青壮年患者,在感染或疫苗接种后急性起病,病情严重或险恶。②主要表现脑、脊髓多灶性弥漫性损害症状体征,脑型突出表现精神症状和意识障碍,可伴脑膜刺激征、锥体束征和小脑体征等;脊髓型出现截瘫、上升性麻痹和尿便障碍等。③脑脊液压力正常或增高,CSF单个核细胞增多,蛋白轻中度增高,IgG增高,寡克隆带少见;EEG广泛中度异常;MRI或CT发现脑和脊髓多发性散在病灶。- +鉴别诊断
鉴别诊断:应注意与以下疾病鉴别:(1) 多发性硬化:ADEM和MS都可以累及大脑半球、小脑、脑干和脊髓,尤其首次发作的MS与ADEM鉴别较为困难。MS好发于成人,前驱病毒感染史不明显,一般呈复发缓解的多相病程,发病时无高热、抽搐和脑膜刺激征,全脑受损症状少见;CSF细胞数多正常或MNC轻度增多,IgG指数增高,常可检出寡克隆带;影像学多见脑室周围椭圆形或线状病灶,与脑室紧邻和垂直。ADEM多见于儿童,多有病毒感染及疫苗接种史,起病迅速,呈急性单相病程,病情严重,可有发热、意识障碍或昏迷、脑膜炎等,共济失调常见,这些在MS患者罕见;CSF压力增高,MNC增多,蛋白轻中度增高,寡克隆带少见;影像学可见弥散的多灶性大片状白质病变,MRI显示深部灰质受累有助于ADEM诊断。(2) 病毒性脑炎:随着病毒学检查及神经影像技术的发展,大部分病毒性脑炎可临床确诊并与ADEM鉴别,如乙型脑炎有明显流行季节,ADEM为散发性;单纯疱疹病毒脑炎常有高热、抽搐,ADEM发热症状不明显。MRI可见颞叶、岛叶、额叶眶面可见T1WI低信号及T2WI高信号,ADEM多为白质内多灶性病变。(3) 原发性中枢神经血管内淋巴瘤:发病年龄多在35～87岁,男性较多,常出现亚急性脑病表现,如进行性记忆力定向力障碍、精神行为异常等,随后出现局灶性神经功能缺失,少数病例出现脑梗死、脑出血或横贯性脊髓炎等,脑MRI可见皮质下团块状T2WI高信号,CSF可见异常淋巴细胞,部分患者给予皮质醇激素治疗症状可有短暂好转,本病死亡率高,多数患者发病后仅生存约1年。(4) 伴发于链球菌感染的儿童自身免疫性神经精神障碍(pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infection,PANDAS):多在3岁至青春期发病,病前有链球菌感染史如链球菌咽炎、猩红热等,逐渐出现强迫观念、抽动、污言秽语等表现,部分患者逐渐出现躯干及肢体强直、震颤、姿势异常等锥体外系症状,以及意识模糊、情绪不稳、重复模仿语言、大笑、不当行为等,脑MRI显示基底节区病灶,临床症状及病程符合ADEM,也称为链球菌感染后ADEM (PSADEM),随着病情进展,基底节病灶扩大,β-溶血性链球菌抗体滴度增加(Russell et al.2001)。血浆交换治疗有效。(5) ADEM也要与脑血栓性静脉炎、缺氧性脑病或急性中毒性肝性脑病(Reye综合征)等鉴别。Reye综合征常不难区别,其CSF正常,多种血清肝脏酶及血氨浓度增高。- +治疗
治疗:1.大剂量甲泼尼龙静脉滴注(IVMP) 目前ADEM治疗尚缺乏多中心、随机、双盲对照研究,大剂量糖皮质激素冲击治疗被广泛应用(Farshid et al.2008,Dale et al. 2000,Dale et al. 2005)。早期用药可减轻脑和脊髓水肿,保护血-脑屏障,抑制炎性脱髓鞘病变。剂量为体重>30kg者1000mg/d,<30kg的患儿10～30mg/(kg·d),静脉滴注,连用5天,随后改为泼尼松口服,逐渐减量,短期快速减量易导致ADEM复发。有些患者在激素治疗后症状缓解,但停药后病情又反复,恢复用药后仍可改善。如发病前数日有病毒感染史或不能排除AVE,可在应用甲泼尼龙的同时,合用抗病毒药如更昔洛韦(Ganciclovir)静脉滴注(Farshid et al.2008)。2.大剂量免疫球蛋白静脉输注(intravenous immunoglobulin,IVIG) 0.4g/(kg·d),3～5天,可单独应用或与糖皮质激素合用(Farshid et al.2008,Straussberg et al.2001)。有研究建议IVIG单独或与大剂量甲泼尼龙合用治疗儿童重症ADEM(Murthy et al.2002,Nishikawa et al. 1999)。3.大剂量激素治疗无效可试用血浆交换(plasma exchange,PE) (Farshid et al. 2008,Lin et al.2004)。美国神经病学协会(AAN)推荐链球菌感染后ADEM应用血浆交换疗法(3级证据,U级推荐)(Cortese 2011)。4. ADEM的急性期支持疗法非常重要,高热、昏迷患者可采用物理降温和冬眠疗法,颅内压增高可用脱水剂,还要注意控制感染和痫性发作,补充营养,维持水及电解质平衡。- +预后
ADEM的预后与病因有关,麻疹后ADEM的预后差,病死率可达20%,风疹、水痘引起的ADEM预后较好;约70%的非特异感染的ADEM可完全恢复。部分患者残留神经体征、智力损害和行为异常。国内统计一组经病理证实的ADEM在病后12 ～46天内死亡。存活患者的神经功能缺失症状治疗具有极大的挑战性,如儿童急性期恢复后常遗留持久的行为障碍、精神发育迟滞或癫痫发作,成人通常恢复较好。良性小脑炎常可在数月内完全恢复。 - +病因
