发病机制:

肥胖是由于能量代谢平衡失调,热量摄入多于热量消耗使脂肪合成增加是肥胖的物质基础。

脂肪细胞还可通过其分泌的多种脂肪细胞因子和信号物质,分别与内分泌神经中枢、肾上腺、胰岛、肌、肝、心肌及血管内皮等细胞进行相互作用,形成复杂的神经-内分泌-免疫网络,调节功能。

当日进食热能超过消耗所需的能量时,除以肝、肌糖原的形式储藏外,几乎完全转化为脂肪,储藏于全身脂库中,其中主要为甘油三酯,由于糖原储量有限,故脂肪为人体热能的主要贮藏形式。如经常性摄入过多的中性脂肪及糖类,则使脂肪合成加快,成为肥胖症的外因,往往在活动过少的情况下,如停止体育锻炼、减轻体力劳动或疾病恢复期卧床休息、产后休养等出现肥胖。而在一般情况下,人体每日所进能量有差异,取决于年龄、性别、身高、劳动性质等因素,由于正常神经内分泌的精密调节,使人体体重相对较稳定而不发生肥胖。因此,肥胖症的发病机制可归纳为下列因素:

(一) 内因 为人体内在因素使脂肪代谢紊乱而致肥胖。

1.遗传因素 在肥胖实验动物中已经表明,单纯性肥胖存在着多种遗传方式。呈显性遗传的黄小鼠(AYY)和脂肪小鼠(Ad),呈隐性遗传的肥胖小鼠(ob/ob)、糖尿病小鼠(db/db)和肥胖鼠(fa/fa)以及呈多基因遗传的新西兰肥胖小鼠(NZO)和日本鼠(KK)。其中ob/ob和fa/fa研究最多。此种高度肥胖鼠即使限制摄食,亦不能使肥胖消除。

人类单纯性肥胖亦有一定遗传背景。极少数肥胖属于单基因突变肥胖病,包括瘦素基因、瘦素受体(leptin receptor,LEPR)基因、阿片黑素皮质素原基因(POMC)、激素原转酶基因(PCI/PCSKI)、黑皮质素受体4基因(MC4R)、TrkB基因等。大多数人类肥胖并非单基因病,而是多基因及环境因素共同参与的代谢性疾病。除多基因肥胖病外还有一些存在肥胖表型的遗传综合征如Prader-Willi综合征等。

瘦素(leptin)是肥胖基因所编码的蛋白质,由脂肪细胞合成和分泌,主要通过下丘脑摄食中枢起作用。在人类肥胖中,仅约5%可能表现为瘦素绝对缺乏,余95%主要异常处为内源性瘦素抵抗、瘦素受体及受体后异常。瘦素的功能一般认为系能量代谢的信号:①作为下丘脑摄食中枢的一个重要调节因素,影响其进食;②作为调节机体能量消耗水平的因素,此不致因进食稍多而致体重明显增加。当能量处于相对平衡时,瘦素水平可反映体脂量。当能量出现负平衡时,血清瘦素显著减少,从而减少能量消耗;当体重增加时,则瘦素骤升,从而促使能量消耗增加,使体重有所回落。肥胖者存有瘦素抵抗,可能与瘦素转运至中枢系统障碍或受体后的缺陷有关。

2.神经精神因素 已知人类与多种动物的下丘脑中存在与摄食行为有关的神经核。腹内侧核(VMH),又称饱中枢;腹外侧核(LHA),又称饥中枢。饱中枢兴奋时有饱感而拒食,破坏时则食欲大增;饥中枢兴奋时食欲旺盛,破坏时则厌食拒食。二者相互调节,相互制约,在生理条件下处于动态平衡状态,使食欲调节于正常范围而维持正常体重。当下丘脑发生病变时,不论属炎症的后遗症(如脑膜炎、脑炎后)、创伤、肿瘤及其他病理变化时;如腹内侧核破坏,则腹外侧核功能相对亢进而贪食无厌,引起肥胖。反之,当腹外侧核破坏则腹内侧核功能相对亢进而厌食,引起消瘦。另外,该区与更高级神经组织有着密切的解剖联系,后者对摄食中枢也可进行一定程度的调控。下丘脑处血脑屏障作用相对薄弱,这一解剖上的特点使血液中多种生物活性因子易于向该处移行,从而对摄食行为产生影响。这些因子包括:葡萄糖、游离脂肪酸、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、胰岛素等。此外,精神因素常影响食欲,食饵中枢的功能受制于精神状态,当精神过度紧张而交感神经兴奋或肾上腺素能神经受刺激时(尤其是α受体占优势),食欲受抑制;当迷走神经兴奋而胰岛素分泌增多时,食欲常亢进。研究证实,刺激下丘脑腹外侧核促使胰岛素分泌,故食欲亢进;刺激腹内侧核则抑制胰岛素分泌并加强胰高糖素分泌,故食欲减退。腹内侧核为交感神经中枢,腹外侧核为副交感神经中枢,二者在本症发病机制中起重要作用。研究提示,摄食与能量代谢调控的主要功能区之间构成的调节网络是中枢神经系统调解机体能量平衡的调定点,网络中某些环节的错误导致肥胖产生。

3.高胰岛素血症 肥胖常与高胰岛素血症并存,两者的因果关系有待进一步探讨,但一般认为系高胰岛素血症引起肥胖。高胰岛素血症性肥胖者的胰岛素释放量约为正常人的3倍。胰岛素有显著的促进脂肪蓄积作用,其促进体脂增加的作用通过以下环节:①促进葡萄糖进入细胞内,进而合成中性脂肪;②抑制脂肪细胞中的脂肪动用。应该指出,部分肥胖者并不存在着高胰岛素血症,推测肥胖的病因是多方面的。

过度摄食和高胰岛素血症并存常常是肥胖发生和维持的重要因素。

4.褐色脂肪组织异常 褐色脂肪组织与主要分布于皮下及内脏周围的白色脂肪组织相对应。褐色脂肪组织分布范围有限,仅分布于肩胛间、颈背部、腋窝部、纵隔及肾周围,其组织外观呈浅褐色,细胞体积变化相对较小。白色脂肪组织是一种贮能形式,机体将过剩的能量以中性脂肪形式贮藏于其间,机体需能时,脂肪细胞内中性脂肪分解动用。白色脂肪细胞体积随释能和贮能变化较大。

线粒体解耦联蛋白(uncoupling protein,UCP)是位于线粒体内膜的一种质子转运载体,参与线粒体呼吸过程的解耦联,使呼吸过程中产生的质子所带有的能量不产生ATP而以热能形式释放,产热程度与UCP活性有关,UCP主要在褐色脂肪中表达。褐色脂肪组织在功能上是一种产热器官,即当机体摄食或受寒冷刺激时,褐色脂肪细胞内脂肪燃烧,从而决定机体的能量代谢水平。以上两种情况分别称之谓摄食诱导产热和寒冷诱导产热。

褐色脂肪细胞细胞内含有大量中性脂肪小滴,并富含线粒体,细胞间有丰富的毛细血管和大量交感神经末梢纤维,组成了一套完整的产热系统。褐色脂肪组织这一产热组织直接参与体内热量的总调节,将体内多余热量向体外散发,使机体能量代谢趋于平衡。

β₃肾上腺素能受体基因编码的G蛋白耦联受体,主要分布于脂肪组织,尤其在腹腔内脂肪组织中表达,该基因变异与BMI和腹腔内脂肪积蓄有关。

有人在肥胖实验动物研究中,探讨了肥胖及消瘦与褐色脂肪组织之间的关系。下丘脑旁室核遭破坏的下丘脑性肥胖、遗传性肥胖、内分泌性肥胖(卵巢摘除术后)和饮食性肥胖动物,其褐色脂肪细胞功能低下;相反,消瘦性动物(下丘脑外侧部遭破坏的S5B/P1鼠)褐色脂肪细胞功能亢进。

近年来有关人类肥胖者褐色脂肪组织的研究提示确实可以观察到部分产热功能障碍性肥胖的病人。

5.其他 此外,进食过多可通过对小肠的刺激产生过多的肠抑胃肽(GIP),GIP刺激胰岛β细胞释放胰岛素。在垂体功能低下,特别是生长激素减少、促性腺及促甲状腺激素减少引起的性腺、甲状腺功能低下可发生特殊类型的肥胖症,可能与脂肪动员减少,合成相对增多有关。临床上肥胖以女性为多,特别是经产妇或绝经期或口服女性避孕药者易发生,提示雌激素与脂肪合成代谢有关。肾上腺皮质功能亢进时,皮质醇分泌增多,促进糖原异生,血糖增高,刺激胰岛素分泌增多,于是脂肪合成增多,而皮质醇促进脂肪分解,由于全身不同部位的脂肪组织对皮质醇和胰岛素的敏感性可能不同,四肢对皮质醇的动员脂肪作用较面颈部和躯干部敏感而对胰岛素的脂肪合成较不敏感,使四肢的脂肪组织动员分解而再沉积于躯干部从而形成典型的向心性肥胖。性腺功能低下时,不论是女性绝经期后、男性类无睾或无睾症患者均有肥胖表现,可能与脂肪代谢紊乱有关。总之,激素是调节脂肪代谢的重要因素,尤其是甘油三酯的合成和动员分解,均由激素通过对酶的调节而决定其增减动向,其中胰岛素及前列腺素E₁是促进脂肪合成及抑制分解主要激素;邻苯二酚胺类、胰高糖素、ACTH、MSH、TSH、GH、ADH及糖类肾上腺皮质激素,为促进脂肪分解而抑制合成的激素,如前者分泌过多,后者分泌减少;可引起脂肪合成增多,超过分解而发生肥胖。此组内分泌因素与继发性肥胖症的关系更为密切。

总之,关于体脂与能量代谢的分子调控有了较长进展。调控网络中的某一环节或数个环节的障碍可引起肥胖。

调控过程大致如下:脂肪细胞内甘油三酯储积增加,脂肪细胞体积增大→瘦素分泌增加→与下丘脑相应受体结合→POMC合成增多→α-黑色素细胞刺激素(α-MSH)增加→作用于黑色素受体4 (MC4R)→交感神经分泌儿茶酚胺(肾上腺素及去甲肾上腺素)增加→作用于脂肪细胞肾上腺素能受体→甘油三酯分解→脂肪细胞体积缩小。当脂肪细胞内甘油三酯体积减少、细胞体积缩小→瘦素分泌减少→下丘脑瘦素受体传入信号下降→NPY合成分泌增加→作用于NPYIR,NPY5R→副交感传入信号增加→进食,胰岛素分泌增加→脂肪量增加。

(二) 外因 以饮食过多而活动过少为主(前已述)。