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  • -概述
    疾病概述:
    流行性乙型脑炎(epidemic type B encephalitis)简称乙脑,国外称为日本脑炎。是由乙脑病毒引起的自然疫源性疾病,经蚊媒传播,夏秋季流行,主要流行区域为亚洲和东南亚地区。计划免疫的实施使该病在我国的发病率明显降低。
  • -预防
    预防:
    由于有广泛的传播媒介介入、人畜共患及传播宿主长期带毒等特点,因此需要采取灭蚊、人群免疫及动物宿主管理等综合性预防措施。
    1.灭蚊 消灭蚊虫的孳生地。喷药灭蚊可杀灭成蚊、孑孓及虫卵。可使用蚊帐、搽用防蚊剂及蚊香等防蚊措施。
    2.人群免疫 乙脑病毒基因具有稳定的抗原性和较强的免疫原性,尤为适用疫苗控制。目前已有灭活疫苗和减毒活疫苗,预防效果显著。乙脑病毒重组疫苗也在研究中。
    (1)灭活疫苗:为我国目前使用的主要疫苗。自1968年起我国开始使用P3株地鼠肾细胞培养疫苗,接种后血清中和抗体阳转率达50%~80%,保护率为60%~90%。初次免疫采用皮下注射2次,间隔7~10d,第2年加强1次。剂量1~6岁0.5ml/次,7~12岁1ml/次。免疫力在最后1次注射后的2~3周发生,一般维持4~6个月,应在流行季节前1个月完成。灭活疫苗仍有一定的不足之处,抗体阳转率低、持续时间较短而需多剂接种及安全性等。
    (2)减毒活疫苗:我国在研制减毒活疫苗方面已取得较大成果,将减毒活疫苗SA14-14-2株用于猪、马接种和人体试验,效果很好。减毒活疫苗使用剂量小,无不良反应,1次注射抗体阳转率可达100%,维持时间较长。由于减毒株是由单个核苷酸突变引起,其毒力逆转的可能性不能排除。
    已研制成功的灭活疫苗和减毒活疫苗虽然效果不错,但其中都含有病毒基因组,难以达到100%的安全性,因此重组基因疫苗和多肽疫苗已成为人们研究的方向,国外已开始这方面的初步研究。
    3.动物宿主管理 猪为乙脑传播的主要中间宿主,故除对饲养环境进行灭蚊措施外,有条件的地方应对猪进行疫苗接种,控制猪感染乙脑病毒可有效降低地区乙脑发病率。
  • +流行病学
    流行病学:
    1.传染源
    自然界可感染乙型脑炎的动物达60余种,均可以作为乙型脑炎的传染源。猪是乙型脑炎病毒的主要宿主,感染率达100%。马、牛、羊、驴等家畜感染率都在90%以上,这些都是重要的传染源。由于猪的感染率高、病毒血症时间较长及种群更新快,故成为主要的乙型脑炎病毒的自然宿主。已证实猪的感染高峰期较人的发病高峰早2~3周,通过检测猪血清中乙型脑炎病毒抗体水平,可以预测乙型脑炎的疫情。
    除家畜外,一些鸟类的乙型脑炎病毒抗体阳性率也较高,国内外学者均有从蝙蝠中分离到乙型脑炎病毒的报道,蝙蝠感染乙型脑炎后,病毒血症持续6d,并可带毒过冬,有的经过2~3年还可以再产生病毒血症,并能垂直传播,因此认为蝙蝠可作为本病传染源和带毒越冬的长期储存宿主。
    人感染乙型脑炎病毒后,病毒血症时间较短且效价不高,一般认为无流行病学意义。
    2.传播途径
    蚊子是乙脑病毒的主要传播媒介,通过叮咬将病毒传染给人和动物。蚊子也是长期宿主,可以带病毒越冬。能传播乙型脑炎病毒的蚊子很多,国内报道就有26种,其中三带喙库蚊与乙型脑炎流行密切相关,在乙型脑炎病毒的自然循环和传播中起重要作用,是乙型脑炎病毒的主要传播媒介。蚊虫感染后10~12d即能传播乙型脑炎病毒。
    在我国福建、广东、云南等地从台湾蠛蠓和尖蠓、库蠓中分离到乙型脑炎病毒,他们在当地的密度比蚊子还高,活动季节及吸血习性也与乙型脑炎流行吻合,因此认为他们可能是乙型脑炎病毒的传播媒介之一。
    3.人群易感性
    人群普遍易感,但感染后仅有少数发病,大多数呈隐性感染,显性感染和隐性感染的比例为1:2000左右。成人因隐性感染而获得免疫,婴儿期由于母传抗体存在而很少发病,因此发病多见于学龄期儿童。感染后可产生持久的免疫力,再次患病者极少。
    4.流行特征
    乙型脑炎流行地区分布广泛,从北纬8°~50°,东经65°~135°的广大区域均有乙型脑炎流行。我国为温带及亚热带地区,除新疆、西藏外均有乙型脑炎流行,河南、安徽、江苏、江西、湖南、湖北等地发病率较高。
    乙型脑炎在热带地区呈终年散发,在亚热带和温带地区有严格的季节性,大多于夏秋季7~9月份发病,占全年发病的80%~90%,而在冬春季几乎无病例发生,这是由于蚊虫繁殖及其吸血活动强度受气温、湿度等自然条件的影响所致,故温度在25℃以上,雨量适宜时利于乙型脑炎的流行。
    以往发病年龄以10岁以下儿童为多数,因为成年人多因既往隐性感染而获得抗体,而小婴儿受到母体抗体的保护。但自从儿童普遍接受乙型脑炎疫苗后,发病年龄有向成年人发展的趋势,成年人或老年人的发病相对有所增加。
    由于以隐性感染为主,故呈高度散发性,同一家庭少有2人同时发病的情况。
  • +病因
  • +发病机制
    发病机制:
    1.发病机制
    蚊虫叮咬后,病毒经皮肤的毛细血管和淋巴管至网状内皮系统增殖,增殖到一定程度后进入血流,形成病毒血症。感染的类型取决于病毒的数量、毒力和机体的免疫力。如果侵入的数量较多,毒力较强,而机体的免疫功能较差时,则病毒经血循环通过血脑屏障侵入中枢神经系统引起脑实质损害,产生典型或重型的临床表现;若机体免疫力强时,只形成短暂的病毒血症,病毒会很快被中和消灭,临床仅表现为隐性感染或轻型感染。
    免疫病理是乙脑发病机制之一,用单克隆抗体对致死性脑炎病人的脑部组织检查发现,在特征性的血管淋巴套中,大部分细胞是TH细胞/诱导细胞,少数细胞是Ts细胞/细胞毒细胞,T细胞也见于脑实质感染区,并伴有大量巨噬细胞。有学者对乙脑病人的血及脑脊液进行TNF-α水平检测,发现急性期TNF-α水平均升高,死亡病例中TNF-α浓度明显高于非死亡病例,提示TNF-α是乙脑发病中的重要炎症介质,可参与不同的炎症过程如脱髓鞘、神经胶质细胞坏死及阻止神经传导等。TNF在清除病毒的同时,对细胞也造成损伤,加重病情。TNF-α在病情早期升高,脑脊液浓度高于血清,其水平与死亡率呈正相关,因此高浓度的TNF-α往往提示预后不良。
    2.病理
    以中枢神经系统病变为主,病变广泛,尤以大脑皮质、脑干及基底核病变最为明显,小脑、延髓及脑桥次之,脊髓病变最轻。病理表现为神经细胞变性坏死,形成大小不等的软化灶;脑实质及脑膜血管扩张充血,浆液外渗至血管周周,形成脑水肿;血管内皮细胞肿胀、坏死、脱落,血管内血栓形成;胶质细胞增生形成胶质小结;血管周围炎症细胞浸润形成血管套;重症病人由于脑水肿和颅内高压导致脑疝形成,神经细胞病变严重者,由于不能修复而遗留神经系统后遗症。严重病例还可累及其他组织脏器,如肝、肾、肺及心肌。
  • +临床表现
    临床表现:
    潜伏期一般为10~15d,可短至4d,长至21d。临床表现取决于感染的程度,大多数无症状或症状较轻,重者出现神经系统症状,表现为高热、意识障碍、惊厥,甚至出现呼吸衰竭等。临床上根据病程进展通常分为4期,依据临床表现轻重又分为轻型、普通型、重型和极重型。
    1.临床分期
    (1)初期:为病初3d。可有发热,体温多为38~39℃,伴有头痛,但神经系统症状、体征不明显,可有轻度嗜睡。小儿可出现腹泻症状。
    (2)极期:4~10d。表现为:
    ①体温持续升高,可达39~40℃以上,脑损害症状明显。
    ②出现意识障碍,并逐渐加重,由嗜睡转入昏迷。昏迷越早,持续时间越长,病情越重。多持续1周左右。
    ③惊厥,以小儿重症病人多见,重者反复发作或持续不止。惊厥的原因主要为脑实质炎症、脑水肿、高热及呼吸道分泌物阻塞缺氧所致。
    ④神经系统体征:常见浅反射消失或减弱,深反射先亢进后消失,病理反射如巴宾斯基征呈阳性。脑膜刺激征大多较明显,重者可出现角弓反张。小婴儿脑膜刺激征可缺如,但前囟可隆起。重者可出现肢体强直性瘫痪、偏瘫或全瘫,伴肌张力增高,腱反射亢进。
    ⑤脑水肿及颅内压增高:轻度颅内压增高表现为面色苍白、剧烈头痛、频繁呕吐、惊厥、血压升高、脉搏减弱、烦躁、谵妄或嗜睡。重度脑水肿者呈现反复或持续惊厥,肌张力增高,意识障碍加重并很快进入昏迷,瞳孔对光反射迟钝,呼吸节律异常,可发生中枢性呼吸衰竭。当脑水肿进展至脑疝时,根据脑疝类型出现不同表现,小脑幕裂孔疝表现为瞳孔不等大,病侧瞳孔散大,眼睑下垂,对侧肢体瘫痪和锥体束征阳性;枕骨大孔疝表现为眼球固定,瞳孔散大或对光反射消失,出现中枢性呼吸衰竭,常突发呼吸停止而死亡。
    ⑥呼吸衰竭:是乙脑死亡的主要原因,由于脑实质炎症、脑细胞缺氧、脑水肿及脑疝等引起。延髓呼吸中枢病变时可迅速出现中枢性呼吸衰竭。此外,并发肺炎或者脊髓受累导致呼吸肌瘫痪均可导致周围性呼吸衰竭发生。
    ⑦循环衰竭:很少见,仅少数极重型病人可出现循环衰竭。主要原因为脊髓血管舒缩中枢病变或心肌炎所致。
    (3)恢复期:极期病程后,多在第8~10d开始体温逐渐下降至正常,意识障碍渐恢复,神经系统体征渐转为正常。但重者在此期可出现持续低热、多汗、失语、表情呆滞、反应迟钝、精神行为异常、吞咽困难、肢体强直性瘫痪、不自主运动和癫痫样发作等表现,称之为恢复期症状。恢复期症状大多可在半年内恢复。
    (4)后遗症期:病情重者可遗留肢体瘫痪、痴呆、失语和癫痫等后遗症。
    2.临床分型
    (1)轻型:体温38~39℃,轻度头痛,呕吐,神志清,可有嗜睡。中枢神经系统症状体征不明显,可有轻微脑膜刺激征。病情恢复快,多于1周左右恢复,无恢复期症状及后遗症。
    (2)普通型:体温39~40℃,头痛、呕吐及意识障碍症状明显,可出现昏睡或浅昏迷,脑膜刺激征明显,浅反射消失,深反射亢进,可有1次或数次短暂惊厥。病程经过典型,无恢复期症状及后遗症。
    (3)重型:体温40℃或更高,呈浅昏迷或昏迷,有反复或持续惊厥,病程较长,通常两周以上。有恢复期症状及不同程度后遗症。
    (4)极重型:起病急,可无初热期而直接进入极期,体温可高达40.5~41℃,伴反复难以控制的惊厥,1~2d内进入深昏迷状态,肢体呈强直性瘫痪。因重度脑水肿致脑疝形成,很快发生中枢性呼吸衰竭,病死率高,存活者多有严重后遗症。
  • +并发症
    并发症:
    1.并发症
    (1)肺炎:重型昏迷患儿由于咳嗽、吞咽反射减弱或消失、呼吸道分泌物不易排出而导致肺部感染。
    (2)其他感染:对于昏迷患儿,口腔护理不当可发生口腔真菌或细菌感染。
    (3)褥疮:昏迷或瘫痪患儿长时间卧床,如果不注意翻身,受压部位易发生褥疮。
    2.后遗症
    重型及极重型患儿多遗留后遗症,如不同程度的智力障碍、失语、言语迟钝、肢体扭曲及挛缩畸形、瘫痪、吞咽困难、视听障碍、癫痫、性格改变及精神状态异常等。
  • +实验室检查
    实验室检查:
    1.血常规 早期白细胞总数多升高,为(10~20)×109/L,以中性粒细胞为主,可达80%以上,2~5d后转为淋巴细胞占优势。部分病例血象可正常。
    2.脑脊液检查 压力升高,外观无色透明或轻微混浊,白细胞增多,为(50~500)×106/L,少数可达1000×106/L以上,最初以中性粒细胞为主,3~5d后转为淋巴细胞占优势;蛋白质轻度增高,糖、氯化物正常。少数病例脑脊液检查可正常。
    3.免疫学检查 血及脑脊液中特异性抗体检测是目前最常用的诊断方法。
    (1)特异性IgM抗体测定:目前主要用抗体捕获法,该方法较补体结合试验和血凝抑制试验敏感,在病程第4d左右即可检出特异性IgM抗体,可用于早期诊断。脑脊液中IgM抗体出现较血清中IgM抗体早,维持时间长,故认为有诊断价值。用间接免疫荧光法检测乙脑特异性IgM抗体,阳性率可高达97%,此法快速敏感,可用于早期诊断,但受设备限制不适于广泛应用。
    (2)血凝抑制试验:血凝抑制抗体在病程第5d出现,2周达高峰,需双份血清,两次间隔1~2周,抗体效价增至4倍以上可以确诊,单份血清效价1:320有诊断意义。由于乙脑病毒的血凝素抗原与同属的其他病毒(如登革热病毒)有交叉,可出现假阳性,故很,少应用。
    (3)中和试验:发病1周即可出现中和抗体,双份血清抗体效价增高4倍以上可以确诊。多用于回顾性诊断。
    (4)补体结合试验:具有较高的特异性,但补体结合抗体出现晚,发病2周后出现,双份抗体效价升高4倍以上或单份血清抗体效价>1:32可以确诊。只用于回顾性流行病学调杳。该方法操作复杂,现很少采用。
    (5)病毒抗原检测:可采用免疫荧光、ELISA和反向被动血凝试验等方法检测早期血清及脑脊液中的乙脑病毒抗原,用于早期诊断。
    4.病毒分离:从发病初期病人的血液和脑脊液中分离到乙脑病毒。分离病毒可以用C6/36、BHK-21、Vero等细胞,以C6/36最常用,然后采用鹅血红细胞吸附试验或抗乙脑病毒单克隆抗体的免疫荧光检测法判定阳性结果。
  • +其他辅助检查
    其他辅助检查:
    乙脑的CT、MRI特征性表现为双侧丘脑对称性分布的病变。CT上病灶呈低密度,低密度部位主要见于丘脑、中脑及基底节,还可见到脑水肿、伴有脑室扩大的脑萎缩等。部分患者急性早期CT可表现正常。颅脑MRI显示全部病例均有双侧丘脑损害存在,T1加权像病灶多呈混合信号或低信号,T2加权像呈高信号或混合信号,最常见为不同宽度的低信号围绕着高信号中心。质子密度加权像多呈高信号。除双侧丘脑受损外,大脑皮质、小脑、中脑、脑桥中央、双侧基底节、脑室周围白质及颈髓至少还有一个部位有异常信号。
  • +诊断
    诊断:
    根据其发病有严格的季节性(7、8、9月为主),临床表现为起病急、高热、头痛、呕吐、意识障碍、抽搐及脑膜刺激征阳性等其他神经系统体征,病初外周血白细胞增高,以中性为主,脑脊液细胞数、蛋白质含量轻度增高,糖、氯化物正常等特点,临床应高度怀疑为乙型脑炎,确诊有赖于血清及脑脊液特异性IgM抗体和抗原检测。
  • +鉴别诊断
    鉴别诊断:
    1.中毒性菌痢 由于细菌性痢疾的发病高峰同样在夏秋季,且中毒性菌痢的表现起病急骤,多在肠道症状出现前以高热、惊厥表现为主,故易与乙脑混淆。但是,该病往往很快出现休克表现,脑膜刺激征缺如,脑脊液正常,而乙脑多有初热期,至极期方出现惊厥及明显意识障碍,少有循环衰竭表现。遇此类患儿,可用肛拭取便或生理盐水灌肠观察大便性状并行常规镜检,必要时行脑脊液检查。
    2.化脓性脑膜炎 具有中枢神经系统表现,脑膜刺激征阳性,血象中白细胞增高,以中性粒细胞为主,以上表现与乙脑相似。但是脑脊液特点为白细胞增多更为明显,外观混浊,蛋白质含量明显增多,糖、氯化物降低,故可与乙脑鉴别。早期化脑及不规范治疗的脑脊液改变可不典型,因此需结合发病季节、病原学检查等帮助诊断。
    3.其他病毒性脑炎 以肠道病毒为多见,主要为柯萨奇及埃可病毒,好发季节同样为夏秋季,但临床表现均比较轻,神经系统症状、体征多不明显,预后良好,多无后遗症。与轻型乙脑较难鉴别,诊断有赖于血清学抗体检测。腮腺炎病毒性脑炎发病率较高,多发于学龄前及学龄期儿童,但其发病季节多在冬春季,发病前有腮腺炎接触史,往往同时伴有腮腺或颌下腺肿大,一般临床不难与乙脑鉴别。对于个别不伴腮腺肿大的患儿,可依赖血清学检查以确诊。单纯疱疹病毒性脑炎多病情重,进展迅速,常有额叶及颞叶受累的定位症状,脑脊液有时可呈血性,可行脑脊液抗体检测。
  • +治疗
    治疗:
    1.急性期治疗
    (1)一般治疗:保持病室内空气流通,定时测量体温、呼吸、脉搏、血压,观察意识、瞳孔、肌张力、神经反射及抽搐等情况。维持水、电解质平衡,昏迷者可采用鼻饲,以保证足够热量,补液量一般控制在每日60~80ml/kg,根据高热、出汗、呕吐及进食情况而定。注意口腔护理,勤翻身,防止褥疮形成。
    (2)对症治疗:高热、惊厥、呼吸衰竭为乙脑的三大主要病症,可互为因果。高热可促使惊厥加重,而持续惊厥可导致脑缺氧,加重脑水肿,致呼吸衰竭发生。故控制高热、惊厥,防治呼吸衰竭是治疗乙脑的关键措施。
    (3)高热:采取综合性降温措施,控制室温在25℃左右,间隔2~4h测体温1次,超过38.5℃应用安乃近或对乙酰氨基酚类退热剂,同时配合物理降温,如头部冷敷或冷盐水灌肠。对于持续性高热伴反复惊厥者可采用亚冬眠疗法,氯丙嗪每次0.5~1mg/kg肌注或静脉滴注,需注意该类药物会抑制呼吸中枢及咳嗽反射,呼吸道分泌物易积聚致气道阻塞,产生通气障碍。
    (4)惊厥:可选用地西泮(安定)每次0.1~0.3mg/kg肌注或静脉推注,该药起效快,但维持时间短,故目前常采用苯巴比妥钠(鲁米那),饱和量为10mg/kg肌注,然后以每日5mg/kg,12h 1次维持。此外还可选用水合氯醛等止惊剂。止惊同时应分析惊厥发生的原因,有脑水肿表现者应加强脱水剂应用,高热者应迅速降温,存在气道分泌物阻塞者应即刻给予吸痰、给氧,必要时气管插管。
    5)呼吸衰竭:为乙脑的主要死亡原因。主要表现为中枢性呼吸衰竭,但是呼吸道痰液阻塞、肺部继发感染等也可导致周围性呼吸衰竭。处理方面首先要确保呼吸道通畅,定时翻身、拍背、体位引流、雾化吸入及吸痰,出现中枢性呼吸衰竭表现如呼吸不规则时可使用呼吸中枢兴奋剂,如洛贝林(山梗菜碱)、尼可刹米(可拉明)等。经上述处理无效,应及早行气管插管,使用机械通气。
    (6)颅内高压:发病后应尽早使用脱水剂降低颅内压。常用脱水剂有20%甘露醇和甘油果糖等,根据病情轻重间隔8~4h静脉推注,重者同时应用呋塞米(速尿)、肾上腺皮质激素等。
    (7)循环衰竭:重型、极重型乙脑在呼吸衰竭同时可出现循环衰竭。根据病情可考虑选择补充血容量、应用强心剂、升压药等治疗措施。同时有脑水肿者在应用脱水剂时应注意调整和控制液体量输入。
    (8)肾上腺皮质激素:具有减轻炎症、降低颅内压的作用,但由于其可降低免疫力,故应用与否存在争议。目前国内一般主张对于重症患儿可早期短程足量应用。
    (9)抗病毒治疗:目前尚缺乏有效的抗病毒药物。具有中和能力的鼠源单克隆抗体对实验性动物脑炎的治疗研究和在乙脑病人中的初步应用取得较好疗效。但鼠源单克隆抗体对人体的异源性存在一定的安全问题,因此研究具有中和能力和较小异源性的人-鼠嵌和抗体,将给乙脑治疗带来新的进展。
    2.恢复期治疗
    根据恢复期症状,进行语言、吞咽及肢体功能等康复治疗,可采用针灸、理疗、按摩、推拿等治疗措施。震颤、多汗、肢体强直可用苯海索(安坦)或其他镇静剂,发生癫痫者给予抗癫痫洽疗。
  • +预后
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