发病机制:
所谓镇痛剂通常指阿司匹林、对乙酰氨基酚、非那西丁、咖啡因或可待因,有证据表明具有肾毒性的是非那西丁和乙酰氨基酚而非阿司匹林。肾损伤的程度与服药的量和时间有关。调查显示,在伴有严重肾衰竭的本病患者中,平均服用镇痛剂总量约为10kg,历时13年。可引起本病的最低服药量还未查明,但有报道称规则地摄入镇痛剂每日6片超过3年便可引起本病。
最常见的致病药物是非那西丁和扑热息痛(对乙酰氨基酚,APAP),而后者是前者的代谢物。APAP所致肾损伤的最主要特点是肾小管坏死、血肌酐升高和肾小球滤过率下降。APAP所致肾损伤可能由于其经肾脏P450酶代谢活化后生成N-乙酰-p-苯醌亚胺 (N-acetyl-pbenzoquinone imine,NAPQI),后者迅速与还原型谷胱甘肽反应,引起细胞内谷胱甘肽耗竭。APAP还可通过抑制环氧化酶来抑制由花生四烯酸合成的前列腺素,引起肾血管收缩、肾血流减少,造成缺血性肾损伤。另有研究表明,APAP也可引发内质网应激反应而非线粒体损伤,导致小鼠肾小管上皮细胞凋亡。如果单独服用APAP,由于肾乳头区有足够的谷胱甘肽可以减轻肾毒性,并不足以造成肾损害;但是如果同时服用阿司匹林,阿司匹林在与对乙酰氨基酚合用时可被转化为水杨酸,而水杨酸会浓缩至肾皮质和肾乳头,引起谷胱甘肽耗竭;同时对乙酰氨基酚的活性代谢产物可产生脂质过氧化物和引起组织蛋白芳基化作用,最终导致肾乳头坏死。阿司匹林在肾功能正常时作为治疗药物使用并不损害肾功能,但是阿司匹林的过量使用,尤其是在已有肾病的病人中使用则可损害肾功能。损伤与药物或其代谢物的浓度有关,而毒性物浓度又在肾髓质和肾乳头区最高,故常损伤该区域;足够的水化和利尿,可降低髓质乳头区的毒性物浓度,从而提供了保护作用。实验和人类病理观察发现,损伤首先从乳头区开始,先是斑片状坏死,以后可发展至外髓区,程度与范围不断增加,随后较大的坏死灶形成钙化。此时镜下可见发自肾髓质直血管的毛细血管显著增厚,伴乳头管坏死;肾盂和输尿管毛细血管亦可见类似改变。晚期可发生整个肾乳头坏死、脱落或存留原位,发生收缩和钙化。皮质萎缩性瘢痕常超越髓质节段,并伴邻近区域的代偿性肥大,在形态上形成特征性的皮质结节。此时镜下则以间质纤维化和慢性炎症细胞浸润为著。
