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-概述
疾病概述:
血管性血友病(von Willebrand disease,vWD)是由于von Willebrand因子(von Willebrand factor,vWF)基因突变导致血浆vWF数量或质量异常所致的先天性出血性疾病,是最常见的遗传性出血性疾病,以反复皮肤、黏膜出血为主要表现。1926年von Willebrand首先在芬兰Bothnia湾的Aland岛上发现。
-预防
+流行病学
流行病学:
发病率报道不一,高至1/100,但是普遍接受的儿童有临床症状者的发病率约为1/1000,而在月经增多伴缺铁性贫血女性中,发生率则高达15%以上,国内尚无准确报道。
+病因
血管性血友病是一种因von Willebrand因子(vWF)质或量的异常而导致的出血性疾病。目前普遍认为本病是最常见的先天性出血性疾病。
+发病机制
发病机制:
vWF是由血管内皮细胞和巨核细胞合成的一种糖蛋白,vWF基因位于12号染色体短臂末端,编码2813个氨基酸前体蛋白。vWF前体蛋白含有ABCD四种结构域:D1-D2-D’-D3-A1-A2-A3-D4-B1-B2-C1-C2-CK。大部分成熟vWF以固有分泌形式持续释放至血浆和细胞外基质,以这种形式释放的vWF多聚化程度低,分子量相对较小,生物活性低;另一部分成熟vWF经特殊装配后以小管状物储存在内皮细胞的Weibel-Palade小体和血小板的α颗粒中,以调节分泌形式释放,多聚化程度和生物活性高。内皮细胞在受外界因素或DDAVP的药物刺激后释放出Weibel-Palade vWF小体中的vWF多聚体,血小板活化后释放出α颗粒中vWF。vWF多聚体在血浆中的半衰期是12小时,平均血浆浓度为10mg/L。
血浆vWF水平受多种因素影响,如遗传因素、年龄(年龄越大、vWF水平越高)、种族(美国黑种人血浆vWF水平高于美国白种人)、ABO血型(O型血人中的vWD半衰期较其他血型短,血浆vWF水平较其他ABO血型低约25%)、肾上腺素和荷尔蒙水平(怀孕和炎症压力时该水平高)、炎症因子等。
vWF主要生理功能包括两方面:①在初级止血中,介导血小板黏附到损伤的血管壁。vWF A3区与暴露的内皮下胶原结合,在血流剪切力作用下vWF伸展为丝状结构并暴露A1区,后者结合血小板GP Ⅰ b-Ⅸ-V复合物,介导血小板在血管损伤部位的初级黏附。②在凝血中,作为因子Ⅷ的载体,vWF通过D区与因子Ⅷ的轻链部分形成非共价键复合物,保护因子Ⅷ不被各种蛋白酶降解。
vWD是最常见的遗传性出血性疾病。vWF数量减少或质量异常导致血小板黏附力和(或)血浆FⅧ水平不同程度下降是其发病机制。vWD的遗传方式多为常染色体显性遗传,少数为常染色体隐性遗传,男女均可发病。根据VWD发病机制,VWD可分为三种类型:1型为VWF量的减少;2型为VWF质的缺陷,又可分为2A、2B、2M和2N四种亚型;3型为VWF缺如。

临床表现:

患者常可追溯到出血性疾病家族史。自幼发病,以皮肤、黏膜出血为主,表现为皮肤瘀点、瘀斑,特别是牙龈出血和鼻出血最为常见。女性患者常有月经过多,可发生分娩后大出血。重者可发生内脏出血,少数患者可有关节、肌肉等部位出血现象。随年龄增长,出血倾向可减轻。

多为自发性出血或外伤、手术后过度出血。在出血程度上有较大的个体差异,部分1型vWD者无自发性出血表现。

各型特点如下:分型见表28-33。

表28-33 vWD分型

	1型	2A型	2B型	2M型	2N型	3型
遗传方式	常染色体显性	常染色体显性或	常染色体显性	常染色体显性或	多为常染色体隐	常染色体隐性
出血倾向	轻中度	多中度,个体差	多中度,个体差	多中度,个体差	多中度,个体差	重度
病理特征	VWF部分数量	与血小板黏附降	与血小板GP Ⅰ b	VWF多聚体正	与FⅧ亲和力明	VWF完全缺乏
vWF:Ag	减低(<30%)	减低或正常(<	减低或正常(<	减低或正常(<	多正常(30%～	缺如(<3%)
vWF:RCo	减低(<30%)	减低(<30%)	减低(<30%)	减低(<30%)	多正常(30%～	缺如(<3%)
FⅧ:C	减低	减低或正常	减低或正常	减低或正常	显著减低	显著减低
vWF:RCo/vWF:	>0.5～0.7	<0.5～0.7	<0.5～0.7	<0.5～0.7	>0.5～0.7	-
RIPA	减低	减低	增加	减低	多正常	缺如
vWF多聚体	正常	异常(缺乏大、	异常(缺乏大分	正常	正常	无
DDAVP治疗反应	有效,多聚体增	部分有效,中分	致血小板减少	部分有效,多聚	部分有效,多聚	无效

1. Ⅰ型vWD(vWD type Ⅰ) 为vWF量部分缺陷,是vWD最常见类型,约占患者总数的75%,呈常染色体显性遗传。临床表现为轻度或中度的皮肤、黏膜出血,女性月经增多。实验室检查:出血时间正常或延长;血浆vWF:Ag正常或轻度下降;FⅧ正常或轻度下降;瑞斯托霉素诱导的血小板聚集(RIPA)降低,瑞斯托霉素辅因子活性(vWF:Rco)降低;血浆和血小板多聚物分布正常。此型发病机制包括vWF基因转录异常、vWF蛋白加工、多聚化及转运异常、vWF在血浆中清除加速。

2.Ⅱ型vWD(vWD type Ⅱ) 是vWF质的异常,占总病例数的20%～30%。根据遗传特点、临床表现、vWF多聚体结构及分子病理机制的不同,又分为2A、2B、2M和2N四种类型。

(1) 2A型vWD:呈常染色体显性遗传,大约占所有vWD的10%～15%,是Ⅱ型vWD中最常见类型,临床表现多为中等度出血,且个体差异加大。实验室检查:出血时间延长;vWF:Ag及FⅧ:C减少;RIPA、vWF:Rco降低;血浆中大、中分子量的多聚体消失。2A型vWD患者因vWF基因突变,引起D2、D3区氨基酸改变,影响到vWF在高尔基体内的多聚体化,或者引起A2区及其邻近区域氨基酸改变,导致vWF对ADAMTS13敏感性增加,vWF降解加速。

(2) 2B型vWD:一般呈常染色体显性遗传,轻度或中度的皮肤、黏膜的出血。实验室检查:出血时间延长;vWF:Ag及FⅧ:C减少;vWF与血小板GP1b的亲和力显著增加,血小板消耗增加,血小板数量减少;低浓度的RIPA增高;血浆中大分子量的多聚体消耗性减少。此型是由于vWF基因突变,引起vWFA1及其邻近区域氨基酸改变,使得vWF分子与血小板GP1b的亲和力显著增高。

(3) 2M型vWD:少见,一般呈常染色体显性遗传,轻度或中度的皮肤、黏膜的出血。实验室检查:出血时间延长;vWF:Ag正常或下降;vWF与血小板GP1b的亲和力下降,RIPA下降;血浆vWF多聚物分布基本正常。此型是由于vWF基因突变,引起A1区域氨基酸改变使得vWF分子与血小板GP1b的亲和力下降。

(4) 2N型vWD:呈常染色体隐性遗传,出血症状与血友病相似,表现为关节肌肉血肿。实验室检查:出血时间正常;vWF:Ag正常;FⅧ:C显著下降;RIPA正常;vWF与FⅧ结合试验下降;血浆vWF多聚物分布基本正常。此型是由于vWF基因突变,引起D′-D3区氨基酸改变,使vWF与FⅧ集合明显下降。

3.Ⅲ型vWD(vWD type Ⅲ) 为极重度vWF质和量的缺乏,为常染色体隐性遗传,占总病例数的5%左右。临床出血症状较重,可自幼出血。出血时间明显延长;血浆vWF:Ag和vWF: Rco几乎测不出(≤5%);FⅧ显著下降;血浆vWF多聚物缺如。引起此型的突变多是无义突变和框移突变,导致正常vWF合成受阻。

+并发症

+实验室检查

+其他辅助检查

+诊断

+鉴别诊断

+治疗

治疗:

vWD的治疗目的:预防和控制出血。治疗策略包括非替代治疗(DDAVP)和使用含有vWF成分的浓缩替代物治疗。vWD治疗方案的选择取决于vWD类型及其严重程度。

1. 一般措施适量运动可使FⅧ:C增加,减少出血;禁用可影响血小板功能的药物,如阿司匹林、右旋糖酐、双嘧达莫、保泰松、吲哚美辛及活血化瘀的中成药;对于Ⅰ型及Ⅱ型vWD的女性患者,雌激素可用于反复鼻出血及月经量过多。

2. 药物治疗在出血发作时或围术期,通过提升血浆vWF水平发挥止血效果,并辅以其他止血药物。应根据vWD类型和出血发作特征选择治疗方法。

(1) 1-去氨基-8-右旋-精氨酸血管加压素(DDAVP):通过刺激血管内皮细胞释放储备的vWF等机制提升血浆vWF水平。适用于Ⅰ型vWD;对2A、2M、2N型vWD部分有效;对Ⅲ型vWD无效;对2B型vWD慎用。推荐剂量:0.3μg/kg稀释于30～50ml生理盐水中,缓慢静脉注射(至少30分钟)。国外也有皮下注射及鼻喷剂可以在适当的情况下使用。本药间隔12～24小时可重复使用,但多次使用后疗效下降。DDAVP副作用有面部潮红、头痛、心率加快等,反复使用可发生水潴留和低钠血症,需限制液体摄入;对年幼儿及有心脑血管疾病的老年患者慎用。

(2) 替代治疗:适用于出血发作或围术期的各型vWD患者,以及DDAVP治疗无效患者。选用血源性含vWF浓缩制剂;如条件限制可使用冷沉淀物或新鲜血浆,但存在输血相关疾病传播风险。使用剂量以vWD类型和出血发作特征而定。剂量标定以制剂的FⅧ:C单位数为准。推荐剂量:严重出血或大型手术者,首次或术前用量40～60U/Kg,维持量20～40U/Kg,每12～24小时一次,持续7～14天;中度出血或小型手术者,首次或术前用量30～60U/Kg,维持量20～40U/Kg,每12～24小时一次,持续1～5天;轻度出血或拔牙、简单操作术者可单次使用,20～30U/Kg,观察。制剂选择:新鲜冰冻血浆、冷沉淀、vWF-FⅧ浓缩剂、vWF浓缩剂、FⅧ浓缩剂。

基因重组全长vWF蛋白具有同等的止血效果,且能避免血浆源性制剂可能的疾病传播,具有很好的临床应用前景,目前已经开始应用于临床,国内尚无。

(3) 其他治疗:抗纤溶药物6-氨基己酸0.1g/kg,静脉滴注,每天2～3次至出血控制;24小时总量不超过24g。氨甲环酸10mg/kg静脉滴注,每8小时一次。抗纤溶药物偶有血栓形成危险,血尿者禁用。牙龈出血时可局部使用。对口腔、鼻出血、拔牙引起的出血效果好,在血尿、肾功能不全时不主张常规使用。局部使用凝血酶或纤维蛋白凝胶对皮肤黏膜出血治疗有辅助作用。

+预后

相关检查