临床表现:

潜伏期2～26日,一般1～2周。国内将本病的发展过程分为早期、中期和后期。此种分期对指导临床实践、特别是早期诊治具有重要的意义。

(一) 早期(钩体血症期) 多在起病后3日内,本期突出的表现是:

1.发热 多数患者起病急骤,伴畏寒及寒战。体温短期内可高达39℃左右。常见弛张热,有时也可呈稽留热,少数为间歇热。

2.头痛 较为突出,全身肌痛,以腓肠肌或颈肌、腰背肌、大腿肌及胸腹肌等部位常见。

3.全身乏力 特别是腿软较明显,有时行走困难,不能下床活动。

4. 眼结膜充血 有两个特点,一是疼痛或畏光感而无分泌物;二是持续充血,在退热后仍持续存在。

5.双侧腓肠肌压痛 偶尔单侧,程度不一。轻者仅感小腿胀,轻度压痛,重者小腿痛剧烈,拒按不能走路。

6. 全身表浅淋巴结肿大 发病早期即可出现,多见于腹股沟、腋窝淋巴结。如黄豆或蚕豆大小,有压痛,但无炎性充血,亦不化脓。

本期还可同时出现消化系统症状如恶心,呕吐,纳呆,腹泻;呼吸系统症状如咽痛,咳嗽,咽部充血,扁桃体肿大。部分患者可有肝、脾大,出血倾向。极少数患者有中毒精神症状。

(二) 中期(器官损伤期) 患者经早期的钩体血症之后,约在起病后3～14日,出现器官损伤表现,如咯血、肺弥漫性出血、黄疸、皮肤黏膜广泛出血、蛋白尿、血尿、管型尿和肾功能不全、脑膜脑炎等。临床表现可分流感伤寒型、肺出血型、黄疸出血型、肾型和脑膜脑炎型等。

1. 流感伤寒型 多数患者以全身症状为特征。起病急骤,发冷,发热(38～39℃)头痛,眼结膜充血,全身肌痛尤以腓肠肌为显著,并有鼻塞、咽痛、咳嗽等。临床表现类似流行性感冒、上呼吸道感染或伤寒。无黄?,也无中枢神经系统症状,脑脊液正常,肺无明显病变。是早期钩体血症的继续。自然病程5～10日。也有少数严重患者,有消化道、皮肤、阴道等处出血;部分严重患者以胃肠道症状为主,如恶心、呕吐、腹泻。可有低血压或休克表现。

2.肺出血型 在钩体血症基础上,出现咳嗽、血痰或咯血。根据胸部X线片病变的程度和广度,以及心肺功能表现,临床上可分肺普通出血型与肺弥漫性出血型。

(1)肺普通出血型:临床与钩体血症类似,伴有不同程度咯血或血痰,胸部体征不显,X线片显示轻度肺部病变(肺部纹理增加),如不及时治疗,也可转为肺弥漫性出血型。

(2)肺弥漫性出血型(原命名为肺大出血型):在钩体侵入人体后,经过潜伏期和短暂的感染早期2～3日后,突然出现面色苍白,以后心率和呼吸增快、心慌、烦躁不安,最后进入循环与呼吸功能衰竭。双肺布满湿音,咯血进行性加剧,但也可无咯血。主要为广泛的肺脏出血,是近年来无黄疸型钩体病引起死亡的常见原因。X线片显示双肺广泛弥漫性点片状阴影。患者在临终时大量鲜血从口鼻涌出,直至死亡。如能及时应用青霉素和氢化可的松治疗,多数患者在3～5日内自觉症状改善,体征亦迅速缓解,肺部病灶多在2～4日内可完全消散。这可能是由于机体对病原体及其有毒物质的超敏反应所致。

本型尚可分下述三期,但三期并非截然分开。①先兆期:患者面色苍白(个别也可潮红),心慌,烦躁。呼吸、心率进行性加快,肺部逐渐出现啰音,可有血痰或咯血,X线胸片呈纹理增多,散在点片状阴影或小片融合;②极期:如未及时治疗,可在短期内面色转极度苍白或青灰,口唇发绀,心慌,烦躁加重,呼吸、心率显著加快,第一心音减弱或呈奔马律,双肺湿啰音逐渐增多,咯血不断。X线胸片点片状阴影扩大且大片状融合;③垂危期:若未能有效地控制上述症状,患者可在短期内(1～3小时)病情迅速进展,由烦躁不安转入昏迷。喉有痰鸣,呼吸不整,极度发绀,大口鲜血连续不断地从口鼻涌出(呈泡沫状),心率减慢,最后呼吸停止。

3. 黄疸出血型 原称外耳??(Well disease),多由黄疸出血型钩体引起。临床以黄疸出血为主,病死率较高。本型可分为三期,即败血症期、黄疸期和恢复期。于病后3～7日出现黄疸,80%病例伴有不同程度的出血症状,常见有鼻出血、皮肤和黏膜瘀点、瘀斑、咯血、尿血、阴道流血、呕血,严重者消化道出血引起休克而死亡,少数患者在黄疸高峰时同时出现肺大出血,但不如无黄疸型的肺大出血急剧凶险。本型的肝脏和肾脏损害是主要的,可有高胆红素血症,一般总胆红素超过正常5倍以上,而AST增高很少超过5倍。70%～80%的病例累及肾脏,肾脏变化轻重不一,轻者为蛋白尿、血尿、少量白细胞及管型。病期10日左右即趋正常。严重者发生肾功能不全、少尿或无尿、酸中毒、尿毒症昏迷,甚至死亡。肾衰竭是黄疸出血型常见的死因,占死亡病例的60%～70%。本型20%～30%的病例尚可出现脑膜刺激症状。2007～2011年广西钩端螺旋体病疫情报告显示当地以黄疸出血型为主。

4.肾衰竭型 临床症状以肾脏损害较突出,表现为蛋白尿、血尿、管型尿、少尿、尿闭,出现不同程度的氮质血症、酸中毒。氮质血症一般在病期第3日开始,7～9日达高峰,3周后恢复正常。本型无黄疸,故易与黄疸出血型的肾衰竭鉴别。严重病例可因肾衰竭而死亡。

5.脑膜脑炎型 所有散发型无菌性脑膜炎病例中,钩体病脑膜炎型占5%～13%。临床上以脑炎或脑膜炎症状为特征,剧烈头痛、全身酸痛、呕吐、腓肠肌痛、腹泻、烦躁不安、神志不清、颈项强直和凯尔尼格征阳性等。在免疫期前脑脊液中细胞数可以不高,一般(10～数百)×10⁶/L,偶尔可达1000×10⁶/L;蛋白呈弱阳性;糖和氯化物往往正常或降低。

(三) 恢复期或后发症期 热退后各种症状逐渐消退,但有少数患者经几日到3个月,再次发热,出现症状,称后发症。

1.后发热 在第1次发热消退后1～5日,发热再现,一般在38～38.5℃,半数患者伴有周围血嗜酸性粒细胞增高,无论用药与否,发热均在1～3日内消退。极个别患者可出现第3次发热(在起病后18日左右),3～5日内自然消退。

2.眼后发症 多见于北方,可能与波摩拿型有关。常发生于病后1周至1个月,以葡萄膜炎、虹膜睫状体炎、脉络膜炎为常见,巩膜表层炎、球后视神经炎、玻璃体混浊等也有发生。

3.神经系统后发症

(1)反应性脑膜炎:少数患者在后发热同时伴有脑膜炎症状,但脑脊液检查正常,可自愈。

(2)脑动脉炎:又称烟雾病,见于钩体波摩拿型病例,是钩体病神经系统中最常见和最严重并发症之一。1958年以来我国湖北、广东、浙江等流行地区的农村儿童和青壮年中散发流行一种原因不明的脑动脉炎,1973年明确由钩体感染引起。发病率约占钩体病的0. 57%～6.45%。15岁以下儿童占90%,余为青壮年。男女发病率无差别。发病高峰较当地钩体病流行迟1个多季度,即10～12月份,最长为病后9个月出现症状。表现为偏瘫、失语、多次反复短暂肢体瘫痪。脑血管造影证实颈内动脉床突上段和大脑前中动脉近端有狭窄,多数在基底核有一特异的血管网。尸检脑组织中偶可找到钩体,预后较差。

除上述神经系统后发症外,尚有周围神经受损、脊髓横贯性损害的报道。

4.胫前热 极少数患者的两侧胫骨前皮肤于恢复期出现结节样红斑,伴发热,2周左右消退。可能与免疫反应有关。

实验室检查:

(一) 常规检查与血液生化检查 无黄疸病例的外周血白细胞总数和中性粒细胞数正常或轻度升高;黄疸病例的白细胞计数大多增高,半数在(10～20)×10⁹/L,最高达70×10⁹/L,少数病例可出现类白血病反应。中性粒细胞增高,多数在81%～95%;出血患者可有贫血、血小板减少,最低达15×10⁹/L。尿常规检查中70%的患者有轻度蛋白尿,白细胞、红细胞或管型出现。黄疸病例有胆红素增高,2/3的病例低于342μmol/L,最高达1111μmol/L。一般在病期第1～2周内持续上升,第3周逐渐下降,可持续到1个月以后。血清转氨酶可以升高,但增高的幅度与病情的轻重并不平行,不能以转氨酶增高的幅度作为肝脏受损的直接指标。50%的病例有肌酸磷酸激酶(CPK)增高,平均值是正常值的5倍,值得重视。

(二) 特异性检测

1.病原体分离 钩体不易着色,一般显微镜很难观察到,必须采用暗视野显微镜直接查找钩体。在发病10日内可从血液及脑脊液中分离出钩体。第2周尿中可检出钩体。钩体培养需要特殊的培养基。

最近用超速离心集菌后直接镜检法、荧光抗体染色法、原血片镀银染色法及甲苯蓝染色等方法直接检查病原体,可达到快速诊断目的,阳性率在50%左右,有助于早期诊断。

动物接种是分离病原体的可靠方法,将患者的血液或其他体液接种于动物(幼年豚鼠和金黄地鼠)腹腔内,晚期病例可用尿液接种于动物腹部皮下。接种3～5日,用暗视野显微镜检查腹腔液,亦可在接种3～6日时取心血检查。动物接种的阳性率较高,但所需时间较长,花费较大。

2. 血清学试验

(1) 显微镜凝集试验(MAT):是血清学诊断的金标准。用钩体标准株或者当地流行菌株的活体做特异性抗原,分别与患者不同稀释度的血清混合,在37℃孵育2小时后用暗视野显微镜观察,若待测血清中有相应抗体,则可见钩体凝集成小蜘蛛状。一般感染后5～7天可出现抗体,首发症状出现后10～12天抗体可阳性。间隔两周测双份血清,效价增高4倍以上为阳性。抗生素的治疗可延迟抗体的产生。

(2) 酶联免疫吸附试验(ELISA):与MAT法相比,其敏感性更高,易于标准化,适于大批量标本的检测。ELISA法检测血清中的钩体IgM抗体可用于钩体病的早期诊断,一般首发症状出现6～8天后,便可检测到。IgM ELISA的灵敏度为96.6%,特异性为93.3%。

3.早期诊断 近年来开展了灵敏度高,特异性强的分子生物学检测技术。

(1) DNA基因扩增技术:聚合酶链反应(PCR)的DNA扩增技术目前已引入钩体病的诊断领域与流行病学的调查,提高了检测的敏感性。

(2)实时荧光定量PCR技术:具有快速、特异、高通量、检测自动化,无须电泳而避免PCR污染等特点,得到广泛应用。目前Bourhy等以lipL32、16S rRNA等作为目标基因进行实时PCR检测,可作为早期诊断的方法之一。

诊断:

本病临床表现非常复杂,因而早期诊断较困难,容易漏诊、误诊。临床确诊需要有阳性的病原学或血清学检查结果,而这些特异性检查往往又需时日。所以为了确定诊断,必须结合流行病学特点、早期的临床特点及病原检测等三方面进行综合分析,并与其他疾病鉴别。

治疗:

(一)对症支持疗法 急性期应卧床休息,病情严重者更应绝对卧床休息;给予高热量、维生素B和维生素C以及易消化的饮食;保持水、电解质和酸碱平衡;出血严重者应立即输血并及时应用止血剂。肺弥漫性大出血者,应使患者保持镇静,酌情应用镇静剂(氯丙嗪25mg或异丙嗪50mg)肌注或静滴,也可联合使用,必要时重复使用。肾上腺皮质激素(氢化可的松200mg)应及时静滴。避免使用肝、肾损伤的药物。

(二) 抗菌治疗 抗菌疗法是钩体病最基本的治疗措施。青霉素的早期(发病7天内)应用可使患者提前退热、缩短病期、降低死亡率、防止和减轻病情的迅猛发展。

青霉素G的首次剂量虽有争议,但多采用40万U,以后每日120万～160万U,分3～4次肌注。重症病例剂量加大至每日160万～240万U,分4次肌注。当前未发现对青霉素耐药的钩体菌株。非重症病例可口服选用多西环素(强力霉素)0. 1g每日2次、阿莫西林0.5g每6小时1次等药物。第三代头孢如头孢曲松及喹诺酮药物也有抗微生物作用。避免选用对肝、肾有毒性的药物。

赫氏反应多发生于首剂青霉素G注射后30分钟～4小时内,其发病机制十分复杂,不仅与钩体“毒素”有关,且与钩体致病因子诱导过量细胞因子释放(特别是肿瘤坏死因子,TNF)相关。研究证实钩体含有2个青霉素结合蛋白基因,可能与钩体病使用青霉素引起的赫氏反应密切相关。

赫氏反应的症状为突然寒战、高热、头痛、全身酸痛,心率、呼吸加快,原有的症状加重,并可伴有血压下降、四肢厥冷、休克、体温骤降等,一般持续30分钟至1小时,偶可导致肺弥漫性出血,应立即应用氢化可的松200～300mg静滴或地塞米松5～10mg静注,并用镇静降温、抗休克等治疗。

(三) 后发症治疗 一般多采取对症治疗,重症患者可用肾上腺皮质激素以加速恢复。

1.葡萄膜炎 用1%阿托品溶液滴眼扩瞳,每日数次,如虹膜粘连不能充分扩大瞳孔,可用10%去氧肾上腺素(新福林)溶液滴眼,1%去氧肾上腺素结膜下注射或用强力扩瞳剂(1%阿托品、4%可卡因、0.1%肾上腺素各0.1ml)结膜下注射等。扩瞳后每日以1%阿托品点眼1～3次,至痊愈后2周。眼部热敷,每日2～4次,每次20分钟。局部用可的松滴眼或结膜下注射。重症患者可口服肾上腺皮质激素。另可选用1%～2%乙基吗啡滴眼,内服水杨酸钠;对后部的葡萄膜炎可用烟酸、妥拉唑林、654-2、碳酸氢钠静滴以及维生素B₁、维生素B₂等。治疗均无效时可用免疫抑制剂。

2.脑动脉炎 多采取大剂量青霉素、肾上腺皮质激素等。亦可用血管扩张剂如尼莫地平、阿吗碱(都可喜)等。争取尽早治疗,以防后遗症。