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  • -概述
    疾病概述:
    免疫缺陷病(immunodeficiency,ID)是指因免疫细胞和免疫分子发生缺陷引起的免疫反应缺如或降低,导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。1940年以前即有数种PID被描述,包括Thorpe和Handley于1929年描述皮肤黏膜念珠菌病(mucocutaneous candidiasis),1926年Syllaba和Henner描述毛细血管扩张、共济失调(ataxia-telangiectasia)和1937年Wiskott描述湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征(Wiskott-Aldrich syndrome)。细胞免疫缺陷最初于1950年由Glanzmann和Riniker描述,1958年Hitzig则发现抗体缺陷和细胞免疫缺陷在一个患者同时存在,称为瑞士型无丙种球蛋白血症。
    1952年Bruton报道了首例先天性无丙种球蛋白血症,从此免疫缺陷病这一名词才被广泛应用和受到重视。并将所有先天性因素所致的免疫缺陷病统称为原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency,PID)。在认识原发性免疫缺陷病的同时,人们也注意到更多的免疫缺陷状态是生后的环境因素或其他原发疾病所致,当去除不利因素后,免疫功能可恢复正常,称为继发性免疫缺陷病(secondary immunodeficiency)或免疫功能低下(immunocompromise)。感染是继发性免疫缺陷病的常见原因,人类免疫缺陷病毒(HIV)感染所致者,称为获得性免疫缺陷病(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)是其典型例子。
    (1) 原发性免疫缺陷病的命名原则:本类疾病最初是按首次病例报告的地点或发现者而命名,易造成概念紊乱。1971年WHO专家委员会提出以发病机制、病理生理改变、特别是遗传学特征来命名。如将Bruton病改称为X连锁无丙种球蛋白血症,瑞士型无丙种球蛋白血症则改名为严重联合免疫缺陷病。
    (2) 原发性免疫缺陷病的分类:1971年按照新的命名原则进行了首次全球统一分类。以后每2～3年进行审订和修改并增加新疾病类型,迄今已进行了10余次。最近一次国际免疫学会联盟(IUIS)PID专家委员会会议于2011年在纽约举行,将PID分为联合免疫缺陷病(combined immunodeficiencies)、伴有免疫缺陷的明确综合征(Well-defined syndromes with immunodeficiency)、抗体为主的缺陷(Predominantly antibody deficiencies)、免疫调节失衡疾病(diseases of immune dysregulation)、吞噬细胞数量、功能或两者兼有的先天缺陷(congenital defects of phagocyte number,function or both)、固有免疫缺陷(defects in innate immunity)、自身炎症性疾病(autoinflammatory disorders)和补体缺陷(complement deficiencies)八类3。其中某一些疾病,如CD40配体(CD40L)基因突变所致的高IgM综合征被归入联合免疫缺陷病和抗体为主的缺陷两类。因为该病大部分患儿具有联合免疫缺陷病临床表现,但亦有少数可在IVIG替代治疗后存活至成人期,并没有明显的机会感染。为了更充分反映这些PID的临床和免疫学特点,因此将其归入不同分类。本节在分别描述每种PID前,均首先罗列一类PID的特点(摘自Frontiers in Immunology,2011),尤其是在最后一列列出了在线人类孟德尔遗传病序列号(Online Mendelian inheritance in Man,OMIM),以便读者能够查阅更为详细的疾病信息。
  • -预防
    预防:
    1.孕妇保健 已知一些免疫缺陷病的发生与胚胎期发育不良密切相关。如果孕妇受到放射线照射、接受某些化学药物的治疗或发生病毒感染(特别是风疹病毒感染)等，则可损伤胎儿的免疫系统，特别是在孕早期，可使包括免疫系统在内的多系统受累。故加强孕妇保健特别是孕早期保健十分重要。孕妇应避免接受放射线，慎用一些化学药物，注射风疹疫苗等，尽可能防止病毒感染。还要使孕妇加强营养，及时治疗一些慢性病。
    2.遗传咨询及家族调查 虽然大多数疾病不能确定遗传方式，但对确定了遗传方式的疾病进行遗传咨询是很有价值的。如果成人有遗传性免疫缺陷病将提供他们子女的发育危险性；如果一个小孩患有常染色体隐性遗传或性联免疫缺陷病，就要告诉父母亲，他们下一胎孩子患病的可能性有多大。对于抗体或补体缺陷患者的直系家属应检查抗体和补体水平以确定家族患病方式。对于某些已能进行基因定位的疾病，如慢性肉芽肿病，患者父母、同胞兄妹及其子女均应做定位基因检测，如果发现有患者，同样应在他(她)的家庭成员中进行检查，患者的子女应在出生开始就仔细观察有无疾病发生。
    3.产前诊断 某些免疫缺陷病能进行产前诊断，如培养的羊水细胞酶学检查可诊断腺苷脱氨酶缺乏症、核苷磷酸化酶缺乏症及某些联合免疫缺陷病；胎儿血细胞免疫学检测可诊断 CGD、X联无丙种球蛋白血症、严重联合免疫缺陷病，从而中止妊娠，防止患儿的出生。PID是一种相对罕见的疾病，但早期准确诊断，及早给予特异性治疗和提供遗传咨询(产前诊断甚至宫内治疗)非常重要。
    经过初筛诊断为原发性免疫缺陷病者，在条件具备的情况下，应对已明确基因突变或缺失的疾病进行基因学诊断，有助于产前诊断和遗传学咨询。
    世界许多国家都在进行PID疾病登记工作，一些跨国多中心研究机构对PID单病种进行登记以了解该病全球发病率及各地区和人种的相对发病率。对一些基因突变位点已明确的PID，则正开展国际合作研究疾病的基因型和临床表型的关系。我国至今尚未建立完整的PID疾病登记系统，因此无法得到我们自己有关PID发病率的资料，更不能对疾病的基因进行分析。1999年中华医学会儿科专业委员会免疫学组提出在全国范围内进行PID的疾病登记工作，全国不同区域的14个有实验室条件的单位作为登记中心。已有许多儿科医生将可疑或确诊的PID送往上述登记中心，希望广大儿科工作者能积极响应这项工作，共同促进我国儿科免疫学的发展。
  • +流行病学
    流行病学:
    PID属罕见病,迄今已发现200多种,尚无基于人群的发病率资料。目前所获得的西方国家患病率主要以病例登记方式获得。如瑞士人口为700万,报告病例为518例;挪威人口为445万,报告病例数为372例,提示PID的患病率约为1/10 000活产婴。更近的流行病学研究显示,北美、欧洲多国的有明显症状的PID总体患病率可达1/2000活产婴,可能与筛查、诊断手段不断提高有关2。就个别综合征而言,发病率不尽相同,大约为1/(10 000～100 000)。我国600万人口的香港特区在9年内发现99例不同类型原发性免疫缺陷病,表明我国人群中该病并不少见。若按原发性免疫缺陷病总发病率1/10 000计,我国每年近2000万新生儿中,将会增加新的病例2000例;累计存活病例迄今至少也有3万～6万例。
    各种免疫缺陷的相对发生率:单纯免疫球蛋白或抗体为主的缺陷占65%;细胞免疫缺陷占5%;联合免疫缺陷(同时具有明显T细胞和B细胞缺陷)占10%;吞噬细胞和(或)中性粒细胞缺陷占10%;而补体缺陷占5%,固有免疫缺陷<1%。因T辅助细胞功能低下,不能提供辅助B细胞合成分泌免疫球蛋白的信息,可能发生不同程度的抗体产生减少。因此在全部原发性免疫缺陷病中,约80%存在不同程度免疫球蛋白和(或)抗体缺陷。
  • +病因
  • +发病机制
  • +临床表现
    临床表现:
    (一) 原发性免疫缺陷病的共同临床表现 原发性免疫缺陷病的临床表现由于病因不同而极为复杂,但其共同的表现非常相似,即反复感染、易患肿瘤和自身免疫性疾病。
    1.反复和慢性感染 免疫缺陷最常见的表现是感染,表现为反复、严重、持久的感染。不常见和致病力低下的细菌常为致病的病原。许多患儿常需要持续使用抗菌药物以预防感染的发生。
    (1) 感染的部位:以呼吸道最常见,如复发性或慢性中耳炎、鼻窦炎、结合膜炎、支气管炎或肺炎。其次为胃肠道,如慢性肠炎。皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿。其他部位感染如脑膜炎和骨关节感染。也可为全身性感染,如败血症、脓毒血症。
    (2) 感染的病原体:一般而言,抗体缺陷时易发生化脓性感染。T细胞缺陷时则易发生病毒、结核杆菌和沙门菌属等细胞内病原体感染;也易发生霉菌和原虫感染。补体成分缺陷好发生奈瑟菌属感染。中性粒细胞功能缺陷时的病原体常为金黄色葡萄球菌。病原体的毒力可能并不很强,常呈机会感染。
    (3) 感染的过程:常反复发作或迁延不愈,治疗效果欠佳,尤其是抑菌剂疗效更差,必须使用杀菌剂,剂量偏大,疗程较长才有一定疗效。
    一些非免疫性因素也可能造成对感染的易感性,如呼吸道或泌尿道畸形、阻塞或发育异常、先天性功能异常、侵入性导管等。在考虑原发性免疫缺陷病时,应排除这些易患感染的非免疫因素。
    2. 自身免疫性疾病和淋巴瘤 原发性免疫缺陷病患儿未因严重感染而致死者,随年龄增长易发生自身免疫性疾病和肿瘤,尤其是淋巴系统恶性肿瘤。其发生率较正常人群高数十倍乃至100倍以上。淋巴瘤,尤以B细胞淋巴瘤(50%)最常见,T细胞瘤和霍奇金病、淋巴细胞性白血病、腺癌、鳞癌和其他肿瘤也可能发生。
    原发性免疫缺陷病伴发的自身免疫性疾病包括溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、1型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等。
    3.其他临床表现 某些原发性免疫缺陷病除免疫功能异常致反复感染外,尚可有其他的临床特征,包括生长发育延迟或停滞、淋巴结肿大/缺如、特殊面容等。近来,PID伴发剧烈炎症性疾病和严重过敏性疾病的机制受到高度关注,比如家族性噬血淋巴组织细胞增生症因细胞毒缺陷导致炎症反应,诱发噬血现象;DCOK8免疫缺陷综合征伴有严重过敏反应等。
    (二) 过去史、家族史和体格检查
    1.过去史 脐带延迟脱落是黏附分子缺陷的重要线索。严重的麻疹或水痘病程提示细胞免疫缺陷,而接触性皮炎则表明细胞免疫功能完善。了解是否使用过免疫抑制剂,是否做过扁桃体切除、脾切除或淋巴结切除术,是否进行放射治疗以便排除由此引起的继发性免疫缺陷病。了解有无输血或血制品史,有无不良反应如移植物抗宿主反应(GVHR),则是提示严重联合免疫缺陷病的重要线索。预防注射史应详细记录,如发生疫苗感染,常提示PID。
    2.家族史 一旦发现家族中有明确早年夭折、可疑为原发性免疫缺陷病的特殊表现,应进行家谱调查。原发性免疫缺陷病先证者也可能是基因突变的开始者,从而家族中无类似患者。了解家族中有无患过敏性疾病如哮喘、湿疹,自身免疫性疾病和肿瘤患者,有助于对先证者诊断的评估。
    3.体格检查 感染严重或反复发作,可出现营养不良、轻-中度贫血、体重或发育滞后现象。B细胞缺陷者的周围淋巴组织如扁桃体和淋巴结变小或缺如。X连锁淋巴组织增生症的全身淋巴结肿大。反复感染可致肝脾肿大,皮肤疖肿、口腔炎、牙周炎和鹅口疮等感染证据可能存在。某些特殊综合征则有相应的体征。
  • +并发症
  • +实验室检查
    实验室检查:
    反复不明原因的感染发作和阳性家族史提示原发性免疫缺陷病的可能性,但确诊该病必须有相应的实验室检查依据,明确免疫缺陷的性质。免疫网络极为复杂,测定全部免疫功能几乎是不可能的。一些实验技术需在研究中心进行。为此,可分为3个层次进行,即:
    ①初筛试验;
    ②进一步检查;
    ③特殊或研究性实验(表1)。
    表1 免疫缺陷病的实验室检查
    初筛试验进一步检查特殊/研究性实验
    IgG、M、A水平B细胞计数(CD19或CD20)进一步B细胞表型分析
    外周淋巴细胞计数及形态T细胞亚群计数(CD3、CD4、CD8)进一步T细胞表型分析
    迟发皮肤过敏试验(腮腺炎、念珠菌、破伤风类毒素、毛霉菌素、结核菌素或纯衍生物)染色体分析细胞毒细胞功能(NK、CTL、ADCC)
    　　酶测定:ADA、PNP
    　　胸腺素测定,细胞活化增殖功能,皮肤,胸腺活检,基因突变分析
    WBC计数及形态学化学发光试验黏附分子测定
    CH50活性调理素测定补体旁路测定
    注:ADA:腺苷脱氨酶;ADCC:抗体依赖性杀伤细胞;CTL:细胞毒性T细胞;G6PD:葡萄糖6磷酸脱氧酶;KLH:锁孔虫戚血蓝素;MPO:髓过氧化酶;NADPH:烟酰胺腺苷二核苷磷酸;NBT:四唑氮蓝;NK:自然杀伤细胞;PNP:嘌呤核苷磷酸酶;Φx:嗜菌体
    1.免疫球蛋白测定 应设立不同年龄正常儿童IgG、IgM、IgA(表2)和IgE值。免疫球蛋白水平在正常同龄儿均值的2SD范围内可视为正常。年长儿和成人总Ig(包括IgG、IgM和IgA)大于6g/L者,应属正常,低于4g/L或IgG低于2g/L时提示缺陷。总Ig为4～6g/L或IgG2 ～4g/L者为可疑的抗体缺陷,应作进一步抗体反应试验或IgG亚类测定。IgE增高见于某些吞噬细胞功能异常,特别是趋化功能缺陷。
    表2 健康儿童血清免疫球蛋白含量g/L(均值)
    年龄组测定人数IgGIgAIgM
    新生儿75.190～10.7900.001～0.0180.018～0.120
    4个月～113.050～6.8700.110～0.4500.310～0.850
    7个月～204.090～7.0300.210～0.4700.330～0.730
    1岁～605.090～10.0900.310～0.6700.980～1.780
    3岁～856.600～10.3900.580～1.0001.100～1.800
    7岁～507.910～13.0700.850～1.7101.200～2.260
    12岁～308.270～14.1700.860～1.9201.220～2.560
    注:表内数字为均值±2个标准差,括弧内为均值。
    本表摘自:小儿内科学.第3版.北京:人民卫生出版社,1995:413
    2. 抗A、抗B或抗AB同族凝集素 代表IgM类抗体功能,正常情况下,生后6个月婴儿抗A、抗B滴度至少为1:8(AB血型者例外)。
    3. 抗链球菌溶血素O(ASO)和嗜异凝集素滴度 由于广泛的食物、吸入物以及呼吸道细菌都可诱发这些自然抗体。一般人群嗜异凝集素滴度均大于1:10,代表IgG类抗体。我国人群由于广泛接受抗菌药物,ASO效价一般较低,若血清ASO在12岁后仍低于50单位可提示IgG抗体反应缺陷。
    4.分泌型IgA水平 一般测定唾液、泪、鼻分泌物和胃液中分泌型IgA,其标本收集较为困难,至今尚无正常年龄对照值。收集唾液的方法为,令小孩咀嚼棉球,然后挤压浸满唾液的棉球,将唾液收集在5ml注射器内。唾液经过滤后,即可测定分泌型IgA。
    5.外周血淋巴细胞绝对计数 外周血淋巴细胞80%为T细胞,因此外周血淋巴细胞绝对计数可代表T细胞数量,正常值为(2～6)×109/L;<2×109为可疑T细胞减少,<1.5×109则可确诊。应重复检查,并作涂片观察形态学。若持续性淋巴细胞数量减少,且其体积变小者,方可定为细胞数量减少。
    6.胸部X线片 婴幼儿期缺乏胸腺影者提示T细胞功能缺陷,但胸腺可深藏于纵隔中而无法看到,应仔细改变投射位置,以便暴露胸腺影。新生儿期常规胸片检查胸腺影,是筛查胸腺发育不全的重要手段。
    7. 迟发皮肤过敏试验(DCH) DCH代表TH1细胞功能。将一定量抗原注入皮内,24～72小时观察注射部位的反应。常用的抗原和用量为腮腺炎病毒疫苗1mg/ml,旧结核菌类(1:1000),也可用结核菌纯蛋白衍化物(PPD),毛霉菌素(1:30),白色念珠菌素(1:100),白喉类毒素(1:100),以上抗原均为0.1ml皮内注射。若上述皮试阴性,可加大浓度重复试验,如将破伤风、白喉类毒素和白色念珠菌素浓度改为1:10。
    DCH为免疫回忆反应,皮试前应接种过这些疫苗或有相应的感染史。因此,2岁以内儿童可能因未曾致敏,而出现阴性反应。应同时进行5种以上抗原皮试,只要有一种抗原皮试阳性,即可说明TH1细胞功能正常。当上述皮试均为阴性时,而又能证明曾接种过这些疫苗或有相应的感染史时,则可确定为TH1细胞功能低下。植物凝血素(PHA)的致敏性较差,二氮氯苯(DNCB)的皮肤刺激性太大,且有潜在致癌的可能性,因而均少用于临床。
    8. 四唑氮蓝染料(NBT)试验 NBT为淡黄色可溶性染料,还原后变成蓝黑色甲颗粒。正常中性粒细胞进行吞噬时,糖代谢己糖磷酸旁路被激活,产生的氢离子和超氧根使NBT还原。未经刺激的中性粒细胞具有此还原能力者为8%～14%,增高时提示细菌感染,慢性肉芽肿病患者通常低于1%,甚至测不出。预先用内毒素刺激中性粒细胞,或将NBT与乳胶颗粒混合后再进行中性粒细胞培养,涂片计数NBT阳性细胞数。正常人阳性细胞大于90%,而慢性肉芽肿病患者常低于1%,而疾病携带者则可呈嵌合体。
    9.补体CH50活性、C3和C4水平 总补体缺陷可被CH50活性法测定,其原理为血清补体成分能通过经典补体途径溶解抗体结合的羊红细胞,CH50正常值为50～100U/ml。C3占总补体的50%以上,C4是仅次于C3的主要补体成分。C3正常值新生儿期为570～1160mg/L,1～3个月530～1310mg/L,3个月～1岁620～1800mg/L,1～10岁770～1950mg/L。C4正常值为新生儿期70～230mg/L,1～3个月70～270mg/L,3～10岁70～400mg/L。
    10.进一步检查 经过初步筛查,虽然一些原发性免疫缺陷病已能做出诊断,但尚有一些疾病需进一步检查才能确诊。
    (1) B细胞计数:B细胞表面具有膜Ig,包括膜IgM、IgD、IgG1、IgG2、IgG3、IgA1、IgA2和IgE以便了解Ig转换有无障碍。B细胞表面相关抗原CD19、CD20和CD21是B细胞计数的标记。B细胞在外周血淋巴细胞中占10%～20%,随年龄有一定变异。不同年龄外周血淋巴细胞亚群数量和百分率见表3。
    表3 不同年龄正常人群外周血淋巴细胞亚群(个/ml)
    　脐血2～3个月4～8个月12～23个月2～5岁3～17岁成人
    总淋巴细胞
    均值5400(41)5680(66)5990(64)5160(59)4060(50)2400(40)2100(32)
    CD3 T细胞
    均值3100(55)4030(72)4270(71)3300(63)3040(72)1800(70)1600(73)
    CD4 T细胞
    均值1900(25)2830(52)2950(49)2070(43)1800(42)800(37)940(46)
    CD8 T细胞
    均值1500(29)1410(25)1450(24)1320(25)1180(28)800(30)520(2)
    B细胞(LD19/20)
    均值1000(20)900(23)900(23)900(23)900(24)400(16)246(13)
    CD4:CD8比率
    均值1.22.22.11.61.41.31.7
    注:括弧内为百分率,总淋巴细胞百分率基数为白细胞总数,淋巴细胞亚群百分率基数为淋巴细胞总数。摘自Stiehm ER.Immunologic Disorders in Infants and Children. 3rd-ed. London:WB Saunders Co,1996:217
    (2) IgE和IgD测定:由于IgE含量甚低,只能用放射免疫法测定。1岁以内>50IU/ml,2岁以内>100IU/ml,3岁>400IU/ml时,可认为IgE轻度升高。IgD的临床意义尚不十分清楚,一般认为对抗体缺陷病诊断并无价值,但最近发现IgD升高(>150IU/ml或20mg/ml)见于复发性感染和周期性发热、淋巴结炎、关节炎综合征。
    (3) IgG亚类:IgG亚类包括IgG1、IgG2、IgG3、IgG4,其在总IgG中的成分分别为70%、20%、7%和3%。不同年龄IgG亚类正常值不同,不同实验室的结果也不完全一致,最好应建立本地区和本实验室的正常参数值,表4为我国重庆地区不同年龄正常儿童IgG亚类参数值,一般认为低于均值以下2SD者,视为缺陷。IgG呈正常低值或IgG总量正常而抗体反应缺陷者,应测定IgG亚类。
    表4 正常儿童血清IgG及其亚类水平(g/L)
    年龄例数IgGIgG1IgG2IgG3IgG4
    0个月～249.21±0.335.64±0.982.27±0.430.56±0.110.34±0.08
    3个月～63.39±0.902.28±0.320.69±0.120.27±0.050.16±0.05
    6个月～175.50±0.613.31±0.511.13±0.160.33±0.060.19±0. 05
    1岁～335.62±1.143.46±0.771.38±0.400.36±0.080.22±0.07
    3岁～406.73±1.314.15±0.791.74±0.500.39±0.090.23±0.10
    5岁～408.12±0.215.00±0.772.11±0.400.50±0.090.31±0.07
    7岁～249.13±1.335.62±0.932.44±0.460.57±0.130.31±0.07
    10～13岁2710.38±1.646.35±0.942.83±0.440.64～0.110.39±0.10
    成人2011.57±1.877.24±1.163.26±0.610.68±0.110.44±0.09
    注:以均值±标准差表示,括弧内为95%可信范围。摘自:上海免疫学杂志,1990,10:161
    (4) 抗体反应:血清免疫球蛋白水平不一定能代表抗体反应能力,某些特殊疾病的血清免疫球蛋白水平正常,但抗体反应低下。反之,一些由于感染、药物等病因所致的继发性抗体缺陷出现低免疫球蛋白血症时,抗体应答则是正常的。抗体应答主要通过检测蛋白和多糖抗原诱导的IgG抗体应答。蛋白抗原IgG应答可采用:破伤风、白喉、流感嗜血杆菌B、肺炎蛋白连接疫苗等,亦可采用甲肝、乙肝疫苗。多糖抗原IgG应答可采用:肺炎链球菌多价多糖疫苗。抗体应答检测可在2岁以上儿童及成人使用。若能确定患儿未接种过白喉、破伤风疫苗,使用该疫苗接种,并于第3次接种后2～3周测定抗白喉或破伤风抗体滴度,可反映抗体(IgG1)功能。为进一步观察抗体反应,可做伤寒疫菌接种后的抗体滴度测定,抗“H”抗原的抗体代表特异性IgG类,抗“O”抗原的抗体代表特异性IgM类。在第3次接种后3周,如测定滴度>1:40为正常。抗肺炎球菌和脑膜炎球菌多糖抗原疫苗接种后能反应产生特异性IgG2抗体的能力。但2岁内小儿反应微弱,因而受到限制。麻疹、风疹和水痘-带状疱疹病毒抗体效价也是有价值的抗体反应能力测定手段。
    (5) 颈部侧位片:了解咽部腺样体影是否缩小,腺体影缩小见于某些免疫缺陷病。与此相反,非原发性免疫缺陷病所致的反复上呼吸道感染常呈现腺样体影增大。
    (6) T细胞亚群:CD3代表总T细胞,故特异性不强。CD3因年龄而异,婴幼儿相对较高(表15-3)。CD3阳性细胞又可分为CD4+(辅助/诱导性T细胞)和CD8+(CTL)细胞。正常T细胞亚群值见表15-3。一般而言,CD3+CD4+细胞数<500/μl时可视为细胞免疫受损,<200/μl时则为严重缺陷。CD4/CD8比例<1时提示细胞免疫被抑制,当<0.3时,则为严重T细胞缺陷。
    (7) T细胞增殖反应:体外T细胞在抗原、丝裂原、同种异体细胞和抗T细胞单克隆抗体(抗CD3)的刺激下,发生增殖或克隆扩增是T细胞的重要功能之一。常用的T细胞刺激物为植物凝集素(PHA)、大刀豆素A(Con A)、美洲商陆(PWM)、抗胸腺细胞和抗淋巴细胞球蛋白。T细胞依赖的B细胞刺激物为PWM、多糖和抗原(PPD、细菌、病毒和霉菌),非T细胞依赖的B细胞刺激物为内毒素、抗免疫球蛋白、EBV、葡萄球菌蛋白A(SAC)和放线菌丝裂原。混合淋巴细胞培养(MLC,同种异体细胞DR)、抗原(PPD、细菌、病毒、霉菌)和超抗原(如葡萄球菌、肠毒素)刺激也是测定T细胞增殖的方法。T细胞增殖功能既往多采用3H-TdR掺入法,近来多用荧光染料CSFE稀释法。该法以流式细胞术为基础,不仅避免使用同位素,还可采用特异性标记标识各种细胞亚群,观察共增殖能力。
    (8) HLA配型:HLA配型用于寻找骨髓移植供体,MLC增殖反应低下,提示供体和受体间无排异反应。HLA配型用于原发性免疫缺陷病的诊断,则是发现嵌合体。核型分析或DNA研究也可用于诊断嵌合体或证实移植物的存在。
    (9) 染色体分析:用于诊断胸腺发育不全和毛细血管扩张共济失调综合征。同时存在XY和XX也证实为嵌合体,结合T淋巴细胞增殖反应低下和异常的核型,可考虑为严重联合免疫缺陷病。
    (10) 白细胞动力学:外周血中性粒细胞减少而骨髓粒系统增生正常时,应做一系列中性粒细胞计数,以排除周期性中性粒细胞减少症的可能性。糖皮质激素、肾上腺素或内毒素激发试验有助于进一步确诊。
    (11) 中性粒细胞特殊形态学:组织化学染色可测定中性粒细胞碱性磷酸酶、髓过氧化酶和脂酶活性。若上述染色呈阴性反应时,应进一步做酶定量测定。光镜下可发现中性粒细胞形态异常,如双叶核仁和大泡形成见于Chedick-Higashi综合征。用相差显微镜和光镜观察白细胞,颗粒形成,伪足形成和移行障碍见于白细胞特殊颗粒缺陷和白细胞黏附分子缺陷-1。骨髓涂片可观察粒细胞系列的形态,以除外其他血液系统疾病。
    (12) 白细胞移动和趋化性:测定白细胞移动和趋化能力的方法有Boyen小室法,51Cr标记细胞放射免疫法和琼脂核扩散法。Rebuck皮窗试验可测定体内白细胞的移行。
    (13) 吞噬功能:吞噬功能测定方法为:患者粒细胞存在正常血浆时,加入特殊颗粒(发酵酵母菌、聚乙烯苯珠、石蜡油滴)、细菌或放射标记的免疫复合物,分别用光镜、分光光度计和液体闪烁仪测定吞噬数量。由于吞噬过程在杀菌过程之先,故若杀菌功能正常,则能间接反映吞噬功能无异常。
    (14) 杀菌功能:最具说服力的杀菌功能定量试验是Quie法,能测定血清调理因子、吞噬和杀菌活性。也可采用组织化学和放射自显影法来定量测定单个细胞杀灭霉菌或细菌的能力。
    (15) 调理素测定:正常的吞噬功能,提示调理功能亦正常。只有当吞噬功能异常时,才考虑进行调理素的测定。按Quie法,用患者血清,正常人粒细胞和细菌共同培养,观察其调理功能,应有正常对照。
    (16) 补体成分及其活化片段测定:补体各成分及其调节蛋白的检测采用溶血或免疫反应法。经典途径激活时,C1、C4、C2、C3和C5明显下降;而旁路激活时C1、C4和C2正常,仅C3下降,但B、D和P因子则下降。
    11.特殊性实验 这部分实验一方面有助于原发性免疫缺陷病的确诊,同时也具有研究性质。
    (1) 进一步B细胞表型分析:采用多色流式细胞术观察外周血B细胞表面标记CD40、CD80、CD86、黏附分子和分化过程。用于T细胞障碍所致的B细胞分化异常的检查。采用特殊标志可测定不同发育时期的B细胞,有助于抗体缺陷病的鉴别诊断。
    (2) 淋巴结活检:于大腿伸面接种白-百-破或伤寒疫苗5 ～7天后,做同侧腹股沟淋巴结活检。观察胸腺依赖皮质副区、髓质浆细胞、皮质生发中心。用免疫荧光染色了解B、T细胞的数量和分布。淋巴结活检主要用于疑为抗体缺陷的病例,由于具有局部感染的危险,现已很少使用。
    (3) 抗体反应:采用疫苗注射后的抗体反应可能受以往接种疫苗或自然感染的影响。锁孔虫戚血蓝素(KLH)和噬菌体Φx174是人类从未接种过的新抗原,用此来激发抗体反应更为精确可靠。此外尚可观察Φx174的清除率。
    (4) 免疫球蛋白半衰期:当低IgG血症被疑为丧失过多或分解代谢过高所致时,可测定免疫球蛋白半衰期。采用放射碘标记的免疫球蛋白的微量注射后,每天监测血清内放射性,换算出半衰期。正常情况下IgG半衰期为23～25天,IgM和IgA为5～7天。
    (5) Ig体外合成:分离患者的外周血单个核细胞(PBMC),在体外在美洲商陆(PWM)刺激下,可产生IgG、IgM和IgA。加入各种调节因子于体外培养系统中,可了解影响Ig合成转换的各种因素,包括T细胞分泌的细胞因子等。
    (6) B细胞活化和增殖功能:观察体外PBMC在PWM和T细胞因子诱导下,B细胞表面MHC-DR表达能力,表面Ig类别的转换,B细胞增殖指数等实验可了解B细胞活化和增殖功能。加入各种调节因子于体外培养系统中,可了解影响其调控的各个环节。
    (7) 进一步T细胞表型分析:用流式细胞仪除可测定T细胞表面标记CD3、CD4和CD8外,尚可测定其他标记物如CD45RA和CD45RO以了解是否记忆细胞或未经刺激的T细胞。其他标记如CD1a和CD38见于未成熟T细胞,CD5见于成熟T细胞,CD25和CD71见于活化的T细胞。CD28、CD40配体和黏膜分子则在细胞间信息传递中起重要作用。
    (8) 细胞因子及其受体:采用单克隆抗体酶联免疫方法可测定各种细胞因子,以了解免疫调节状况。胸腺素测定有助于诊断联合免疫缺陷病和胸腺发育不全。当免疫重建后,可监测是否重建成功。现已能用放射免疫法测定许多可溶性细胞因子受体,如可溶性TNFγ受体、CD4受体、CD8受体、CD23(FCRⅡ)、FC受体和细胞间黏附分子-1 (CD54、ICAM-1)。
    (9) 细胞毒性细胞功能:为了解淋巴细胞直接溶解靶细胞的能力,可测定细胞毒性功能,包括CTL、NK和ADCC功能。经典方法原理为将靶细胞用51 Cr标记,在与患者淋巴细胞共同培养后,测定放射性释放量来代表靶细胞被溶解破坏的程度。细胞毒性囊泡中存在的CD107α分子在CTL和NK细胞与靶细胞接触时会短暂表达于细胞表面,因而在刺激NK细胞和CTL后,通过流式细胞术检测细胞表面CD107α水平变化可部分反映细胞毒功能。如明显上升说明细胞毒功能正常,如无上升则提示细胞毒功能缺陷,例如家族性噬血淋巴组织细胞增生症(FHL)。
    (10) 酶测定:腺苷脱氨酶(ADA)和嘌呤核苷磷酸酶(PNP)缺乏时,可测定红细胞内的ADA和PNP。测定羊水红细胞内该酶有助于产前诊断。
    (11) 胸腺、皮肤和肠黏膜活检:当疑有细胞免疫缺陷时,可做胸腺、皮肤和肠黏膜活检。胸腺结构异常与功能水平可能不完全一致。蛋白丧失性肠病时,肠黏膜活检可证实肠淋巴管瘤和浸润性病变,还能发现隐孢子虫和梨形鞭毛虫感染。皮肤活检可明确移植物抗宿主病和排除其他皮肤病。
    (12) T细胞活化增殖功能:一些细胞免疫缺陷病的T细胞数量正常,但丝裂原、抗原和抗CD3单抗诱导的增殖反应低下,应研究T细胞活化的全过程,包括T细胞受体表达和细胞内信息传递途径是否正常。用佛波酸、抗CD3单抗激活T细胞,检查细胞内信息传递途径中各个水平的蛋白质表达如CD3ξ链、IL-2和蛋白酪氨酸激酶(PTK)等。
    (13) 黏附分子测定:白细胞黏附分子缺陷(LAD)1型和2型见于白细胞增多症,反复软组织感染和趋化因子缺乏。LAD-1最常见,且伴有白细胞相关抗原-1 (LFA-1 )和整合素缺乏。LAD-2为白细胞选择素的配体缺陷,后者的功能为内皮细胞上的表皮生长因子与白细胞的黏附。采用流式细胞仪,可发现粒细胞缺乏CD11b(CR-3-Mac-1)和CD18(LAD-1),以及选择素配体缺乏(LAD-2)。
    (14) 白细胞变形性、黏附和聚集功能:当白细胞移动和趋化功能异常时,可进一步测定白细胞变形性、黏附和聚集功能。
    (15) 白细胞氧化代谢功能测定:可采用二氢罗丹明(DHR)及流式细胞术进行呼吸暴发试验,评估中性粒细胞氧化功能,不仅可确立CGD诊断,亦可发现携带者。四唑氮兰试验(NBT)目前仍可作为CGD的筛查试验,但大部分情况下已被DHR替代。
    (16) 补体功能测定:以内毒素(抗原抗体复合物或酵母)活化患者血清中的补体,观察正常人吞噬细胞的趋化性,可反应C3和C5的功能。其他补体功能测定包括免疫黏附试验、血清杀菌活性、病毒中和试验和ADCC活性。采用放射标记法观察补体动力学以了解补体的存活时间。补体同种异型有助于了解补体缺陷的家族性。肺炎球菌活化试验可测定补体旁路活性。
    (17) 致病蛋白质分析:可采用各种细胞特异性标记和针对致病基因编码蛋白的抗体,直接用流式细胞术染色并观察相应蛋白质的表达水平,如XSCID T细胞表面IL-2受体γ(CD130)表达缺如、另一种AR-SCID T细胞表面IL-7Ra(CD127)表达缺如、WAS患儿外周血单个核细胞表达WAS蛋白缺如、X连锁高IgM综合征T细胞诱导后表面CD40配体表达明显下降或缺如、IPEX T细胞表面Foxp3蛋白水平明显降低或缺如等。以流式细胞术为基础的蛋白质检测时间较短,不仅可快速诊断各种PID,还有助于分析病情程度和选择治疗方案。
    (18) 基因突变分析:许多原发性免疫缺陷病证实为单基因遗传,编码功能蛋白质的DNA序列已被克隆,明确其染色体的部位并发现突变位点和突变形式。多基因遗传原发性免疫缺陷病的确定较为困难,常见变异型免疫缺陷病和IgA缺乏症可能为多基因遗传或环境因素在发病中起着重要作用。
    12.产前诊断 不同的产前诊断方法见表5。可进行产前细胞形态学诊断,如Chediak-Higashi综合征。羊水细胞或绒毛膜标本DNA序列分析和基因产物的研究,如ADA等,可快速做出产前诊断。单股结构多态性法(SSCP)也可用于孕妊早期诊断,但结果判断应根据阳性家族史。设计一个紧靠靶基因旁DNA片段的探针可明确其多态性,发现携带疾病的半合子的连锁分析,也可发现基因突变点未明确的疾病,其基本条件是能得到足够多的家族成员的DNA标本。
    表5 原发性免疫缺陷病的产前诊断技术
    研究方法指针(举例)
    胎儿血免疫学研究尚未明确缺失的基因,但有典型的临床表型(严重联合免疫缺陷病时可发现胎儿血循环中缺乏T和B细胞)
    胎儿血和组织中基因产物活性测定测定缺失基因的表达产物的功能(测定绒毛膜标本中的ADA活性)
    突变分析明确突变的基因,家族史指示有该基因突变的危险(X连锁无丙种球蛋白血症时btk基因片段测序可发现突变C→T替代)
    连锁分析已明确突变基因定位于某一染色体上,能得到足够的家族成员的DNA标本
    注:摘自:Stiehm ER.Immunolgic Disorders in Infants and Childern.3rd ed.London:WB.Saunders Co,1996:209
    明确携带者:虽然大多数产前检查的方法也可用于明确携带者,但以DNA分析(包括突变DNA和连锁分析)用途为广,在寻找X连锁原发性免疫缺陷病的携带者中尤为重要。但要注意约50%的患者因未经治疗早年死亡而未被发现,同时个别病例是自身基因发生新的突变;其亲代中不一定有疾病基因携带者。
  • +其他辅助检查
    其他辅助检查:
    常规做X线、胸片、B超、心电图等检查。
    X线检查：结合正侧位胸部透视或平片，注意胸腺影的存在及大小。6个月内幼婴缺乏胸腺影，提示胸腺发育不良。鼻咽部腺样体组织很小或无阴影也为诊断细胞免疫缺陷的直接线索，均宜结合临床淋巴结触诊及细胞免疫检测确诊。
  • +诊断
  • +鉴别诊断
    鉴别诊断:
    与继发性免疫缺陷病鉴别。SID与原发性免疫缺陷病(PID)的重要区别在于：
    1.PID几乎都是特定的单基因缺失 导致相应的免疫活性细胞或免疫分子受损，表现出这种功能的完全缺失，且为不可逆的改变；而SID常为免疫系统多环节受损，但受损程度较PID轻，仅为部分功能受损，表现为免疫功能低下(immunocompromise)。
    2.PID系关键位基因突变 除非免疫重建，否则其免疫功能缺陷将为终身性，SID为后天环境因素致免疫功能缺陷，虽也能影响基因表达，但仅系基因不完全性表达障碍，去除不利因素之后，免疫功能将可能恢复正常。
  • +治疗
    治疗:
    1.原发性免疫缺陷病的一般处理
    包括预防和治疗感染,注重营养,加强家庭宣教,增强父母和患儿对抗疾病的信心等。许多患儿经静脉注射丙种球蛋白或其他治疗后,能较正常地生长发育和生活,应鼓励这些患儿尽可能参加正常的生活。若患儿尚有一定抗体合成能力,可接种死疫苗,如白-百-破三联疫苗。细胞免疫缺陷应常规每两年测一次结核菌素(或PPD)皮试,以监测结核感染。若有感染应及时治疗,如果抗菌药物无效,应考虑霉菌、分枝杆菌、病毒和原虫感染的可能。有时需长期抗菌药物预防性给药。
    T细胞缺陷患儿不宜输血或新鲜血制品,以防发生移植物抗宿主反应。若必须输血或新鲜血制品时,应先将血液进行放射照射,剂量为2000～3000rad。为防止巨细胞病毒(CMV)血源性感染,供血者应做CMV筛查。患儿最好不做扁桃体和淋巴结切除术,脾切除术视为禁忌。必须做脾切除者,应长期给予抗菌药物预防感染。糖皮质激素类也应慎用。
    严重抗体和细胞免疫缺陷患者,禁用活疫菌如天花、灰髓炎、麻疹、腮腺炎、风疹和结核等,以防发生疫苗诱导的感染。当患儿接触水痘患者后,应注射水痘-带状疱疹免疫球蛋白(VZIG)或用无环鸟苷预防。
    卡氏肺囊虫性肺炎(PCP)是细胞免疫缺陷病和HIV感染的重要并发症,当CD4+细胞计数1岁内婴儿<1500/ml,1～2岁<750/ml,2～5岁<500/ml,年长儿<200/ml,或任何年龄组CD4细胞<25%总淋巴细胞时应进行感染的预防。
    当同胞中已确定为联合免疫缺陷者,新生儿期应进行免疫学筛查。家庭中已发现免疫缺陷患者,应接受遗传学咨询,妊娠期应做产前筛查,必要时终止妊娠。
    2.替代治疗
    即缺什么、补什么的治疗原则,可暂时性缓解其临床症状。大约80%以上的原发性免疫缺陷病伴有不同程度的低或无IgG血症。因此,替代治疗最主要是补充IgG。其他替代疗法包括特异性免疫血清、输注白细胞、细胞因子(转移因子、胸腺素等)。
    (1) 静脉注射丙种球蛋白(IVIG):仅限于低IgG血症,一般剂量为每月静脉注射IVIG 100～200mg/kg,注射后血清IgG呈现峰值,于第2次注射前下降至谷值。连续注射后,无论峰值或谷值均逐月上升,至6个月达到稳定平台。若给予大剂量IVIG 400～600mg/kg,则血清IgG谷值也能达正常水平(>6g/L)。治疗剂量应个体化,以能控制感染,使患儿症状缓解,获得正常生长发育为尺度。
    IVIG的不良反应发生率低于2%,常出现于注射开始的头30分钟内,包括背痛、腹痛、头痛、寒战、发热和恶心。上述不良反应在减慢滴注速率后多能消失。有过敏史者,于注射前先给予阿司匹林或苯海拉明以预防不良反应的发生。极个别病例发生血压下降、呼吸困难等生命危象,应给予肾上腺素和糖皮质激素,并停止IVIG滴注。使用丙肝病毒污染的IVIG制剂发生丙型肝炎的可能性应给予重视。
    (2) 高效价免疫血清球蛋白:高效价免疫血清球蛋白(special immune serum globulins,SIG)是从免疫接种或自然感染的供体的血清中收集来的抗原特异性免疫血清,含有高效价特异性抗体。现正式用于临床的有水痘-带状疱疹、狂犬病、破伤风和乙肝SIG。其他正在临床验证的高价血清包括抗B组链球菌、铜绿假单胞菌、细菌多糖、呼吸道合胞病毒和HIV。SIG用于严重感染的治疗,也用于预防。
    (3) 血浆:血浆中除有IgG外,尚含有IgM、IgA、补体和其他免疫活性成分,可用于治疗免疫缺陷病,剂量为20ml/kg,必要时可加大剂量。大剂量静脉滴注时可有唇部针刺感和麻木感,一般并不严重,不必停用。血浆供体应做严格生物学污染过筛试验,以避免CMV、HIV和肝炎病毒血源性传染。
    (4) 输注白细胞:用于吞噬细胞缺陷患者伴严重感染时,分离的白细胞应先进行放射处理,以抑制其中可能存在的T细胞。新鲜白细胞必须在3 ～4小时内静脉注入患者体内,并需要反复数次。由于白细胞在体内存活时间太短以及反复使用会发生不良免疫反应,故仅用于严重感染时,而不作持续常规替代治疗。
    (5) 细胞因子治疗:①胸腺素类包括胸腺五肽(TPS)对胸腺发育不全、湿疹血小板减少伴免疫缺陷病有一定疗效。②转移因子改善细胞免疫缺陷的临床症状尚未得到肯定。③其他细胞因子如IFN-γ治疗慢性肉芽肿病、高IgE血症、糖原贮积症Ⅰ型和不全性IFN-γ受体缺陷病。粒细胞集落刺激因子(GCSF)治疗中性粒细胞减少症。IL-2治疗严重联合免疫缺陷病和选择性IL-2缺陷病。
    (6) 酶替代治疗:腺苷脱氨酶(ADA)缺陷者,可输注红细胞(其中富含ADA),使部分患者可获得临床改善。牛ADA多聚乙二烯糖结合物(PEG-ADA ERT)肌内注射的效果优于红细胞输注,可纠正ADA缺陷所致的代谢紊乱。PEG-ADA在1986年首次用于治疗ADA-SCID,迄今为止,全球已有超过150人接受治疗。患者可很好耐受,可修复免疫系统至防护水平,但长期随访提示免疫系统的恢复仍不完全。因此,PEG-ADA目前的定位是其他治疗方案的辅助治疗。外源性PEG-ADA用于治疗ADA-SCID的原理主要是基于:①直接转换血浆内积累的腺苷脱氨酶底物;②通过扩散间接减少细胞内的有毒代谢产物。
    3.原发性免疫缺陷病的免疫重建(immune reconstitution)
    免疫重建是采用正常细胞或基因片段植入患者体内,使之发挥其功能,以持久纠正缺陷。免疫重建的方法有胸腺组织移植、干细胞移植和基因治疗。
    (1) 胸腺组织移植:①胎儿胸腺组织移植:将16周以内的胚胎胸腺植于腹膜下或皮下用于治疗细胞免疫缺陷病,尤其是胸腺发育不全症。胎儿胸腺组织来之不易,使胸腺移植的使用受到很大限制。②培养的胸腺上皮细胞移植:体外胸腺组织培养数周后淋巴细胞死亡,而胸腺上皮细胞则生长良好。将此培养物移植于腹内或肌肉内。约1/10接受胸腺移植的患者发生淋巴瘤,目前已较少使用此方法。
    (2) 造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT):包括骨髓、外周血和脐血来源的造血干细胞移植。自1968年首次采用HSCT成功治疗SCID以来,全球已有数千例PID患儿接受了骨髓移植,并成为多种PID的唯一根治手段。
    根据供者情况不同,HSCT分为同种异体同型合子HSCT、同种异体半合子HSCT(常为家庭成员父母或兄弟)、无关供体HSCT(matched unrelated marrow donor,MUD)和宫内HSCT。近年来,预处理方案的改进、支持治疗、移植并发症处理技术等使HSCT治疗PID的远期疗效得到明显提高。清髓及减强度预处理方案归纳于表6
    表6 HSCT治疗PID的预处理方案
    • 环磷酰胺(120mg/kg)及全身辐照
    SCID是最早进行HSCT成功的病种,近年来,随着各种移植相关技术的发展,接受HSCT的SCID病儿生存率不断提高。尤其是采用T细胞剪切环定量检测进行的SCID新生儿筛查,使众多SCID患儿在新生儿期明确诊断并于感染发生前接受HSCT,成功率大幅度提高。表7总结SCID HSCT治疗和预后情况。
    表7 SCID HSCT治疗和预后情况
    发表时间综作者患者例数移植数地区时间跨度移植年龄供者来源总生存率(移植后时间)
    1977AB Kenny和WH Hitzig80/123总结文献报道的病例1968～19771～24个月1组:HLA+MLC匹配=3115/31=48%
    1990Fischer等183欧洲1968～1990　HLA同型=70OS=79%
    2010Gennery等699多中心EBMT/ESID1968～2005　相关供者HLA遗传同型=13584%
    2011Buckley等249杜克大学1983～2009新生儿至21个单倍体相同+去T=14973%
    2012Femandes等249多中心EBMTR1995～20056.45个月(1～45个月)HLA不相合相关供者62%±4%
    2012Eapen等201多中心CIBMTR1980～2003<24月HLA相合兄妹N/A
    湿疹、血小板减少免疫缺陷综合征(WiskottAldrich syndrome,WAS)也是HSCT主要适应证之一,表8总结了全球主要的PID造血干细胞移植治疗WAS的预后情况。
    表8 Wiskott-Aldrich综合征(WAS)HSCT治疗和预后情况
    发表时间综述作者患者例数/移植数地区时间跨度移植年龄供者来源总生存率(移植后时间)
    1996Ozsahin等26/28单中心,法国1979～19948个月～15岁11HLA全相合(1例MUD)81%(1.5～16.5年)
    2001Filipovich等170/190多中心IBMTR/NMDP1968～19963岁(1岁内～16岁)55例HLA相合87%
    2006Kobayashi等57/64多中心,日本1985～20041.6岁(3个月～19岁)11HLA相合相关供者(BMT或PBST)81%
    10HLA不相合相关供者(BMT或PBST)37%
    21例无关供者BMT80%
    2006Pai等23/+单中心,意大利1990～200522个月(6个月～5.6岁)4例全相合相关供者100%
    2008Ozsahin等96(生存>2年)多中心EBMT/ESID1979～20012.2岁(0.5～17.7岁)45相合(兄妹或父母)88%
    2010Gennery等168多中心EBMT/ESID1968～2005N/A48例全相合兄妹10年OS=71%
    2011Moratto等194多中心,欧洲及美洲1980～200934.6个月(2～240个月)39例相合兄妹>90%
    2011Mario等23多中心,日本1998～200814个月(4～84个月)23UCBOS=82%
    2013Mitchell等27多中心,澳大利亚和新西兰1992～2008　　OS=81%
    慢性肉芽肿病目前唯一的根治手段也是HSCT,EBMTR 2002年报道于1985～2000年间接受HSCT的27例CGD患儿,经清髓预处理移植后取得完全植入,22例存活。CGD接受HSCT的适应证上有争议,一般认为NADPH超氧化物产量极低、碱性磷酸酶明显升高、具有肝脓肿病史、门脉高压伴有炎症或自身免疫并发症患儿应考虑尽早移植,特别是有相合同胞兄妹供者情况时。
    (3) 基因治疗(gene therapy):将正常的目的基因片段整合到患者干细胞基因组内(基因转化)使其能在患者体内复制而持续存在。理论上讲,凡骨髓移植成功的疾病均是基因治疗的指针。逆转录病毒和慢病毒是截至目前最常用的病毒转染载体。分离脐血、外周血或骨髓中的CD34+细胞,体外在生长因子和辅助细胞存在下,使其扩增又不进行分化(即保持CD34+细胞的原始特征)。在体外,CD34+与带有目的基因的载体病毒培养,使CD34+细胞被目的基因转化。将目的基因转化的CD34+细胞静脉输入患者体内。基因治疗原发性免疫缺陷病自1990年治疗第一例ADA-SCID患儿以来,已取得一定成效,但既往由于病毒载体本身可能导致T细胞白血病,应用受到极大限制。最近几年来,随着新一代自身灭活载体的不断发展,白血病发生风险及基因治疗安全性得到大幅度提高,称为“二代”基因治疗。表9总结至今为止的基因临床进展情况。
    表9 基因治疗原发性免疫缺陷病的现状
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    病毒载体疾病(致病基因)临床试验单位(病例数)预处理临床效果/副作用
    逆转录病毒X-SCID(IL2RG)英国(11)法国(11)美国(3)无临床效果明显,但年长者稍差/其中5例发生T细胞白血病,1例死亡
    ADA-SCID(ADA)意大利(18)美国(14)白消安15/18、10/14、可脱离ADA酶替代治疗
    英国(8)白消安或马法兰4/8可脱离替代治疗
    CGD(NCF1/CYBB)美国(5+3)无或白消安无效
    英国(4)马法兰短暂纠正/未见MDS
    WAS(WAS)德国(10)白消安长期纠正,但4/10例发生T细胞白血病
    自身灭活载体X-SCID(IL2RG)法国、英国和美国(8)无纠正T细胞
    ADA-SCID(ADA)美国和英国(4)白消安目前随访不足1年,免疫功能纠正
    CGD(NCF1/CYBB)瑞士、德国、法国和英国(共2例)白消安临床试验已启动
    WAS(WAS)英国、美国、法国和意大利(10)白消安+氟达拉宾±ATG/利妥昔单抗临床试验已启动,湿疹及血管炎有所改善
  • +预后
    大多数原发性免疫缺陷病源于遗传,终生患病.其预后变化很大,某些免疫缺陷病可用干细胞移植治疗，大多数抗体缺陷或补体缺陷的患者若能及早诊断,正规治疗,不伴有慢性疾病(如肺部疾病)有较好的预后,寿命与正常人相仿。其他免疫缺陷病人如吞噬细胞疾病,联合缺陷病或抗体缺陷疾患的慢性感染会影响其寿命。大多数患慢性病病人需积极治疗(如静脉注射IgG,抗生素,体位引流,手术等)。有一些免疫缺陷病人预后差,寿命短(毛细血管扩张性共济失调,未经移植的严重联合免疫缺陷病)等。

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