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  • -概述
    疾病概述:
    禽流感(avian influenza,AI)是禽流行性感冒的简称,是禽类的甲型流感病毒感染,又称真性鸡瘟或欧洲鸡瘟。禽流感病毒(avian influenza vires,AIV)在近两个世纪中不断地侵袭着全球,其中由其强毒株H5N1亚型引起的大流行,不仅给家禽养殖业带来了重大灾难,而且已经侵袭到人类,向全人类的健康提出了严峻挑战。人禽流行性感冒(以下称人禽流感)是由禽甲型流感病毒某些亚型中的一些毒株引起的急性呼吸道传染病。早在1981年,美国即有禽流感病毒H7N7感染人类引起结膜炎的报道。1997年,我国香港发生H5N1型人禽流感导致6人死亡,之后在30多个国家发生,死亡率高达30%~70%,引起了世界范围内的广泛关注。
  • -预防
    预防:
    1.个人防护 ①与有流感样症状者保持至少1米距离;②避免触摸嘴和鼻部;③使用肥皂和水或乙醇洁手液,经常保持手部卫生,尤其是在触摸嘴和鼻子以及可能感染的表面之后;④尽可能减少与可能染病者的接触;⑤尽可能减少在公共场合逗留的时间;⑥尽可能频繁开窗,增进室内空气流通;⑦戴口罩,需注意选择合适的口罩和正确的佩戴方法。在社区环境里,前5项措施可能比戴口罩更有效。
    2.管理密切接触者 加强患者密切接触者的管理工作,有利于延迟本病的传播蔓延。可根据实际情况,对密切接触者进行指定场所集中医学观察或居家医学观察。医学观察期是指密切接触者与病例或污染物品等最后一次接触之日起顺延至第7天结束。居家医学观察的密切接触者及同居所的人员不得外出,集中观察的密切接触者应保障分室居住。医学观察期间,密切接触者如出现急性发热或呼吸道症状,应立即送定点医疗机构进行隔离治疗、采样和检测,并对与其有密切接触的全部人员进行医学观察。如密切接触者排除本病,与其有密切接触的全部人员解除医学观察。
    3.疫苗接种 流感疫苗一般含有已被灭活或减毒的正流行中的流感病毒。疫苗能够调动人体的免疫系统以防实际感染。为尽量发挥保护作用,疫苗病毒必须比较接近正在流行中的AIV。由于当前流行的AIV是新病毒,目前还没有包含此种病毒的疫苗。制备一种全新的流感疫苗可能需要5~6个月。待针对AI的疫苗问世后可用于易感人群。
    4.药物预防 适用于密切接触者中的高危人群。密切接触者是指在未采取有效防护情况下接触传染期AI病例的人群,具体包括:诊断、治疗或护理、探视AI病例的人员;与病例共同生活或有过近距离接触的人员;或直接接触过病例的呼吸道分泌物、体液的人员;或可能暴露于病例污染的环境或物体的人员。
    高危人群是指感染AIV后易发生严重并发症甚至死亡的人群;伴有慢性呼吸系统疾病,心血管、血液、神经、神经肌肉系统或者肾、肝、代谢、内分泌疾病,免疫功能抑制者(包括应用免疫抑制剂或HIV感染等致免疫功能低下者)。
    在防控工作中,近7天内在无有效防护的情况下,密切接触传染期AI疑似或确诊病例的医务人员、公共卫生人员、实验室和其他相关工作人员,也可给予预防性用药。
    应早期(争取于暴露后48小时内)服用奥司他韦,成人口服75mg,每日1次,连用至末次暴露后7~10天;未能于暴露后48小时内用药者,仍建议预防性用药,每日1次,连用至末次暴露后7~10天。奥司他韦对13岁以下儿童预防AI的安全性和有效性尚未确定。美国疾病预防控制中心(2009年5月6日版)推荐的用药方案(表1,2)。也可根据情况,适当使用中草药进行预防。
  • +流行病学
    流行病学:
    1.传染源 禽流感病毒广泛存在于许多家禽、野禽之中,而迁徙的水禽特别是野鸭,排出禽流感病毒的机会最多。甲型流感病毒也见于人、马、猪等哺乳动物,提示甲型流感病毒有可能在一定程度上发生于不同宿主,是发生变异和新亚型起源的重要条件。流感病毒感染宿主范围的界限并不十分严格,可在不同种属的动物之间传播。
    2.传播途径 冬、春季多发,主要为接触传播,禽流感病毒H5Nl亚型可通过病禽的分泌物、排泄物、受病毒污染的水源等直接感染密切接触者,其传播无需中间宿主。家禽接触了野生禽类的排泄物感染禽流感病毒发病,人类甲型流感(H5N1)感染,迄今为止的证据符合禽-人传播,即人类通过密切接触受H5N1病毒感染的家禽或家畜的粪便而传染。可能存在环境-人传播,还有少数未得到证据支持的人-人传播。
    3.易感人群 人群普遍易感,任何年龄均可患病,无性别差异。从事家禽养殖业者,在发病前l周内去过家禽饲养、销售及宰杀等场所者,以及接触禽流感病毒感染材料的实验室工作人员为高危人群。免疫功能低下人群、儿童和老人感染后往往症状较重,病情发展较快,尤其是感染H5Nl禽流感病毒。世界卫生组织指出,应特别注意保护儿童,在已发现的感染病例中,12岁以下儿童所占比例较高。1997年香港禽流感暴发时,在确诊的18例患者中,其中9例在10岁以下,占50%,且病情发展迅速,病情较重。2005年10月18日,湖南省儿童医院收治并成功救治了国内首例9岁的人禽流感患者,2006年1月9日再次收治一名仅6岁国内确诊年龄最小的患者并救治成功。
    4.流行特征 禽流感H5N1病毒株具有在人类中引起感染并导致严重疾病的特殊能力。与SARS相比,病情进展更快,病死率更高。易合并多器官损伤,严重病例常出现弥散性血管内凝血(DIC),肝、肾、心肌等多脏器受损常见,而最常见且最严重的是呼吸衰竭。
  • +病因
    AI是禽类的甲型流感病毒感染所致的感染性疾病。
  • +发病机制
    发病机制:
    流感病毒根据其特异的不具交叉反应的核糖核蛋白抗原不同可分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三个抗原型,其中B型和C型流感病毒的危害程度较小,仅能对人致病。A型流感病毒宿主范围广泛、危害程度较大,具有多形性,呈球形者直径80~120nm,病毒颗粒结构从外到内可分为双层类脂囊膜和球形蛋白质内壳共三层,有直径9~15nm的螺旋对称核壳体。AIV属正黏病毒科甲型流感病毒属,均为单股负链RNA病毒,其基因组由8个RNA节段构成,分别编码不同蛋白。其病毒基因组的复制和转录是通过RNA依赖的RNA复制酶和转录酶来实现,这两种酶都是由病毒自身基因编码,其特点是错误率较高和专一性较差,决定了病毒在复制和转录过程中具有较高的变异性。由于病毒基因组是分节段的,很容易发生基因重组和重排,所以AIV具有血清型众多、变异频繁的特点。依据其外膜血凝素(H)和神经氨酸酶(N)蛋白抗原性的不同,目前可分为16个H亚型(H1~H16)和9个N亚型(N1~N9)。禽甲型流感病毒除感染禽外,还可感染人、猪、马、水貂和海洋哺乳动物。到目前为止,已证实感染人的禽流感病毒亚型为H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3等,其中感染H5N1的患者病情重、病死率高。
    禽流感是传染性强、潜伏期短、人类感染总死亡率高的传染病。根据致病性的不同,把AIV分为高致病性禽流感病毒(HPAIV)、低致病性禽流感病毒(LPAIV)、非致病性禽流感病毒(NPAIV)。禽流感病毒的致病性取决于宿主与病毒之间的关系,哺乳类动物感染A型流感病毒后,病毒粒子在呼吸道上皮细胞内增殖,临床表现以局部呼吸道症状为主。临床及病理变化与流感病毒的毒力有关,非致病力或低致病力的流感病毒只在局部黏膜上皮细胞内增殖,不表现或只表现轻微的临床症状;而高致病力毒株因能侵入机体各个组织器官,出现严重的临床症状及病理变化。事实上,在受体特异性方面,人与禽的流感病毒间存在着明显差异,它们不易在相互宿主间直接传播,但是由于甲型流感病毒具有广泛的宿主范围和分段的基因组,在其感染和复制的过程中容易发生基因突变或基因重配而形成新的变种,这是该病毒的抗原性具有高度变异性的根本原因。
    禽流感病毒对乙醚、氯仿、丙酮等有机溶剂均敏感。常用消毒剂容易将其灭活,如氧化剂、稀酸、卤素化合物(漂白粉和碘剂)等都能迅速破坏其活性。禽流感病毒对热比较敏感,但对低温抵抗力较强,65℃加热30分钟或煮沸(100℃)2分钟以上可灭活。病毒在较低温度粪便中可存活l周,在4℃水中可存活1个月,对酸性环境有一定抵抗力,在pH 4.0的条件下也具有一定的存活能力。在有甘油存在的情况下可保持活力1年以上。裸露的病毒在直射阳光下40~48小时即可灭活,如果用紫外线直接照射,可迅速破坏其活性。
  • +临床表现
    临床表现:
    临床表现 潜伏期一般为1~7天,通常为2~4天。不同亚型的禽流感病毒感染人类后可引起不同的临床症状。感染H9N2亚型的患者通常仅有轻微的上呼吸道感染症状,部分患者甚至没有任何症状;感染H7N7亚型的患者主要表现为结膜炎。
    重症患者一般均为H5N1亚型病毒感染,呈急性起病,早期表现类似普通型流感,主要为发热,体温大多持续在39℃以上,可伴有流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、头痛、肌肉酸痛和全身不适,部分患者可有恶心、腹痛、腹泻、稀水样便等消化道症状。重症病例高热不退,病情发展迅速,几乎所有患者都有临床表现明显的肺炎,可出现急性肺损伤等多脏器功能损害,患儿于发病后5天左右发生呼吸困难,呼吸窘迫、呼吸急促和吸气期湿啰音是常见表现,痰量不等,有时为血性。病情进展为呼吸衰竭,与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)表现相关。
  • +并发症
    并发症:
    重症病例可发展至ARDS,可发生肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、多脏器功能衰竭、休克及瑞氏(Reye)综合征等多种并发症,可继发细菌感染发生败血症。儿童禽流感患者病情恶化较成年人进展更快,易发生气胸和继发感染。从发病到ARDS的时间是6天左右,还可发生呼吸机相关肺炎、肺出血、气胸和没有菌血症证据的脓毒症综合征。在泰国年龄小于15岁的患儿中,病死率为89%,死亡时间平均为发病后9~10天,大多数患儿死于进行性呼吸衰竭。
  • +实验室检查
    实验室检查:
    1.外周血象与血生化 白细胞总数一般不高或降低。重症患者多有白细胞总数及淋巴细胞减少,并有血小板降低。转氨酶水平轻度或中度升高。患者还发生可能与皮质类固醇使用相关的明显高血糖,有的患者肌酐水平升高。
    2.病理学改变 具有严重肺损伤伴弥漫性肺泡损害的组织病理学改变,包括弥漫性肺泡损伤、间质纤维化、肺泡腔充盈纤维蛋白性渗出物和红细胞、透明膜形成、血管充血、肺间质区有淋巴细胞浸润和反应性成纤维细胞增生,为典型的病毒性间质性炎性改变。全身各器官的病理改变为一种巨噬细胞广泛吞噬红细胞、白细胞、血小板的现象,称为反应性嗜血细胞综合征。这些发现提示禽流感病毒感染与人流感病毒感染可能有不同的发病机制。
    3.病原学 进行病毒抗原及基因检测,取患者呼吸道标本采用免疫荧光法(或酶联免疫法)检测甲型流感病毒核蛋白抗原(NP)或基质蛋白(M1)、禽流感病毒H亚型抗原。还可用RT-PCR法检测禽流感病毒亚型特异性H抗原基因。从患者呼吸道标本中(如鼻咽分泌物、口腔含漱液、气管吸出物或呼吸道上皮细胞)分离禽流感病毒。发病初期和恢复期双份血清禽流感病毒亚型毒株抗体滴度4倍或以上升高,有助于回顾性诊断。
  • +其他辅助检查
    其他辅助检查:
    胸部影像学检查:H5N1亚型病毒感染者影像学改变包括弥漫性、双侧性、多灶性或斑片状渗出影、间质渗出物、节段性或叶性实变伴支气管充气征,患儿多发生累及至少2个肺段的多灶性实变,重症患者肺内病变进展迅速,呈大片状毛玻璃样影及肺实变影像,病变后期为双肺弥漫性实变影,可合并胸腔积液。
  • +诊断
    诊断:
    1.流行病学接触史 发病前1周内曾到过疫点,有病死禽接触史,与被感染的禽或其分泌物、排泄物等有密切接触,与禽流感患者有密切接触,实验室从事有关禽流感病毒研究。
    2.诊断标准 主要依据流行病学和临床表现确诊。一般血白细胞计数减少,淋巴细胞相对升高,血小板正常或降低;血清禽流感病毒特异性抗体阳性,呼吸道分泌物可分离出禽流感病毒;采用甲型流感病毒和H5亚型特异性单克隆抗体直接免疫荧光法、酶联免疫法检测呼吸道标本阳性者,应列为疑似病例。从呼吸道标本分离到H5N1 AIV,或血清微量中和试验检测H5Nl AIV抗体阳性,或采用特异性血凝素基因反转录PCR检测呼吸道标本阳性则可确诊。
    在流行病学史不详的情况下,根据临床表现、辅助检查结果,特别是从患者呼吸道分泌物或相关组织标本中分离出特定病毒,或采用其他方法,如禽流感病毒亚型特异抗原或核酸检查阳性,或发病初期和恢复期双份血清禽流感病毒亚型毒株抗体滴度4倍或以上升高,可以诊断确诊病例。
  • +鉴别诊断
    鉴别诊断:
    临床上应注意与流感、普通感冒、细菌性肺炎、传染性非典型肺炎(SARS)、传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒感染、衣原体肺炎、支原体肺炎、军团菌病、肺炎型流行性出血热等疾病相鉴别。依靠病原学检查进行鉴别诊断。
  • +治疗
    治疗:
    1.隔离对证治疗 对疑似病例、临床诊断病例和确诊病例应隔离治疗,加强支持治疗和预防并发症,特别在儿童和老年患者更应重视。抗生素仅在明确或有充分证据提示继发细菌感染时使用,合理应用解热、缓解鼻黏膜充血、止咳祛痰等对症药物。儿童忌用阿司匹林及其他水杨酸制剂防止Reye综合征发生。
    2.抗病毒治疗 应在发病48小时内及早使用抗流感病毒药物,现抗流感病毒药物有离子通道阻滞剂和神经氨酸酶抑制剂两类。
    (1)神经氨酸酶抑制剂:通过抑制病毒从被感染细胞中的释放,从而抑制病毒的复制和致病性。奥司他韦(oseltamivir,达菲)为新型抗流感病毒药物,对禽流感病毒H5N1和H9N2有抑制作用,一般成人剂量每日150mg,分2次服用。1~12岁儿童根据体重计算每次给药剂量,每日2次,15kg以内的儿童每次给药30mg,16~23kg的儿童每次给药45mg,24~40kg的儿童每次给药60mg,40kg以上及13岁以上儿童剂量同成人。
    (2)离子通道M2阻滞剂:通过改变宿主细胞的表面电荷,抑制病毒穿入细胞及释放核酸,从而抑制甲型流感病毒株的复制,早期应用金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)可能有助于阻止病情发展,减轻病情,改善预后,某些毒株可能有耐药性。成人剂量每日100~200mg,儿童每日5mg/kg,分2次口服,疗程5天。肾功能受损者酌减剂量,应注意中枢神经系统和胃肠道副作用,老年患者及孕妇应慎用,哺乳期妇女、新生儿和1岁以内的婴儿禁用。
    3.重症病例的救治
    (1)建立急诊救治体系:人禽流感与SARS等都属于公共卫生应急事件,还具有高度散发、易侵袭儿童、病情进展迅速、死亡率高的特点。建立、健全儿童公共卫生应急救治体系,提高儿童应急救治能力尤其重要。完整的急救体系包括院前急救、急诊室抢救和ICU三大部分的紧密配合,构成统一的整体才能发挥巨大的抢救效能。
    (2)启动医院人禽流感应急预案:发现疑似病例,就须立即启动医院应急预案,才能及时进行严密隔离和医学观察,医疗救治小组就会即刻到位,专家组就能很快形成,后勤保障就可跟上,主管部门就会高度重视。
    (3)明确救治重点:根据病情的严重程度、肺部病灶、脏器受累情况和效果评价等,人禽流感救治需经历危重救治期、强化巩固期和全面恢复期三个阶段。按照各期特点进行针对性的重点监护,采取相应救治措施,进行全面综合治疗。
    (4)呼吸支持:是救治的重点,根据呼吸急促的程度决定氧疗方案,及时采用呼吸机无创正压通气,给予CPAP,加强呼吸道管理,配合超声雾化,雾化后翻身拍背,促进排痰,严重者进行机械通气。
    (5)糖皮质激素治疗:探索小剂量、中疗程糖皮质激素为主的综合治疗十分必要。近年来,有更多的对败血症、重症肺炎、ARDS的研究发现,糖皮质激素能迅速明显改善病情,减少病死率。对于病毒性疾病尤其是高致病性禽流感的存活病例,许多使用了糖皮质激素。湖南省儿童医院成功救治的2例患儿,采用小剂量甲泼尼龙,[2mg/(kg·d)]3~5天,改为泼尼松口服1mg/(kg·d),并渐减量,经过2~3周治疗后,体温很快控制,肺部阴影吸收加快,改善了临床症状和预后。
    (6)其他:给予静脉滴注丙种球蛋白400mg/kg,连用5天。同时还应用胸腺素调节免疫治疗,提高机体免疫力。超微剂量的肝素治疗防止DIC的发生。保护器官功能,避免使用损伤肝、肾等脏器的药物。营养支持和保持内环境稳定,确保热卡供应。还可应用维生素C、维生素E、中药丹参、川芎嗪改善肺血液循环,加用物理疗法等措施。卧床充分休息,多饮水,加强护理。
  • +预后

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