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  • -概述
    疾病概述:
    严重急性呼吸综合征(SARS)是由SARS-CoV引起的以发热、呼吸道症状为主要表现的具有传染性的临床综合征,重症病例易迅速进展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)而死亡。2002~2003年曾在世界各国流行,以我国和东南亚诸国受影响最重。WHO在病原体未明确前,将该病症称为严重急性呼吸综合征,国内一般称传染性非典型肺炎,其实质为SARS-CoV引起的病毒性肺炎。
  • -预防
    预防:
    (一) 防治总则 新修订的《中华人民共和国传染病防治法》已将SARS列为法定乙类传染病并参照甲类传染病进行管理。要针对传染源、传播途径、易感人群三个环节,采取管理和控制传染源、预防控制医院内传播为主的综合性防治措施,努力做到“早发现、早报告、早隔离、早治疗”。特别是在SARS流行的情况下,要采取措施,确保“四早”措施落实到位。强调就地隔离、就地治疗,避免远距离传播。
    (二) 防治措施
    1.控制传染源 SARS的传染源主要是患者,因此在流行期间及早隔离患者是关键。SARS的疑似、临床诊断和确诊患者均应立即住院隔离治疗,收治在不同区域,其中临床诊断患者、疑似患者均应住单人病房,避免交叉感染。应就地治疗,尽量避免远距离转送患者。对症状期密切接触者均应实施医学观察,一般采取家庭观察;必要时实施集中医学观察,但要注意避免交叉感染。隔离观察期为14天(自最后接触之日算起)。
    考虑到SARS可能来源于动物,因此应该加强对动物宿主的监测研究,减少或避免动物感染或扩散SARS-CoV到人。同时要加强实验室安全,严格执行SARS科研、检测、试剂和疫苗生产机构的生物安全管理。
    2.切断传播途径 由于SARS的传播主要是通过人与人的传播,因此切断这一途径是控制SARS流行的关键。应选择合格的专科医院作为定点收治医院。病房应设在严格管理的独立病区;尤其是保证病房通风条件要好,医护人员办公室与病区应相对独立,以尽量减少医护人员与SARS患者不必要的接触或长时间暴露于被SARS病原体污染的环境中。
    个人防护用品包括防护口罩、手套、防护服、护目镜或面罩、鞋套等。其中以防护口罩和手套最为重要,一般接触患者应戴由12层以上纱布制成的口罩,有条件的或在SARS感染区则应佩戴N95口罩。在对危重患者进行抢救、插管、口腔护理等近距离接触的情况下,医护人员还应佩戴护目镜或面罩。
    3.保护易感人群 目前尚无特效的疫苗或药物预防。正在研制的疫苗分为灭活疫苗、减毒活疫苗和亚单位疫苗三大类。2004年5月,中国开始了全球首次SARS灭活疫苗的人体试验。虽然全球SARS疫苗研制取得了很大的进展,但要真正用于人群的防护,还有待时日。研究表明,正确使用干扰素对SARS-CoV的感染有一定的预防作用。
  • +流行病学
    流行病学:
    2002年11月起在我国广东省部分地区出现该病,迅速扩散至我国内地24个省、自治区、直辖市,短时间内在全球共波及亚洲、美洲、欧洲等32个国家和地区,截至2003年7月11日,世界卫生组织共接到8437例SARS确诊病例报告,死亡813人;我国是流行最严重的国家,共报告了5327例确诊病例,348人死亡。2004年后没有流行性发病报道。
    (一)传染源 目前已知SARS患者是主要的传染源。传染性随病程进展和症状加重而增强,发病第2周传染性最强。极少数患者出现症状即具有传染性,有少数“超级传染者”可感染多人甚至数十人,但也有部分从未感染其他人。SARS-Cov可能源于动物,从果子狸分离的冠状病毒与人类的SARS-Cov基因序列高度符合。
    (二) 传播途径 近距离呼吸道飞沫传播,即通过与患者近距离接触,吸入患者咳出的含有病毒颗粒的飞沫,是SARS传播最重要的途径。气溶胶传播,即通过空气污染物气溶胶颗粒这一载体在空气中作中距离传播,被高度怀疑为严重流行疫区医院和个别社区暴发的传播途径之一。通过手接触传播是另一种重要的传播途径。目前尚不能排除经肠道传播的可能性。
    (三) 人群易感性 一般认为人群普遍易感,但儿童感染率较低,原因不明。SARS症状期患者的密切接触者是SARS的高危人群之一。医护人员、患者家属在治疗、护理、陪护、探望患者时,如果防护措施不力,极易感染SARS。从事SARS-CoV相关实验室操作的工作人员和果子狸等野生动物饲养销售的人员,也是可能被感染的高危人群。
  • +病因
  • +发病机制
    发病机制:
    人类对SARS的认识尚浅,详细的发病机制并不清楚。体外实验表明,SARS-CoV进入人体细胞是通过与细胞膜融合而不是通过入胞作用实现的。血管紧张素转换酶2(ACE2)作为SARS-CoV的受体之一介导SARS-CoV进入细胞。SARS-CoV在呼吸道黏膜上皮内复制,进一步引起病毒血症。被病毒侵染的细胞包括气管和支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞、巨噬细胞、肠道上皮细胞、肾脏远曲小管上皮细胞等。
    肺组织是SARS-CoV作用的主要靶器官之一,它对SARS-CoV感染的反应可表现为肺间质内有巨噬细胞和淋巴细胞渗出,激活的巨噬细胞和淋巴细胞可释放细胞因子和自由基,进一步增加肺泡毛细血管的通透性和诱发成纤维细胞增生。肺泡上皮细胞(特别是Ⅰ型肺泡上皮细胞)受累可损伤呼吸膜气血屏障的完整性,同时伴有炎症性充血,引起浆液和纤维蛋白原的大量渗出,渗出的纤维蛋白原凝集成纤维素,进而与坏死的肺泡上皮碎屑共同形成透明膜。受损的肺泡上皮细胞脱落到肺泡腔内可形成脱屑性肺泡炎,且肺泡腔内含有多量巨噬细胞,增生脱落的肺泡上皮细胞和巨噬细胞可形成巨细胞,符合弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage,DAD)的渗出期变化,病变严重或恢复不良的患者随后出现DAD的增殖期和纤维化期的变化,成纤维细胞增生,产生Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维。由于DAD和弥漫性肺实变致血氧饱和度下降,以及血管内皮细胞损伤等因素所引起的弥散性血管内凝血,常常造成多器官功能衰竭而导致患者死亡。
    肠道也是SARS-CoV攻击的靶器官之一。在SARS患者的小肠黏膜上皮也发现有SARS-CoV的存在,肠道和肾脏远曲小管曲管上皮细胞被病毒侵袭,在疾病的传播方面有一定流行病学意义。
    SARS-CoV作用的另一类靶器官为免疫系统(淋巴结、脾脏等),大多数情况下,SARS-CoV感染时,人体免疫系统能够激发体液免疫和细胞免疫反应并逐渐控制感染、清除病毒。SARS-CoV感染可导致患者淋巴细胞明显减少和外周淋巴组织的病理损伤,病情越重,T淋巴细胞计数下降越明显。
  • +临床表现
    临床表现:
    (一)潜伏期 通常限于2周之内,一般约2~10天。
    (二) 临床症状 急性起病,自发病之日起,2~3周内病情都可处于进展状态。主要有以下三类症状。
    1.发热及相关症状 常以发热为首发和主要症状,体温一般>38℃,呈持续性,伴有畏寒、肌肉酸痛、关节酸痛、头痛、乏力。早期使用退热药可有效;进入进展期,通常难以用退热药控制高热。使用糖皮质激素可对热型造成干扰。
    2.呼吸系统症状 常无上呼吸道卡他症状,少数患者出现咽痛。咳嗽不多见,部分可有干咳。严重者渐出现呼吸加速、气促,甚至呼吸窘迫。呼吸困难和低氧血症多见于发病6~12天以后。
    3.消化道症状 部分患者可出现腹泻、恶心、呕吐。
    (三)体征 SARS患者的肺部体征常不明显,部分可闻及湿啰音或肺实变体征。偶有局部叩诊浊音、呼吸音减低等少量胸腔积液的体征。
    SARS临床分期没有统一意见。中华医学会颁布的诊治方案将其分为早期、进展期和恢复期。也有人主张按自然病程分为初发期、进展期、高峰期和恢复期,按病理生理分为病毒血症期、肺水肿渗出期、肺实变期、炎症吸收期,并依此分为普通型、重型和极重型。
  • +并发症
  • +实验室检查
    实验室检查:
    (一) 血常规 白细胞计数一般正常或降低;常有淋巴细胞计数减少(若淋巴细胞计数<0.9×109/L,对诊断的提示意义较大);部分患者血小板减少。
    (二) T淋巴细胞亚群计数 常于发病早期即见CD4+、CD8+细胞计数降低,两者比值正常或降低。
    (三) 病原学检查
    1. SARS-CoV RNA的检测 SARS-CoV是一种RNA病毒,PCR可以从各类标本(用作SARS诊断实验的血液、大便、呼吸道分泌物或人体组织)中检测出SARS-CoV核酸。
    我国制定的SARS-CoV RNA阳性判断标准必须符合以下三者之一:①至少需要两个不同部位的临床标本检测阳性(例:鼻咽分泌物和粪便);②收集至少间隔2天的同一种临床标本送检检测阳性(例:2份或多份鼻咽分泌物);③在每一个特定检测中对原临床标本使用两种不同的方法,或从原标本新提取RNA开始重复PCR检测阳性。
    2. SARS-CoV特异性抗原N蛋白检测 常用ELISA检测血清或血浆标本中SARS-CoV核衣壳(N)抗原,用于SARS-CoV感染的早期辅助诊断,SARS患者病程早期(3~10天),SARS-CoV N蛋白有相对较高的阳性检出率;发病10天以上患者标本,阳性率逐渐下降。
    3. SARS-CoV特异性抗体 SARS-CoV抗体检测包括IgG、IgM、IgA或总抗体检测,其中任何一种发生抗体阳转或抗体滴度升高≥4倍,均可诊断为SARS。SARS-CoV中和抗体试验(neutralization test)检测抗SARS-CoV总抗体,WHO推荐ELISA和免疫荧光试验(IFA)作为血清SARS-CoV抗体检测方法,是SARS血清学诊断的“金标准”。用IFA方法检测发病10天后的血清标本既可呈现阳性,而ELISA法检测抗体一般需在发病21天后。
    4. SARS-CoV的分离 病毒的分离鉴定是确立病原学诊断的“金标准”。与其他冠状病毒不同,利用Vero-E6或Vero(绿猴肾细胞)细胞很容易对SARS-CoV进行分离培养,病毒在37℃条件下生长良好,细胞感染24小时即可出现病变,可用空斑进行病毒滴定,培养细胞进行薄层电镜扫描基本可以认定冠状病毒,确认需通过SARS-CoV RNA的PCR检测或全基因组测序。
    (四)病理
    肺脏是主要的病变器官。肉眼观察所见类似大叶性肺炎的肝样变。光镜在病程10日左右显示肺水肿、纤维素渗出、透明膜形成。肺泡腔内巨噬细胞聚集和增生的肺泡Ⅱ型肺泡细胞内渗出物和透明膜极化,肺泡间隔成纤维细胞增生。最后形成肺泡闭塞、萎缩和全肺实变。少数病例出现纤维化甚至硬化。经支气管活检标本显示类似变化,在增生的肺泡上皮及渗出的单核细胞胞质内可见病毒包涵体。电镜观察显示肺泡上皮特别是Ⅱ型细胞增生,板层体减少、内质网增生扩张,并可见病毒颗粒。脾脏和淋巴结等免疫器官亦是SARS的重要侵犯器官之一。部分患者脾脏肿大,但也有部分脾脏缩小,镜下可见白髓萎缩、淋巴细胞减少、组织细胞增多。部分患者淋巴结肿大、镜下见淋巴滤泡均有萎缩,甚至消失,淋巴细胞减少,有的尚见出血及坏死。其他器官如心、肝、肾、肾上腺、脑、骨髓、胰腺及生殖器官均有不同程度的病变。
  • +其他辅助检查
    其他辅助检查:
    胸部影像检查
    疾病初期以两肺下野及肺周围部位多见,X线表现为不同程度的片状、斑片状磨玻璃密度影,少数为肺实变影。病灶密度较低,或在心影或横膈重叠的病变在后前位X线胸片上有时难以显示,CT的检查有助于早期发现病变,CT表现也以磨玻璃阴影和实变为主,常为多发和(或)双侧改变,并于发病过程中呈进展趋势,部分病例进展迅速,可以从发病初期的小片状影像发展为大片状,由单发病变进展为多发或弥漫性病变,由一个肺野扩散到多个肺野,短期内融合成大片状阴影甚至白肺。一般很少出现胸腔积液、空洞和淋巴结肿大。一般来说,SARS影像学和其他病毒性肺炎相比无特异性,甚至和CAP也难以鉴别。
  • +诊断
    诊断:
    诊断标准 2003年卫生部(现国家卫生计生委)组织撰写的《传染性非典型肺炎(SARS)诊疗方案》,2005年做了进一步修订,把SARS诊断分成3个层面。
    1. 医学隔离观察者 无SARS临床表现但近2周内曾与SARS患者或SARS疑似患者接触者,列为医学隔离观察者。应接受医学隔离观察。
    2. 疑似病例 对于缺乏明确流行病学依据,但具备其他SARS支持证据者,可以作为疑似病例,进行流行病学追访,并安排病原学检查以求印证。对于有流行病学依据,有临床症状,但尚无肺部X线影像学变化者,也应作为疑似病例,动态复查X线胸片或胸部CT,一旦肺部病变出现,在排除其他疾病的前提下,可以作出临床诊断。
    3. 临床诊断和确定诊断 对于有SARS流行病学依据、相应临床表现和肺部X线影像改变,并能排除其他疾病诊断者,可以作出SARS临床诊断。在临床诊断的基础上,若分泌物SARS-CoV RNA检测阳性,或血清(或血浆)SARS-CoV特异性抗原N蛋白检测阳性,或血清SARSCoV抗体阳转,或抗体滴度升高≥4倍,则可作出确定诊断。
    4.重症SARS的诊断标准 具备以下三项之中的任何一项,均可以诊断为重症SARS。
    (1) 呼吸困难:成人休息状态下呼吸频率≥30次/分,且伴有下列情况之一:①X线胸片显示多叶病变或病灶总面积在正位胸片上占双肺总面积的1/3以上;②病情进展,48小时内病灶面积增大>50%且在正位X线胸片上占双肺总面积的1/4以上。
    (2) 低氧血症:PaO2/FiO2<300mmHg。
    (3)休克或多器官功能障碍综合征(MODS)。
  • +鉴别诊断
    鉴别诊断:
    SARS轻症者和初发者临床症状无特异性,重症者早期表现极似流感,应仔细鉴别。影像学出现变化后应与各种病原体引起的社区获得性肺炎鉴别,特别是病毒性肺炎和不典型病原体如肺炎支原体、肺炎衣原体和军团菌引起的肺炎鉴别。重症SARS发病其影像学和呼吸系统表现也容易和急性间质性肺炎、肺间质纤维化、其他原因引起的ARDS等混淆,应强调流行病学资料和实验室诊断。由于SARS的高度传染性,流行季节以发热作为一个筛选手段是控制疾病暴发不得已的方法,应及时和其他发热性疾病鉴别。同时也应该注意SARS疑似病例呼吸道标本或血清学标本其他病原学检测阳性时,并不能完全排除SARS可能,而是应该根据流行病学和临床过程综合判断。
  • +治疗
    治疗:
    虽然SARS的病原体已经肯定,但发病机制仍不明确,目前尚缺少针对病因的治疗,临床上以对症支持治疗和针对并发症的治疗为主。应尽量避免疗效尚不明确的多种药物(如抗生素、抗病毒药、免疫调节剂、糖皮质激素等)长期、大剂量地联合应用。
    (一) 一般治疗与病情监测 卧床休息,注意维持水、电解质平衡,避免劳累,密切观察病情变化(不少患者在发病后的2~3周内都可能属于进展期)。一般早期给予持续鼻导管吸氧(吸氧浓度一般为1~3L/min)。根据病情需要,每天定时或持续监测脉搏容积血氧饱和度(SpO2)。定期复查血常规、尿常规、血电解质、肝肾功能、心肌酶谱、T淋巴细胞亚群(有条件时)和X线胸片等。
    (二) 对症治疗 发热>38.5℃,或全身酸痛明显者,可使用解热镇痛药。高热者给予冰敷、降温毯等物理降温措施。儿童禁用水杨酸类解热镇痛药。咳嗽、咳痰者可给予镇咳、祛痰药。腹泻患者应注意补液及纠正水、电解质失衡。有心、肝、肾等器官功能损害者,应采取相应治疗。
    (三) 糖皮质激素的使用 应用糖皮质激素的目的在于抑制异常的免疫病理反应,减轻全身炎症反应状态,从而改善机体的一般状况,减轻肺的渗出、损伤,防止或减轻后期的肺纤维化,但糖皮质激素在急性期也有可能导致病毒复制增加,引起病情加重,因此应尽量避免早期应用。一般推荐出现低氧达到急性肺损伤或ARDS诊断标准时应用。成人推荐剂量相当于甲泼尼龙2~4mg/(kg·d),当临床表现改善或X线胸片显示肺内阴影有所吸收时,应及时减量停用。通常静脉给药1~2周后可改为口服泼尼松或泼尼松龙,一般不超过4周,不宜过大剂量或过长疗程。
    (四) 抗病毒治疗 尚无针对SARS-CoV的特异性药物。临床回顾性分析资料显示,利巴韦林等常用抗病毒药对SARS无效。用于治疗AIDS的蛋白酶抑制剂克力芝(kaletra),即洛匹那韦(lopinavir)及利托那韦(ritonavir)的合剂,对SARS的疗效尚待验证。
    (五) 免疫治疗 胸腺素、干扰素、静脉用丙种球蛋白等非特异性免疫增强剂对SARS的疗效尚未肯定,不推荐常规使用。SARS恢复期血清的临床疗效尚未被证实,对诊断明确的高危患者,可在严密观察下试用。
    (六) 抗菌药物的使用 抗菌药物的应用目的主要为两个,一是用于对疑似患者的试验治疗,以帮助鉴别诊断;二是用于治疗和控制继发细菌、真菌感染。鉴于SARS常与CAP相混淆,而后者常见致病原为肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌等,在诊断不清时可选用呼吸喹诺酮类或β-内酰胺类联合大环内酯类药物经验性治疗。
    (七) 心理治疗 对疑似病例,应合理安排收住条件,减少患者担心院内交叉感染的压力;对确诊病例,应加强关心与解释,引导患者加深对本病的自限性和可治愈的认识。
    (八)重症SARS的治疗原则 尽管多数SARS患者的病情可以自然缓解,但大约有30%的病例属于重症病例,其中部分可能进展至急性肺损伤或ARDS,甚至死亡。因此对重症患者必须严密动态观察,加强监护,及时给予呼吸支持,合理使用糖皮质激素,加强营养支持和器官功能保护,注意水、电解质和酸碱平衡,预防和治疗继发感染,及时处理并发症。重症患者PaO2急剧下降,面罩吸氧不能满足组织供氧时需要机械通气支持,但可能增加SARS病毒传播,理论上应当在负压隔离病室,并使用动力空气净化系统,呼气和吸气系统加用N95滤过膜,人工气道吸引采用封闭吸引系统。
    相对于有创机械通气,无创正压人工通气(NIPPV)操作简单,传染的危险性减少,可以改善呼吸困难的症状,改善肺的氧合功能,有利于患者度过危险期,有可能减少有创通气的应用。应用指征为:①呼吸频率>30次/分;②吸氧5L/min条件下,SpO2<93%。禁忌证为:①有危及生命的情况,需要紧急气管插管;②意识障碍;③呕吐、上消化道出血;④气道分泌物多和排痰能力障碍;⑤不能配合NIPPV治疗;⑥血流动力学不稳定和有多器官功能损害。
    在NIPPV无效或者不适合NIPPV的患者需要实施有创正压人工通气,其指征为:①使用NIPPV治疗不耐受,或呼吸困难无改善,氧合功能改善不满意,PaO2<70mmHg,并显示病情恶化趋势;②有危及生命的临床表现或多器官功能衰竭,需要紧急进行气管插管抢救。
  • +预后
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