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  • -概述
    疾病概述:
    感染性心内膜炎(infectious endocarditis)是心脏内膜的感染性疾病,最常累及自身或人工置植的瓣膜,也可累及其他部位心内膜、大动脉内膜、心内或血管内植入物(如补片、管道)表面。心内膜炎的临床病程经过主要与病原微生物的类型有关,现已不再应用急性及亚急性心内膜炎的名称。感染性心内膜炎在小儿较成人少见,近年有增多的趋势,新生儿感染性心内膜炎发病已较前增多。除了发病增多以外,患儿的基础心脏病的种类,各种病原微生物的比例等也有变化。这些变化与先天性心脏病手术机会增多,先天性心脏病患儿寿命延长,风湿热发病降低,心导管检查、介入治疗及静脉内置管应用增多有关。
    在抗生素使用以前,感染性心内膜炎病例很少能存活。在过去30年,感染性心内膜炎的早期诊断、抗生素治疗及并发症的外科手术治疗等方面取得很多进展。
  • -预防
    预防:
    感染性心内膜炎的死亡率及病残率仍然比较高,感染性心内膜炎的预防显然具有重要的意义。根据临床经验及研究资料,以往应用抗生素预防感染性心内膜炎的效果仍存在疑问,此外尚存在抗生素副作用及产生耐药性的弊端。注意口腔卫生对预防感染性心内膜炎可能较应用抗生素更重要。
    目前认为,预防(prevention)对象应限于感染性心内膜炎高危病例:①有感染性心内膜炎病史;②人工瓣膜置换或人工材料修补瓣膜;③先天性心脏病(青紫型先天性心脏病,未手术或曾接受分流、管道手术;应用人工材料或装置外科手术或心导管介入治疗后6个月内;矫治手术后邻近人工材料补片或装置存在残余缺损)。高危病例在接受涉及牙龈组织、牙齿根尖周围部位或引起口腔黏膜破损的牙科手术前需要抗生素预防。抗生素预防不推荐常规用于呼吸道(气管镜、支气管镜、喉镜)、消化道(胃镜、结肠镜、经食管超声)及泌尿道(膀胱镜)检查操作时。对青霉素或氨苄西林无过敏者,术前30~60分钟应用阿莫西林或氨苄西林50mg/kg,1次口服或静脉注射,也可换用头孢氨苄50mg/kg,1次口服。对阿莫西林及氨苄西林过敏者可用克林霉素20mg/kg,1次口服或静脉注射。
  • +流行病学
    流行病学:
    感染性心内膜炎的发病率为每年1.7/10万~4.2/10万。国外报道,20世纪30年代感染性心内膜炎占住院患儿的1/4500,80年代占1/1280,其他报道为1/500~1/1000。国内,重庆医科大学儿童医院1964~1999年共收治感染性心内膜炎72例,年收治2例,其中前20年年收治1.7例,后16年年收治2.3例。广东省心血管病研究所总结1957~1966年感染性心内膜炎,占同期住院患儿的1/1133,1967~1976年为1/568,1977~1986年为1/225,提示近年来感染性心内膜炎的发病率有增加趋势。感染性心内膜炎多发生于2岁以上小儿;国内,重庆医科大学儿童医院总结36年间收治的72例感染性心内膜炎,平均年龄为8.7岁,两岁以上者占81.9%;男女之间无显著差别。
  • +病因
  • +发病机制
    发病机制:
    1.发病机制 血流动力学改变造成的内皮损伤和菌血症的发生,是形成感染性心内膜炎最重要的机制。在正常情况下,如有少数病原体由口腔、鼻、咽部以及皮肤等部位进入血流后即被迅速消灭。当有器质性心血管病变时,病原体可在受损的心瓣膜、心内膜或血管内膜栖居,周围有附着的血小板血栓及红细胞和白细胞,并被纤维素所包裹而形成赘生物,形成心内膜炎症。心脏结构异常(如瓣膜狭窄或关闭不全、心内分流)引起的血流动力学改变是内皮损伤的基础,机制为:高速喷射性血流冲击内膜;血液从高压腔射向低压腔;瓣膜口狭窄形成压力阶差。大多数情况下内皮损伤发生在压力阶差的低压侧。菌血症的发生常由侵入性医疗操作引起,如牙周病手术后菌血症的发生率高达88%。内皮损伤后血小板与纤维蛋白聚集在损伤处,形成无菌性赘生物,如有菌血症发生,则形成感染性赘生物。赘生物一旦形成,在血流的持续冲击下,将导致赘生物破碎和体内器官的栓塞。
    2.病理变化
    1.心脏及血管 本病的基本病理(pathology)改变是心瓣膜、心内膜及大血管内膜表面附着疣状感染性赘生物(vegetation)。活动期赘生物分三层:最里层主要由血小板、纤维素、红细胞、胶原纤维、坏死组织及细菌组成;中层由细菌组成;外层由纤维素与细菌组成。愈合期最外层被纤维素所覆盖,中层及内层发生玻璃样变与钙化。心瓣膜的赘生物可造成瓣膜溃疡及穿孔等,还可累及腱索及乳头肌,使腱索缩短或断裂,甚至可侵入瓣膜环及心肌,形成心肌脓肿、室间隔穿孔、主动脉窦感染性动脉瘤。巨大的赘生物可堵塞瓣膜口,导致急性循环障碍。
    赘生物受血流冲击常有细微栓子脱落。由于栓子的大小及栓塞部位的不同,可发生不同的器官栓塞并引起不同的后果。左心脱落的栓子引起肾、脑、脾、肢体和肠系膜动脉栓塞;右室的栓子引起肺栓塞。其中肺栓塞的发生率最高。微小栓子栓塞毛细血管产生皮肤瘀点,在小动脉引起内皮细胞增生及血管周围炎症反应,形成Osler结节。感染性栓子栓塞后可发生以下变化:①栓塞部位远端组织发生缺血性梗死;②栓塞部位附近炎症扩散;③栓塞部位的动脉内膜炎破坏动脉弹力层及肌层,或微小的栓子栓塞大动脉壁的营养血管,使大动脉壁坏死形成感染性动脉瘤。目前研究认为Osler结节有可能是组织针对感染所产生的免疫性血管炎表现。Janeway斑是含有细菌和中性粒细胞的感染性栓子导致的栓塞,并继发皮下出血坏死。视网膜可见视丘附近小而苍白的Roth斑,常伴有出血灶。
    2.肾脏 肾脏是体循环栓塞的最常见器官,其病理改变为:①肾动脉栓塞引起梗死病灶;②局灶性肾小球肾炎;③弥漫性肾小球肾炎。后两种可能是微小栓塞或肾小球免疫性损伤所致。
    3.中枢神经系统 病变广泛可涉及脑动脉、脑膜、脑室膜、脑实质、脑神经及脊髓。主要病理改变为血管损伤。微小血管栓塞可造成精神异常或弥漫性脑膜脑炎,发生出血、水肿、脑软化及脑脓肿。大脑动脉感染性动脉瘤破裂后发生脑出血,脑室内或蜘蛛膜下腔出血。
    4.免疫机制 在发病过程中,细胞介导免疫及体液免疫系统活性增强。多克隆B细胞和抗原特异性B细胞的激活导致高γ-球蛋白血症。肾脏病理表现为有免疫复合物沉积的局灶性和弥漫性肾小球肾炎。约有半数病例,类风湿因子和循环免疫复合物阳性,在治疗有效时其血浆水平降低。另外,抗心内膜抗体、抗肉膜(antisarcolemmal)抗体、抗肌纤维膜(antimyolemmal)抗体和抗核抗体等自身抗体水平也增高。增高。
  • +临床表现
    临床表现:
    感染性心内膜炎是累及多系统的疾病,临床表现(clinical manifestation)及相关的合并症与心内膜炎感染破坏导致的血流动力学改变、赘生物引起的栓塞及免疫反应有关,与病原微生物也有密切关系。金黄色葡萄球菌导致的心内膜炎,其毒力强,起病急,全身感染症状明显,破坏力强,常引起瓣膜穿孔、腱束断裂导致急性血流动力学障碍。草绿色链球菌心内膜炎则起病缓慢,多呈非特异性临床表现。近年来感染性心内膜炎的临床表现有向急性经过的转变。
    临床症状可归纳为三方面:①全身感染症状;②心脏症状;③栓塞及血管症状。发热是感染性心内膜炎最常见的症状,体温在38~39℃之间,也有超过40℃,热型不规则或低热。部分病例有寒战、头痛、关节痛、肌痛等,约有10%~15%病例体温正常。其他症状可有苍白、乏力、恶心、呕吐及腹痛等。
    心功能不全也是感染性心内膜炎常见的临床表现,尤其在原有先天性心脏病或经过手术矫治后的病例中,可呈现心功能不全或原有心功能不全加重,难以控制。体温正常的感染性心内膜炎患儿多有心功能不全。感染性心内膜炎并发心功能不全主要由瓣膜破坏、腱束断裂等引起血流动力学改变所致。瓣膜损伤后可出现相应的心脏杂音,或使原有的杂音在性质、响度发生改变。但在原有心脏杂音基础上心脏杂音的改变较难察觉。
    血管征象中的瘀斑可出现在球结膜、口腔黏膜及四肢皮肤。瘀斑及Janeway斑(手掌和足底红斑或无压痛的出血性瘀点病变)在小儿病例少见。栓塞临床表现视累及的器官而异,一般为脾脏增大、腹痛、便血、血尿等。肺栓塞则有胸部剧痛,频咳与咯血,可出现胸腔积液,呈血色。约30%病例发生脑动脉栓塞,出现头痛、呕吐,甚至偏瘫、共济失调、失语、抽搐及昏迷等。由脑栓塞引起的脑膜炎,脑脊液细菌培养往往阴性,糖及氯化物也可正常,与结核性或病毒性脑膜炎要仔细鉴别。
    免疫反应引起的表现如指(趾)甲下出血(呈暗红、线状)、Osler结节(指、趾掌面红色皮下结节)、Roth斑(眼底椭圆形出血斑,中央苍白),均不是感染性心内膜炎特有的症状,在小儿病例非常少见,即使在成人感染性心内膜炎病例中也较前少见(<5%)。免疫复合物性肾小球肾炎在感染性心内膜炎病例中少于15%,也有高达43%,呈现血尿,肾功能不全。
    新生儿感染性心内膜炎(infective endocarditis in neonate)的临床表现不典型,全身中毒症状可掩盖心内膜炎的症状,与脓毒血症及其他原因引起的心功能不全难以区别。常见感染性栓塞引起的骨髓炎、脑膜炎、肺炎等临床表现,也可有呼吸窘迫、心脏杂音、低血压等。新生儿感染性心内膜炎死亡率高。
  • +并发症
    并发症:
    毒力较强的病原体如金黄色葡萄球菌感染,起病多急骤,有寒战、高热、盗汗及虚弱等全身症状,以脓毒败血症为主。肝、肾、脾、脑深部软组织可发生脓肿,或并发肺炎、心包炎、脑膜炎、腹膜炎及骨髓炎等。栓塞现象较多见。病情进展急剧,可在数天或数周危及生命。如早期抢救,可在数周内恢复健康。心瓣膜损伤严重者,恢复后可遗留慢性心脏瓣膜病。
  • +实验室检查
    实验室检查:
    常见的血象为进行性贫血与白细胞增多,中性粒细胞升高。血沉增快,C反应蛋白增高。当合并免疫复合物介导的肾小球肾炎、严重心衰或缺氧造成红细胞增多症时,血沉可降至正常,造成假象。血清球蛋白常常增多,甚至白蛋白、球蛋白比例倒置。γ-球蛋白升高,循环免疫复合物增高及类风湿因子阳性。尿中有红细胞。
  • +其他辅助检查
    其他辅助检查:
    1.心电图 由于心肌可以同时存在多种病理改变,因此可能出现致命的室性心律失常。房颤提示房室瓣反流。完全房室传导阻滞、右束枝阻滞、左前或左后分枝阻滞均有报道,提示心肌化脓灶或炎性反应加重。
    2.血培养(blood culture) 持续菌血症是感染性心内膜炎的典型表现,未用抗生素时,血培养阳性率达90%以上10。曾使用过抗生素是导致血培养假阴性的主要原因。对疑诊者尽量在取血培养后用抗生素。由于菌血症是持续性的,等待体温升高时取血培养是不必要的。一般认为,对大多数病例24小时内分别取血2~3次培养已足够。最好选择不同部位取血,同时做药敏试验。感染性心内膜炎的菌血症多为低水平(<100个细菌/ml),每次取血量尽量多些,并保持血液与培养液的比例为1:10。分别采用需氧和厌氧培养基,必要时加做真菌培养。曾使用抗生素可使血培养阳性率降低35%~40%。条件致病菌生长缓慢,培养时间较长,一般需保持3~4周,有时需要特殊处理。非细菌的病原体如立克次体引起的心内膜炎血培养困难,需应用血清学检查确诊。
    3.超声心动图检查 应用超声心动图技术有可能观察到心内膜受损的部分表现,不仅能显著地提高临床诊断的敏感性,而且也使临床确诊感染性心内膜炎成为可能。心内膜受损的超声心动图征象(echocardiographic features of endocardial involvement)主要有:赘生物、心内(瓣周)脓肿、人工瓣膜或心内修补材料新的部分裂开及瓣膜穿孔等。赘生物在二维超声心动图中呈回声增强的摆动或不摆动团块,附着于瓣膜、心腔壁、肺动脉壁、心腔内植入的补片、管道壁。赘生物的检出率与病原体、病程、检查者的经验等有关,一般为57%~81%。太小的赘生物(<2mm)则很难被发现。小儿感染性心内膜炎病例中心内脓肿及人工瓣膜部分裂开的少见,而先天性心脏病根治术中的补片部分裂开时而可见。同时应用彩色多普勒血流显像有助发现瓣膜穿孔及瓣膜反流。
  • +诊断
    诊断:
    感染性心内膜炎累及全身多系统,临床表现多样化。早期诊断非常困难,尤其随着抗生素的广泛应用和病原学的变化,临床表现更趋不典型。最初确定诊断仅限于有病理证据者。1994年,Durack等提出感染性心内膜炎诊断新标准(Duke标准),首次增加应用超声心动图检查的心内膜受累证据,并作为感染性心内膜炎临床确诊的依据。国内外许多学者不断研究修改完善诊断标准(diagnostic criteria)。2000年,中华医学会儿科学分会心血管学组提出“小儿感染性心内膜炎诊断标准(试行标准)”,经过临床研究及修改后,2010年中华医学会儿科学分会心血管学组及《中华儿科杂志》编辑委员会提出“儿童感染性心内膜炎诊断标准”(表26-24)。
    表26-24 儿童感染性心内膜炎的诊断标准(2010)
    一、病理学指标1.赘生物(包括已形成栓塞的)或心脏感染组织经培养或镜检发现微生物
    二、临床指标 
    (一)主要指标1.血培养阳性 分别2次血培养有相同的感染性心内膜炎的常见微生物(草绿色链球菌、金黄
    (二)次要指标1.易感染条件 基础心脏疾病、心脏手术、心导管术、经导管介入治疗、中心静脉内置管等
    三、诊断依据1.具备下列①~⑤项任何之一者可诊断为感染性心内膜炎:①临床主要指标2项;②临床主要
    任何诊断标准均不能代替临床的分析判断,对待表现不同的感染性心内膜炎病例需要紧密结合诊断标准和临床表现进行综合分析。血液培养阳性是确诊的关键,要注意抗生素导致血培养的假阴性,并要改进方法提高血培养阳性率。超声心动图检查发现心内膜受累表现如赘生物可提高诊断敏感性,但未发现赘生物不能排除心内膜炎,也要避免因非特异性征象而造成误诊,如瓣膜增厚、结节样改变或钙化易被误认为赘生物。
  • +鉴别诊断
    鉴别诊断:
    临床上感染性心内膜炎要和许多疾病相鉴别:
    1.发热性疾病 如以发热为主要表现者,需与伤寒、败血症、结核、风湿热和系统性红斑狼疮等相鉴别。
    2.心力衰竭 以心力衰竭为主要表现伴有低热或无发热者,应与心脏病并发心力衰竭相鉴别。
    3.风湿性心肌炎 活动性风湿性心肌炎与本病的鉴别较困难,因二者均可有发热、贫血、血沉增快以及心脏损害,但如有栓塞、脾大、血尿、杵状指及血培养阳性,特别是二维超声心动图检查发现有较大赘生物,则支持感染性心内膜炎的诊断。
    4.左房黏液瘤 有时本病和左房黏液瘤不易鉴别,但感染性心内膜炎患儿赘生物出现在左心房内少见。
    5.手术后心内膜炎 需与下列两种疾病相鉴别:
    (1)心包切开综合征:发生于切开心包的心脏手术后数天至数周,表现为发热,胸痛,心包腔和(或)胸腔积液,白细胞增多,血沉增快,有时发生心包填塞,需行心包穿刺排出积液。本症为自限性疾病,口服阿司匹林或激素有效。
    (2)术后灌注综合征:多于体外循环后3~6周发病,临床表现有发热、纳差、肝脾大、胸腔积液及不典型淋巴细胞增多等。本症因术中用血时巨细胞包涵体病毒污染所致,亦为自限性疾病。治疗方法与心包切开综合征相同。
  • +治疗
    治疗:
    1.抗生素治疗 祛除引起感染的病原体是治疗的关键。早期及有效的抗生素治疗(antibiotic treatment)可以提高本病的治愈率。抗生素的选择最好根据检出的病原微生物及其对抗生素的敏感程度。如果血培养阴性则根据临床特点分析可能的病原微生物而选择合适的抗生素。赘生物内细菌浓度高,并能抵御吞噬及其他机体防御机制,细菌的代谢率低,故需要足够剂量及比较长期的抗生素治疗。静脉给药以提高及保持血浓度达到治疗效果。应采用杀菌型并具有较大穿透性的抗生素,并根据病原体对抗生素的敏感程度采取联合抗生素治疗。抑菌药疗效差,易于复发,一般不用。联合用药要求同时或紧接着给药,以达到最大的抗菌协同作用。选择合适的抗生素及治疗方案后尚需要密切观察临床症状并根据血培养及炎症标志物评价治疗效果,同时监测治疗药物血浓度,有利于调整剂量,预防抗生素的副作用。氨基糖苷类抗菌药与β-内酰胺类抗菌药物联合常可获得协同作用,为治疗感染性心内膜炎有效药物。但氨基糖苷类药物副作用严重,在儿科病例中慎重使用。通常抗生素治疗需要持续4~6周,根据临床及实验室检查的变化进行调整,有时需要更长时间的治疗。停用抗生素后8周内需要复查血培养,复发多数发生在该阶段。
    链球菌性心内膜炎
    青霉素敏感(最低抑菌浓度≤0.10μg/ml)的链球菌感染者,青霉素20万U/(kg·d),分4~6次静脉点滴,或头孢曲松(ceftriaxone)100mg/(kg·d),1次/日,静脉点滴,治疗4周。合并应用庆大霉素可加快赘生物中细菌的杀死,但并不提高总的治愈率。对青霉素敏感较差的(最低抑菌浓度>0.10μg/ml,但<0.5μg/ml),青霉素30万~40万U/(kg·d),分次,q4~6h,静脉点滴,或头孢曲松(ceftriaxone)100mg/(kg·d),1次/日,静脉点滴4周,加庆大霉素3mg/(kg·d),1次/日,静脉点滴,最初2周。
    如对青霉素或头孢曲松过敏者,万古霉素30~40mg/(kg·d)(日总量<2g),分次,q8h,静脉点滴(持续>1小时),4周。注意对肾、耳的毒性。
    肠球菌性心内膜炎
    对青霉素敏感性较差,宜首选氨苄西林,300mg/(kg·d)(每天总量不超过12g),分4次静脉注射,合并应用庆大霉素,疗程4周。对β-内酰胺类抗生素过敏者,万古霉素合并庆大霉素治疗6周,或氨苄西林/舒巴坦[300mg/(kg·d),分次,q6h,静脉注射]合并庆大霉素治疗6周。
    葡萄球菌性心内膜炎
    很多金黄色葡萄球菌株耐青霉素,故应选用耐青霉素酶的青霉素。苯唑西林200mg/(kg·d),分次,q4~6h,静脉点滴;或头孢唑啉100mg/(kg·d),分次,q6~8h,静脉点滴,6周。不加或加庆大霉素3mg/(kg·d),分次,q8h,静脉点滴,最初3~5天。对青霉素过敏,耐药或疗效不佳者可用万古霉素加庆大霉素。利福平对葡萄球菌感染有治疗效果,单独应用易发生耐药,故需与耐青霉素酶的青霉素,氨基糖苷类药物或万古霉素合用。表皮葡萄球菌对青霉素效果欠佳,宜以万古霉素、庆大霉素、利福平联合应用。
    革兰阴性杆菌性心内膜炎
    革兰阴性杆菌包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌及HACEK菌组等,应根据细菌学检查结果选择合适的抗生素。一般可选用第三代头孢霉素,如头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢曲松(ceftriaxone)等,并加用庆大霉素,或氨苄西林与庆大霉素联合应用,病程至少6周。
    真菌性心内膜炎
    两性霉素B最常应用,先用试验剂量0.1mg/kg(最大量0.5mg)静脉注射,如能耐受,首日0.5mg/kg,然后每隔1~2天逐渐增加剂量,至3mg/(kg·d),疗程6~8周,大扶康(氟康唑)3~6mg/(kg·d),每日一次,口服,2~4年。药物治疗效果较差,常需外科手术祛除赘生物及病灶。
    血培养阴性心内膜炎
    选择抗生素需同时考虑金黄色葡萄球菌、链球菌、肠球菌等。应选用耐青霉素酶的青霉素与庆大霉素,或万古霉素与庆大霉素联合治疗,疗程6周。
    在治疗过程中,发热先退,自觉症状好转,瘀斑消退,尿中红细胞消失较慢,约需1个月或更久,血白细胞恢复也较慢,血沉恢复约在1.5个月左右。终止治疗的依据为:体温、脉搏正常,自觉情况良好,体重增加,栓塞现象消失,血象及血沉恢复正常等,如血培养屡得阴性,则更可靠。停止治疗后,应随访2年,以便对复发者及时治疗。
    2.外科手术治疗 近年来早期外科治疗(surgical treatment)感染性心内膜炎取得良好效果,对心脏赘生物和污染的人工材料清创,修复或换置损害的瓣膜,挽救严重患儿生命,提高治愈率。手术指征(indications for surgery)有:①二尖瓣或主动脉瓣损坏,重度反流导致心力衰竭;②经过合适的抗生素治疗1周以上仍持续发热、血培养阳性或心内赘生物增大;③心脏瓣膜穿孔、破损、瓣周脓肿或瘘道形成,呈现局部破坏性感染或感染扩散;④大型或有脱落风险的赘生物,特别是位于左心瓣膜上的赘生物;⑤真菌或抗生素耐药病原体引起的心内膜等。据报道,需要外科治疗的IE患儿约占25%~30%。如有外科治疗指征应尽早手术。术后死亡率与术前血流动力学状况有关,严重心功能不全时手术死亡率高。术后继续用抗生素,与术前用药时间相加至少达到1个完整疗程。如果手术时取得的赘生物等病灶组织经培养为阳性,用药时间宜更长。
  • +预后
    在应用抗生素治疗前本病的病死率几乎为100%。经合理应用抗生素治疗以来,近年病死率已下降为20%~25%。约有半数患儿可发生各种并发症,如充血性心力衰竭、脑栓塞、肺栓塞、心脏瓣膜破坏、腱索断裂、动脉瘤形成等,残留严重瓣膜损伤者,需进行瓣膜修复或置换术。
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