流行病学:

早在18世纪Schloein就提出了血友病这一概念。1893年Wright首次发现血友病患者的凝血时间延长，认为本病是原发性出血性疾病。1947年人们认识到血友病患者的凝血时间延长与FⅧ水平下降有关，随后于1952年发现Christmas病是由于FIX水平下降所致，之后将FⅧ水平下降的血友病命名为血友病甲，将Christmas病命名为血友病乙。

在20世纪30年代发现正常的血浆能够纠正血友病患者的凝血时间延长，随后正常血浆替代治疗成为早期治疗血友病的基本方法。但是血浆中因子含量往往不能满足治疗的需要，因出血导致的死亡率仍很高。1964年冷沉淀物的发现开创了血友病治疗的新时代，冷沉淀物中含有丰富的FⅧ，可用于血友病甲患者的治疗。1965年出现了FⅧ部分纯化制剂，称为FⅧ浓缩剂(主要含有FⅧ和vWF)。自20世纪80年代始，为了防止输血相关的病毒感染，从献血者的筛选、因子浓缩制剂的病毒灭活处理以及纯化工艺等多方面，对替代治疗的产品进行了改进。1985年FⅧ和FⅨ基因克隆成功，1989年基因重组的FⅧ首次投入临床使用，近几年高纯度FⅨ制剂和基因重组的FⅨ也已开始使用。

血友病的发病率约为1/5000男性人口，无明显地区和种族差异。其中血友病甲约占80%～85%，血友病乙约占10%～15%。据1992年24省、直辖市调查血友病的患病率为2.73/10万。血友病甲、乙、丙的发病比率约为16∶3∶1。其共同特点为终身有自发的或轻微损伤后长时间出血倾向。

发病机制:

FⅧ和FⅨ基因均定位于X染色体长臂末端，因此血友病甲和血友病乙都是X染色体连锁的遗传性疾病。根据血友病的遗传规律可以有以下4种情况：

1.男性患者与正常女性所生的男孩均是正常者，所生的女孩均是携带者。

2.女性携带者与正常男性所生的男孩有50%的概率为血友病患者，所生的女孩有50%的概率是携带者。

3.女性携带者和男性患者所生的男孩有50%的概率是血友病患者，所生女孩携带者和血友病患者各占50%，此种婚配情况很少见。

4.男性血友病患者和女性血友病患者所生的男孩和女孩均患血友病，此种婚配情况至今尚未发现一例。

因子Ⅷ是一种大分子复合物，在血浆中由小分子量具有促凝血活性的Ⅷ：C和大分子量的von Willebrand因子(vWF)以非共价键的形式相结合形成复合物，其中Ⅷ∶C只占复合物的1%。因子Ⅷ是一种水溶性糖蛋白，可被Xa或凝血酶激活为Ⅷa。内源性凝血系统中，在Ca²及磷脂存在的条件下，Ⅷa以辅酶的形式参与因子Ⅸa对因子X的激活，使因子X被因子Ⅸa激活的速度大大提高。缺乏因子Ⅷ或因子Ⅸ时，凝血活酶生成减少，纤维蛋白凝块形成延迟，凝血时间延长，引起出血症状。vWF作为因子Ⅷ的载体对其起稳定作用，并参与血小板的黏附、聚集。vWF水平或功能降低时，可引起因子Ⅷ缺乏及出血倾向。

Ⅷ∶C 80%由肝窦内皮细胞合成，其余由脾、肺、肾、单核巨噬细胞等合成；其活性极不稳定，在4℃贮存24h后可丧失20%，Ⅷ∶C血浆含量5μg/L，活性50%～150%，半衰期8～12h。因子Ⅸ由肝脏合成，属于依赖维生素K的凝血因子，半衰期18～24h，血浆活性80%～120%。因子Ⅺ由肝脏合成，半衰期为40～48h，4℃下稳定，故本病患儿替代治疗时输入库存血浆即可补充因子Ⅺ。

并发症:

并发关节或内脏、肌肉出血，创伤后出血不止，可并发贫血、休克、黄疸等。关节的反复出血常导致关节软骨破坏，关节腔变窄，关节周围肌肉萎缩形成慢性血友病性关节炎，甚至关节畸形、功能丧失。如出血在咽喉部可并发窒息。可并发消化道出血、血尿等。颅内出血少见,对伴有剧烈头痛的血友病患儿应警惕颅内出血或硬膜下出血的可能。

其他辅助检查:

根据临床需要选择影像学检查，如X线、B超、CT检查等，可发现关节畸形、内脏出血等。

鉴别诊断:

本病需注意与vWD相鉴别，后者因vWF质或量的异常引起血小板功能障碍，可借助于阿司匹林耐量试验、血小板对瑞斯托霉素的诱导无凝集反应及vWF因子抗原(vWF∶Ag)测定等鉴别。

1ml正常血浆所含的凝血因子的总量被定义为1个单位的因子。用活性的百分数表示因子的水平，即100%的水平(1U/ml)等于1ml正常血浆中因子的活性。根据FⅧ或FⅨ的水平将血友病分为4型(表1)。

1.血友病甲和血友病乙的鉴别诊断 血友病甲与血友病乙的临床出血表现和家族遗传形式类似，两者APTT皆延长，难以鉴别。TGT和纠正试验可以鉴别两者。最可靠的诊断手段是FⅧ∶C测定辅以vWF∶Ag测定和FⅨ∶C测定辅以FⅨ∶Ag测定。

2.与获得性因子缺乏症的鉴别 获得性因子缺乏症常见的是获得性FⅧ缺乏症，而获得性FⅨ缺乏症少见，临床表现和血友病相似，但出血程度较重，较多发生在妊娠女性、恶性肿瘤和免疫功能异常的患者。实验室检查APTT延长，小量的正常血浆不能纠正，测定抑制物滴度可以明确诊断。但应注意的是重型血友病患者长期应用因子替代治疗，可产生因子抑制物，血友病甲发生因子抑制物的发生率远高于血友病乙的发生率，此类患者治疗非常困难，出血死亡率高。

3.与血管性血友病的鉴别 此类疾病特别应与血友病甲相鉴别，其特点是有或无家族史，有家族史者符合常染色体显性遗传或隐性遗传规律，男女均可发病，出血症状类似血友病。实验室检查：出血时间延长、阿司匹林耐量试验阳性、瑞斯托霉素(Ristocetin)诱导血小板聚集、APTT延长、FⅧ∶Ag下降或正常、vWF:Ag减低或正常(如正常需进一步检查是否为变异型)。