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-概述
疾病概述:丙型病毒性肝炎,简称为丙型肝炎,是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)引起的肝脏疾病。1974年Prince首先报道了一种非甲非乙型肝炎,经输血途径可传播给黑猩猩和人。Bradley等在美国CDC进行的一系列实验提示该致病因子为病毒。但采用当时常规的病毒学和免疫学技术始终未分离到病毒。1989年,美国Chiron公司和日本的科学家从大量感染血清中提取病毒核酸(包括DNA和RNA),采用重组技术构造了cDNA文库。在筛选100万个克隆之后,发现5个克隆的编码产物可与非甲非乙型肝炎患者的血清起反应,其中1个克隆(5-1-1)还可与实验感染的黑猩猩的血清起反应。1989年9月在东京召开的非甲非乙型肝炎国际会议上,将此病毒命名为丙型肝炎病毒,它导致的肝炎称为丙型肝炎。由此,丙型肝炎的研究翻开了新的一页。丙型肝炎主要经血源性传播,临床症状较轻或无明显症状,病程进展缓慢,易慢性化,可导致肝硬化和肝癌。但近年来随着直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agent,DAA)的相继上市,丙型肝炎已成为一种可以完全治愈的疾病。
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-预防
预防:(一) 传染源的管理 现症HCV感染者不能献血、捐献器官等。(二)切断传播途径 是目前控制HCV感染的最主要的措施。这些措施包括对献血员进行抗-HCV和HCV RNA筛查、使用一次性注射器、制备血制品时采用严格灭活措施、对外科、妇产科、口腔科和内科所用器具、内镜采用高压灭菌或戊二醛等消毒、加强血透室管理、严格消毒制度、养成良好卫生习惯、使用避孕套等。采用上述措施后,丙型肝炎的流行率已显著下降,输血或血制品引起的传播在多数国家已得到基本控制。(三)保护易感人群 普通免疫球蛋白制剂不含HCV中和抗体,因此,对预防HCV暴露后感染无效。从HCV抗体阳性、HCV RNA阴性患者血清中提取的人体免疫球蛋白无预防HCV感染的作用。目前认为,HCV中和抗体的保护作用是HCV毒株特异性的,而制备株特异性的高效价免疫球蛋白是不现实的。HCV疫苗的应用可能是最终控制丙型肝炎流行的根本措施,但目前尚无理想的HCV疫苗。主要原因是:HCV包膜蛋白基因非常容易变异,HCV包膜蛋白诱导的中和抗体一般为株特异性的,故保护作用非常短暂;对HCV诱导的细胞免疫所知甚少。目前正在研制的疫苗包括重组HCV E1、E2疫苗、多肽疫苗、DNA疫苗等,但距离HCV疫苗在临床上应用还有相当长的时间。
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+流行病学
流行病学:丙型肝炎是一种流行较为广泛的病毒性疾病。据估计,全球约有1.85亿慢性HCV感染者,HCV感染率为2.8%。我国普通人群抗-HCV的阳性率约为0.43%,以长江为界,北方(0.53%)高于南方(0.29%),HCV感染者IL-28B基因型以CC为主(84. 1%),该基因型对聚乙二醇干扰素(PegIFN) α抗病毒治疗应答较好。(一) 传染源 主要是丙型肝炎患者和无症状HCV携带者。(二) 传播途径 HCV主要经血液途径传播。1.经血液传播 主要方式有:①经输血和血制品传播。我国自1993年对献血员筛查抗-HCV,2015年开始对抗-HCV阴性献血员筛查HCV RNA,该途径得到了有效控制。②经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的传播方式,在某些地区,因静脉注射毒品导致HCV传播占60%～90%。使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺等也是经皮传播的重要途径。一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法也与HCV传播有关;共用剃须刀、牙刷、文身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经血传播方式。2.性传播 在HCV感染者的精液及阴道分泌物中可检测到HCV RNA,可导致经性接触传播。有多个性伴侣、卖淫、同性恋等有性传播疾病风险的人群中流行率为4%～6%,并且女性的危险性是男性的3倍。同时伴有其他性传播疾病者,特别是感染人免疫缺陷病毒(HIV)者,感染HCV的危险性更高。3.母婴传播 抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2%,若母亲在分娩时HCV RNA阳性,则传播的危险性可高达4%～7%;合并HIV感染时,传播的危险性增至20%。HCV病毒高载量可能增加传播的危险性。目前仍缺乏有效的临床干预措施阻断HCV的母婴传播。4.其他途径 仍有15%～30%散发性丙型肝炎,无输血或肠道外暴露史,传播途径不明。目前认为,接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。(三) 易感人群 人群普遍易感,但高危人群为反复、大量输注血液和血液制品者;接受可疑HCV感染者器官的移植患者;静脉药瘾者;血友病患者;血液透析者;HIV感染者。某些医务人员,如外科医生、检验人员等也为高危人群,并有可能引起医院内交叉感染。
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+病因
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+发病机制
发病机制:(一) HCV感染的发病机制 HCV持续感染的机制尚未充分阐明,多种因素可影响HCV与宿主之间的相互作用。病毒因素包括HCV的复制能力、基因型、病毒多肽的免疫原性、病毒对肝细胞的直接损害作用等;宿主因素包括先天性免疫反应、细胞免疫和体液免疫反应等。其他因素,如饮酒、使用免疫抑制剂等对HCV感染的病程也有影响。HCV感染的发病机制主要包括免疫介导和HCV直接损伤两种。1.免疫介导的机制 人体对HCV的免疫反应包括非特异性的免疫反应(如细胞因子的产生NK细胞的活化等)和病毒特异的免疫反应(包括细胞和体液免疫)。(1)体液免疫反应:HCV感染后7～13周,机体能对HCV各种蛋白产生相应抗体(Core、E1、E,和NS2-NS5抗体)。研究表明抗Core、抗NS2-NS5均无阻止再感染作用,但抗E2、HVR1(384aa～410aa)的抗体具有中和作用。(2) 细胞免疫应答:HCV感染后3～4周,在周围血中即可检测到特异性CD4和CD8细胞,这些T细胞浸润到肝脏内可使细胞膜损伤和出现ALT增高。CD4细胞激活后产生Th1类细胞因子,如IFNγ、IFNα等,发挥抗HCV作用,也增强CD8+CTL反应。CD8细胞识别MHC Ⅱ类分子递呈的HCV多肽后可诱导CD8细胞发挥细胞毒细胞效应(即CTL反应),可溶解HCV感染细胞,从而清除病毒。早期强有力、且为多特异性的CD4+和CD8+T细胞免疫反应与自限性HCV感染及病毒清除有关。若细胞免疫反应弱,不足以清除HCV,仅能对病毒载量有一定抑制作用,但能引起肝脏的慢性炎症,最终导致肝硬化和肝细胞癌。2. HCV的直接损伤作用 HCV是否对肝细胞有直接的损伤作用,目前仍有争议。(二) 丙型肝炎的病理改变 丙型肝炎的病理改变与乙肝极为相似,以肝细胞坏死和淋巴细胞浸润为主。但有些病变是丙型肝炎的特点,有助于丙型肝炎的诊断。①汇管区淋巴细胞的聚集是丙型肝炎的主要特征;②点灶样肝细胞坏死和不同程度的炎症在急性和慢性丙型肝炎中较为常见;③胆管损伤也是丙肝较为常见的特征,周围常伴淋巴细胞浸润;④肝脂肪变性:为丙肝较常见病变。免疫组织化学研究表明,HCV的C、E2/NS1、NS3及NS5抗原均可在HCV感染者的肝活检切片中检出,这些抗原呈颗粒状分布于肝细胞胞质内,抗原阳性细胞多数呈散在、灶状分布。
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+临床表现
临床表现:丙型肝炎的潜伏期为2～26周,平均为50天。输血后丙肝潜伏期为7～33天,平均为19天。1. HCV感染的自然史 大约有55%～85%的急性丙型肝炎患者会发展成慢性感染,其中有5%～15%的慢性丙型肝炎患者会发展成肝硬化。一旦出现肝硬化失代偿的情况,如出现黄疸、腹水、静脉曲张破裂出血和肝性脑病等,其生存率则出现急剧下降。在感染HCV 20年后,慢性丙型肝炎发生肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的危险性会增加,发生HCC时,多数患者已存在肝硬化。慢性丙型肝炎的进展速度在不同人群差异很大,已经公认饮酒、合并感染HBV或HIV是促进肝病进展的主要因素之一。2.急性丙型肝炎 急性丙型肝炎多数为无黄疸型肝炎,起病较缓慢,常无发热,仅有轻度消化道症状,伴ALT异常。少数为黄疸型肝炎,黄疸呈轻度或中度。急性丙肝中约有15%～45%为急性自限性肝炎,在急性期ALT升高或伴血清胆红素升高,HCV RNA阳性和抗-HCV阳性,经1～3个月,ALT恢复正常,黄疸消退,常在ALT恢复前HCV RNA阴转,抗-HCV滴度也逐渐降低。有55%～85%的急性丙型肝炎患者则发展为慢性持续性感染。单一HCV感染极少引起重症肝炎。3.慢性丙型肝炎 大部分急性丙型肝炎患者在发病6个月后,HCV RNA持续阳性伴ALT异常者,称为慢性丙型肝炎。仅少数慢性肝炎患者能自行清除病毒,大部分患者为慢性持续性感染。慢性丙型肝炎患者常表现为ALT反复波动,ALT水平多在100U/L以内,部分患者表现为持续性ALT轻度升高。还有近1/3的慢性HCV感染者肝功能一直正常,抗-HCV和HCV RNA持续阳性,肝活检可见慢性肝炎表现,甚至可发现肝硬化。还有一些HCV携带者表现为ALT正常,抗-HCV阴性,而HCV RNA为阳性,多见于免疫功能低下者、酗酒和老年患者。我国有1%～2%的供血员属此种情况。肝活检仅见轻微肝脏病变,病情进展较缓慢。4.儿童丙型肝炎 和成人丙型肝炎相比,儿童HCV感染自发性HCV清除率较高,接近50%,病情进展缓慢,病毒血症可持续数月至数年,而无肝炎临床表现。5. HCV与HBV重叠感染 急性HCV和HBV混合感染可见于大量输血后,患者可出现抗-HCV和HCV RNA阳性,抗-HBe IgM阳性伴低水平HBsAg,HBeAg和HBV DNA可为阴性,提示HCV可干扰HBV的复制。在我国慢性乙肝患者中,合并抗HCV阳性者约占2%～5%,重叠感染可加剧肝脏损害。6. HCV感染的肝外表现 慢性HCV感染中仅少数患者可有肝外表现,其原因尚不明。主要肝外表现有冷球蛋白血症、肾小球肾炎、淋巴组织增生紊乱、干燥综合征(Sj⍥gren syndrome)等。最常见的肝外表现为冷球蛋白血症,此病患者HCV感染率可高达50%～90%,其特征为关节痛、脉管炎、紫癜、神经病变和肾小球肾炎。可有肝脾肿大,ALT轻度升高,肝组织学呈进行性损害,可见桥样坏死和肝纤维化。合并肾小球肾炎者可出现血尿、蛋白尿、多数患者有轻度肾功能不全,推测系免疫复合物沉积所致。约有40%患者同时有冷球蛋白血症的临床表现。7. HCV感染与肝细胞癌(HCC) HCC是慢性丙型肝炎主要的并发症之一。在美国,HCV感染是HCC最常见的病因。HCV相关肝细胞癌(HCC)发生率在感染30年后为1%～3%,主要见于肝硬化和进展期肝纤维化患者,一旦发展成为肝硬化,HCC的年发生率为2%～4%。8. HCV与HIV重叠感染患者 HCV与HIV重叠感染具有其特殊性:与HCV单纯感染的患者相比,疾病的进展速度加快,加速了7倍之多;增加了肝硬化的危险性,也缩短了发展到肝硬化的时间(感染HCV后10年内);增加了病死率;增加了从代偿期肝硬化转变为失代偿期的可能性,与HCV单纯感染的患者相比,其发生肝脏相关死亡的危险性增加达5倍之多,HCV复制增加8倍。9.终末期肾脏疾病HCV感染患者 目前估计,10%～20%的透析患者感染HCV,但不同透析中心之间,HCV的感染率具有很大差异。
- +并发症
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+实验室检查
实验室检查:1.血清生化学检测 丙氨酸氨基转肽酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平变化可反映肝细胞损害程度,但与病情的严重程度不一定平行;急性丙型肝炎患者的ALT和AST水平一般较低,但也有较高者。急性丙型肝炎患者的血清白蛋白、凝血酶原活动度和胆碱酯酶活性降低较少,但在病程较长的慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时可明显降低,其降低程度与疾病的严重程度成正比。ALT水平下降是抗病毒治疗中出现应答的重要指标之一。2. 血清学检查 抗-HCV检测(化学发光免疫分析法CIA,或者酶免疫法EIA)可用于HCV感染者的筛查。快速诊断测试可以被用来初步筛查抗-HCV。对于抗体阳性者,应进一步检测HCV RNA,以确定是否为现症感染。缺乏HCV RNA检测条件时,可考虑进行HCV核心抗原的检测,用于慢性HCV感染者的实验室诊断。3. 病毒核酸检测(nucleic acid tests,NAT) 用IU/ml表示。HCV RNA定量检测适用于HCV现症感染的确认、抗病毒治疗前基线病毒载量分析,以及抗病毒治疗过程中及治疗结束后的应答评估。即HCV RNA检测,具有非常好的敏感性和特异性,是HCV感染的确认试验,在暴露后1～3周内即可阳性,早于血清学检测数周。HCV RNA定量检测应当采用基于PCR扩增、灵敏度和精确度高并且线性范围广的方法。4. HCV的基因分型 HCV RNA基因分类方法较多,国内外在抗病毒疗效考核研究中,应用Simmonds等1～6型分类法最为广泛。在用于基因分型的序列中,5′端非编码区(5′ NTR)最常用,如线形探针(INNO-LiPA)方法就是根据此区的序列差异而进行基因分型。根据HCV NS5B区基因序列而进行的基因分型被公认为HCV基因分型的“黄金标准”。5. HCV耐药相关基因检测DAA 单药治疗容易导致耐药的发生,目前检测耐药相关基因突变的方法有DNA测序法,包括PCR产物直接测序法、新一代深度测序方法以及体外表型分析法,即测定抑制病毒复制所需的药物浓度,如EC50或EC90。目前已确认的耐药相关突变位点主要有:①NS3/4A靶点相关:V36M、T54A、Q80K、R155K、A156T和D168V; ②NS5A靶点相关:M28T、Q30E/H/R、L31M、H58D和Y93H/N;③ NS5B靶点相关: S282T、C316N/H/F、M414T、A421V、P495L/S和S556G。6. IL-28B基因型检测 常用的IL-28B基因分型检测方法包括DNA直接测序、TaqMan SNP探针法等。在含PegIFNα的治疗方案中宿主IL-28B基因的多态性与持续病毒学应答(SVR)相关,在DAA治疗方案中,宿主IL-28B基因的多态性对治疗应答反应没有预测价值。
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+其他辅助检查
其他辅助检查:肝纤维化评估 肝脏组织活检所提示的肝脏纤维化及组织学上的改变是其他任何检查所不能替代的。肝活检组织学检查对慢性丙型肝炎的诊断、了解疾病进展程度、预后判断、疗效评估等均有重要意义。近年来肝脏弹性超声(Fibroscan)已被广泛应用于临床丙肝患者的肝脏纤维化评估。但是Fibroscan对于评估肥胖或者炎症程度较高的丙肝患者的肝脏硬度有一定局限性,血清学指标和瞬时弹性成像等影像学无创指标联合应用,可提高显著肝纤维化的诊断准确率。当两者结果不一致时,建议进行肝活检明确诊断。
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+诊断
诊断:如近期有HCV暴露史,临床上有急性肝炎的症状、体征,ALT升高,血清抗-HCV阳性,血清HCV RNA阳性,可诊断为急性丙型肝炎;如HCV RNA阳性持续半年以上,并有反复ALT异常,可诊断为慢性丙型肝炎。丙型肝炎需与其他病毒性肝炎、药物性肝炎、脂肪肝等相鉴别,鉴别方法主要依靠血清学、病毒学检查和组织学检查。
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+鉴别诊断
鉴别诊断:丙型肝炎的诊断需综合流行病学资料、临床表现和病原学检查等,并与其他疾病鉴别。
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+治疗
治疗:(一) 丙型肝炎的治疗目标 随着DAA药物的发展,丙型肝炎的治疗有了突破性进展,其治疗目标是治愈HCV感染,防止肝硬化、肝硬化失代偿、HCC、严重肝外病变和死亡;其治疗终点是治疗后12周、24周用敏感方法测不到HCV RNA(≤15IU/ml)。(二) 丙型肝炎的治疗指征 所有初治和经治的代偿或失代偿肝病患者都应接受抗病毒治疗。优先治疗人群有明显纤维化(F3)或硬化(F4),包括失代偿肝硬化患者;HIV共感染患者;HBV共感染患者;有肝移植指征患者;肝移植后HCV复发患者;明显临床肝外表现患者;虚弱疲乏患者;有传播HCV风险的个人(活跃的药物注射者、与高风险男士有性行为的男士、希望妊娠的育龄女士、血液透析患者和受监禁者)。中度纤维化患者(F2)应明确诊断后治疗。无或轻微纤维化(METAVIR分数F0至F1),及无上述肝外表现的患者可延缓治疗。非肝病相关并发症致有限预期寿命的患者则不建议治疗。(三) 急性丙型肝炎的抗病毒治疗 对于HCV急性感染,聚乙二醇干扰素α(每周PEG-IFNα-2a 180μg或PEG-IFNα-2b 1.5μg/kg)单药治疗12周的持续病毒学应答(SVR)率>90%。DAA药物也可用于HCV急性感染,可选择索菲布韦/雷迪帕韦(适合于基因型1、4、5、6)、索菲布韦/维帕他韦(所有基因型)、或索菲布韦+达卡他韦(所有基因型)等联合治疗,疗程8周,不需要联合利巴韦林。但对于合并HIV感染者,或HCV RNA水平>6.0log IU/ml者,采用以上治疗方案,疗程需要延长至12周。(四) 慢性丙型肝炎的抗病毒治疗1.以DAA为基础的抗病毒方案 DAA药物根据作用靶点不同可分为蛋白酶抑制剂(PI),NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂(NI)和NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂(NNI),NS5A抑制剂四类。除了部分DAAs将失代偿肝硬化列为禁忌证外,目前的临床研究暂未有关DAAs绝对禁忌证的报道。目前在国外上市的DAA药物有9种,药物详细信息见表1。表1 美国、欧盟及部分亚太国家批准上市的DAA药物
商品名 通用名 规格 (mg) 靶点 制药厂 上市时间 剂量 基因型 Olysio 西米普韦 Simeprevir 150 NS3/4A 杨森 Janssen 2013年11月 1粒qd GT 1/4(联合SOF) Sunvepra 阿那匹韦 Asunaprevir 100 NS3/4A 百时美施贵宝 BMS 2014年7月 1粒bid GT 1(联合DAC) Daklinza 达卡他韦 Daclatasvir 30/60 NSSA 百时美施贵宝 BMS 2015年7月 1片qd GT 1(联合ASU) GT3(联合SOF) Sovaldi 索菲布韦 Sofosbuvir 400 NS5B 吉利德 Gilead 2013年12月 1片qd GT 1/4(联合PR) GT 2/3(联合RBV) Harvoni 索菲布韦 Sofosbuvir 雷迪帕韦 Ledipasvir 400 90 NS5B NS5A 吉利德 Gilead 2014年10月 复合片1片qd GT 1、4、5、6, +RBV治疗失代偿 性肝硬化 Viekira Pak(3D) 帕利瑞韦 Paritaprevir 翁比他韦 Ombitasvir 利托那韦 Ritonavir 达沙布韦 Dasabuvir 75 12.5 50 250 NS3/4A NS5A CYP3A强 抑制剂 NS5B 艾伯维 Abbvie 2014年12月 P/O/R复合片 qd,达沙布韦片 bid,±RBV GT 1a/1b,有或无 代偿性肝硬化 Viekira XR 帕利瑞韦 Paritaprevir 翁比他韦 Ombitasvir 利托那韦 Ritonavir 达沙布韦 Dasabuvir 50 8.33 33.33 200 NS3/4A NS5A CYP3A强 抑制剂 NS5B 艾伯维 Abbvie 2016年7月 复合片3片±RBV, qd与食物同时服 GT1a/1b,有或无 代偿性肝硬化 Technivie (2D) 帕利瑞韦 Paritaprevir 翁比他韦 Ombitasvir 利托那韦 Ritonavir 75 12.5 50 NS3/4A NS5A CYP3A强 抑制剂 艾伯维 Abbvie 2015年7月 复合片2片qd ±RBV GT 4,有或无代偿 性肝硬化 Zepatier 格拉索帕韦 Grazoprevir 厄尔巴韦 Elbasvir 100 50 NS3/4A NS5A 默沙东 Merck 2016年1月 复合片1片qd, ±RBV GT 1/4 Epclusa 索菲布韦 Sofosbuvir 维帕他韦 Velpatasvir 400 100 NS5B NS5A 吉利德 Gilead 2016年6月 复合片1片qd GT 1-6,+RBV治 疗失代偿性肝硬化 由于经典的聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗方案,即PR方案存在治疗禁忌证、疗程长、副作用大、患者难以耐受等诸多不足,目前国际上抗丙肝治疗首先推荐以DAA为基础的抗病毒方案,尤其适用于PR治疗后复发、对PR应答不佳、不能耐受PR方案以及存在方案禁忌证的患者。越来越多的患者愿意接受不含干扰素的抗HCV治疗方案。国外数据显示采用以DAA为基础的抗病毒方案,无肝硬化的HCV感染者的SVR率可达到90%～100%,伴肝硬化的HCV感染者的SVR率可达到90%以上。不同类型DAAs有不同的联合方案,抗病毒疗效与病毒基因型有关,有的适用于所有基因型,如索菲布韦/维帕他韦(商品名:Epclusa),有的仅适用于部分基因型。无干扰素的抗HCV治疗方案见表2,各基因型初治或经PR治疗失败的HCV感染者的抗病毒治疗方案见表3(不伴肝硬化)及表4(伴代偿性肝硬化)。患者治疗过程中应进行疗效监测和安全性监测。疗效监测主要检测治疗的基线、第4周与12周、治疗结束时、治疗结束后12或24周的HCV RNA水平。对于失代偿性肝硬化患者,由于部分DAA治疗过程中可出现肝功能损害加重,需要在治疗过程中监测肝功能。此外,在DAA治疗,特别应了解药品说明书中指出的具有相互作用的其他药物,例如,索菲布韦合并应用胺碘酮可导致严重的有症状的心动过缓。如果有可能的话,使用DAA治疗期间应停止有相互作用的合并用药,或者合用相互作用较少的药物。表2 无干扰素的抗HCV治疗方案治疗方案 GT-1 GT-2 GT-3 GT-4 GT-5/6 索菲布韦+RBV 不适用 非最佳选择 非最佳选择 不适用 不适用 索菲布韦/雷迪帕韦±RBV 适用 不适合 不适用 适用 适用 索菲布韦+维帕他韦±RBV 适用 适用 适用 适用 适用 利托那韦/帕利普韦/奥比他韦+达萨 布韦±RBV 适用 不适用 不适用 不适用 不适用 利托那韦/帕利普韦/奥比他韦±RBV 不适用 不适用 不适用 适用 不适用 格拉索帕韦+厄尔巴韦±RBV 适用 不适用 不适用 适用 不适用 索菲布韦+达卡他韦±RBV 适用 适用 适用 适用 适用 索菲布韦+西米普韦±RBV 非最佳选择 不适用 不适用 适用 不适用 表3 针对不合并肝硬化的HCV单独感染或HCV/HIV合并感染患者的抗HCV治疗方案(初治或PR经治疗失败)患者 初治或经治 索菲布韦/雷迪帕韦 索菲布韦+维帕他韦 利托那韦/帕利普韦/奥比他韦+达萨布韦 利托那韦/帕利普韦/奥比他韦 格拉索帕韦+厄尔巴韦 索菲布韦+达卡他韦 索菲布韦+西米普韦 GT-1a 初治 8～12周不联合RBV 12周不联合RBV 12周联合RBV 不适用 12周不联合RBV(HCV RNA≤800 000IU/ml) 或16周联合RBV(HCV RNA>800 000IU/ml)b 12周不联合RBV 不适用 GT-1b 初治 8～12周不联合RBV 12周不联合RBV 8～12周不联合RBV 不适用 12周不联合RBV 12周不联合RBV 不适用 GT-2 初治/经治 不适用 12周不联合RBV 不适用 不适用 不适用 12周不联合RBV 不适用 GT-3 初治 不适用 12周不联合RBV 不适用 不适用 不适用 12周不联合RBV 不适用 GT-4 初治 12周不联合RBV 12周不联合RBV 不适用 12周联合RBV 12周不联合RBV 12周不联合RBV 12周不联合RBV GT-5/6 初治 12周不联合RBV 12周不联合RBV 不适用 不适用 不适用 12周不联合RBV 不适用 注:a只有在基线时耐药相关位点检测提示对NS5A抑制剂高度耐药的情况下,联用RBV;b只有在基线时耐药相关位点检测提示对厄尔巴韦耐药的情况下,延长疗程至16周并联合RBV;c只有在基线时耐药相关位点检测提示NS5A Y93H的情况下,联用RBV表4 针对合并代偿性肝硬化的HCV单独感染或HCV/HIV合并感染患者的抗HCV治疗方案(初治或PR经治疗失败)患者 初治或经治 索菲布韦/雷迪帕韦 索菲布韦+维帕他韦 利托那韦/帕利普韦/奥比他韦+达萨布韦 利托那韦/帕利普韦/奥比他韦 格拉索帕韦+厄尔巴韦 索菲布韦+达卡他韦 索菲布韦+达卡他韦 GT-1a 初治 12周不联合RBV 12周不联合RBV 24周联合RBV 不适用 12周不联合RBV(HCV RNA≤800 000IU/ml)或16周联合RBV(HCV RNA>800 000IU/ml)b 12周不联合RBV 不适用 GT-1b 初治 12周不联合RBV 12周不联合RBV 12周不联合RBV 不适用 12周不联合RBV 12周不联合RBV 不适用 GT-2 初治/经治 不适用 12周不联合RBV 不适用 不适用 不适用 12周不联合RBV 不适用 GT-3 初治 不适用 12周联合RBVc或24周不联合RBV 不适用 不适用 不适用 24周联合RBV 不适用 GT-4 初治 12周不联合RBV 12周不联合RBV 不适用 12周联合RBV 12周不联合RBV 12周不联合RBV 12周不联合RBV GT-5/6 初治 12周不联合RBV 12周不联合RBV 不适用 不适用 不适用 12周不联合RBV 不适用 注:a只有在基线时耐药相关位点检测提示对NS5A抑制剂高度耐药的情况下,联用RBV;b只有在基线时耐药相关位点检测提示对厄尔巴韦耐药的情况下,延长疗程至16周并联合RBV;c只有在基线时耐药相关位点检测提示NS5A Y93H的情况下,联用RBV2. PR治疗方案 由于DAA药物价格昂贵、在我国仍处于临床试验阶段并未上市,我国目前批准使用抗病毒治疗为PR方案。但总的趋势是,PR治疗方案终究要被DAA治疗方案所取代。对于HCV基因型为1、4、5、6型的患者,PEG-IFNα-2a180μg/周或PEG-IFNα-2b 1.5μg/(kg·周),联合RBV1000～1200mg/d,治疗48周,我国患者的SVR率接近80%。对于2、3型患者,RBV剂量可减少至800mg/d,疗程可缩短至24周,我国患者的SVR率在80%以上。PR治疗前应根据病毒载量、基因分型、肝纤维化分期,以及有无抗病毒治疗禁忌证等综合评估。下列基线因素有利于PR治疗取得SVR:非基因型1、4型、低基线病毒载量、40岁以下、女性、肝脏纤维化程度较轻、无肥胖或胰岛素抵抗等危险因素、良好的治疗依从性、无合并HBV或HIV感染。相对来说,基因型、基线病毒载量和有无合并肥胖或胰岛素抵抗等危险因素有较高的临床预测价值。另外IL-28B基因型CC型患者比基因型CT、TT型患者更容易获得RVR、EVR和SVR,在治疗前评估IL-28B基因型具有重要的价值。我国患者IL-28B基因型以CC型为主,这是比欧美患者容易获得SVR的原因。治疗过程中应根据病毒学应答情况(表5)调整治疗方案。对于HCV基因型2、3型患者,如果取得RVR,疗程应为24周;如果在取得RVR的同时,伴有低基线病毒载量、无代谢综合征或胰岛素抵抗等危险因素,可缩短疗程至12～16周。经治疗后获得EVR或DVR的患者一般需要延长疗程至48周;而NR或PR患者,则应停止治疗,首先考虑DAA治疗方案。IFN-α和利巴韦林治疗的禁忌证及不良反应的处理可参考有关章节或药品说明书。表5 病毒学应答的定义应答类型 定义 快速病毒学应答(RVR) 第4周HCV-RNA低于检测下限 早期病毒学应答(EVR) 第12周HCV-RNA低于检测下限 延迟病毒学应答(DVR) 12周HCV-RNA阳性但第24周HCV-RNA低于检测下限 持续病毒学应答(SVR) 治疗结束后24周HCVRNA仍低于检测下限 突破(breakthrough) 治疗中HCV-RNA转阴后再次出现 复发(relapse) 治疗结束后HCV-RNA阳转 无应答(null responder, NR) 第24周HCV-RAN下降< 2log 部分应答(partial responder,PR) 第24周HCV-RAN下降> 2log但仍阳性 3.慢性丙型肝炎特殊人群的治疗(1)代偿性肝硬化患者:对于代偿期肝硬化的患者,应立即进行抗病毒治疗(详见表3),但需要积极监测不良反应的发生。(2)失代偿期肝硬化患者;应采用无干扰素的DAA抗HCV在治疗方案,但蛋白酶抑制剂类DAA不能用于该类患者。应优先治疗失代偿期肝硬化不伴肝癌、MELD评分<18～20分、正在等待肝移植的患者,部分患者可因肝功能的显著改善而不再需要进行肝移植治疗。对于HCV基因型1、4、5、6型患者,应选择索菲布韦/雷迪帕韦,索菲布韦/维帕他韦,或索菲布韦联合达卡他韦等治疗方案,以上方案均同时联合利巴韦林,疗程12周;对于HCV基因型2型患者,应选择索菲布韦/维帕他韦,或索菲布韦联合达卡他韦的治疗方案,同时联合利巴韦林,疗程12周;对于HCV基因型3型患者,应选择索菲布韦/维帕他韦,或索菲布韦联合达卡他韦的治疗方案,联合利巴韦林,疗程24周。对于失代偿期肝硬化不伴肝癌,MELD评分≥18～20的患者,应先进行肝移植治疗,在肝移植后再进行HCV的抗病毒治疗,如果等待肝移植的时间预计超过6个月,应在移植前进行抗病毒治疗。(3)透析患者:透析患者,特别那些肾移植候选者,应考虑接受抗病毒治疗,优先考虑无干扰素方案,如果情况允许,不用RBV。Grazoprevir/Elbasvir (商品名:Zepatier)、3D、Simeprevir,Dasabuvir、Daclatasvir均在肝脏代谢,可以用于合并肾功能不全的患者,而Sofosbuvir经肾脏排泄,对于eGFR<30ml/(min·1.73m2)和终末期肾病的患者不建议使用。但已有报道,将Sofosbuvir减量后与Daclatasvir联合治疗合并终末期肾病的丙型肝炎患者,并收到满意的疗效。(4)合并乙型肝炎病毒(HBV)感染的慢性丙型肝炎患者:合并HBV感染时,针对HCV的治疗与单纯HCV感染治疗的方案相同。在抗HCV治疗的同时注意监测HBV DNA,若HBV DNA明显活动时可予以核苷类似物抗HBV治疗。(5)合并HIV感染的慢性丙型肝炎患者:合并HIV感染时,针对HCV的治疗与单纯HCV感染的治疗相同,优先推荐无干扰素治疗方案。(6)新生儿或儿童HCV感染:HCV感染者分娩的婴儿应在出生1～2个月时检测HCV RNA,以进行早期诊断。18月龄以后接受抗-HCV检测,可排除母体抗体的影响。2岁以上儿童可接受抗病毒治疗,指征与成人相同。采用PR方案,治疗剂量应根据体表面积进行调整,PEGIFNα-2a 104μg/m2体表面积/周,PEG-IFNα-2b 60μg/m2体表面积/周,联合利巴韦林的剂量为15mg/(kg·d),疗程同成人。目前DAA药物尚无儿童用药指征。(五)对症治疗 急性丙型肝炎患者应卧床休息,黄疸消退及肝功能正常后,一般仍需休息1～2个月,半年内不宜从事重体力劳动。慢性丙型肝炎患者也应避免劳累。急、慢性丙型肝炎患者均需禁酒。慢性丙型肝炎的保肝降酶等处理措施可参见慢性乙型肝炎的治疗。- +预后
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