疾病详细-网上健康教育馆

您现在的位置：首页>卵巢肿瘤

+ 全部展开 -全部收缩

-概述

疾病概述:

卵巢肿瘤(ovarian tumor)是常见的女性生殖器官肿瘤,可发生于任何年龄。卵巢恶性上皮性肿瘤已成为严重威胁妇女生命和健康的主要疾病。卵巢生殖细胞肿瘤对化疗敏感,有效化疗方案的应用,其预后明显提高。

卵巢的胚胎组织发生具有特殊性,组织结构与成分复杂,是全身各脏器原发肿瘤类型最多的器官,不同类型卵巢肿瘤的组织学结构及生物学行为都存在很大的差异。除组织类型繁多外,尚有良性、交界性和恶性之分。卵巢也是胃肠道恶性肿瘤、乳腺癌、子宫内膜癌等的常见转移部位。

<组织学分类>

卵巢肿瘤的分类至今仍沿用世界卫生组织(WHO)的卵巢肿瘤组织学分类。该分类于1973年制定,2003年修改,2014年第4版WHO卵巢肿瘤组织学分类正式公布,见表26-7-1。

第4版WHO分类较第3版主要更新如下:新版中卵巢浆液性癌的诊断采用低级别和高级别二级分类法,而非之前高、中、低分化三级分类法;卵巢交界性肿瘤的命名尚存有争议,增加了交界性肿瘤和非典型增生性肿瘤的命名;浆液性交界性肿瘤有微乳头亚型,其肿瘤直径>5mm融合区的微乳头结构,且细胞的非典型变化明显,容易出现腹膜种植;交界性肿瘤成分应超过肿瘤的10%,不足者仍列入良性中;交界性肿瘤的微小浸润灶最大直径应<5mm;卵巢生发上皮包涵囊肿大小应<1cm,否则为浆液性囊腺瘤;子宫内膜样交界性肿瘤腺体融合生长,膨胀浸润>5mm或明显浸润者应诊断为癌。

表26-7-1 卵巢肿瘤组织学分类(WHO,2014)

组织学分类

上皮性肿瘤

续表

组织学分类

透明细胞瘤(clear cell tumors)

续表

组织学分类

单纯性索肿瘤(pure sex cord tumors)

续表

组织学分类

卵巢网肿瘤

-预防

预防:

目前对生殖细胞肿瘤和性索间质细胞肿瘤发生的危险性因素所知甚少,筛查和预防主要针对上皮性卵巢肿瘤。

1.高危人群严密监测由于卵巢在体内所处的位置以及大部分上皮性癌的生物学特性,卵巢癌的早期诊断比较困难。40岁以上妇女每年应行妇科检查;高危人群每半年检查1次,早期发现或排除卵巢肿瘤。研究发现,部分高危症状有助于较早识别早期卵巢癌。这些症状主要包括:腹胀、盆腹部疼痛、进食困难或很快出现饱腹感,以及尿路刺激症状(尿急、尿频)。如果这些症状是新出现以及频繁发作(>12天/月),应行进一步检查排除卵巢癌,但是利用这些症状进行肿瘤筛查检测并不能满足敏感性和特异性的要求,特别是对于早期病人。若配合超声检查、CA125检测等则更好。

2.早期诊断及处理卵巢实性肿瘤或囊肿直径>5cm者,应及时手术切除。重视青春期前、绝经后或生育年龄口服避孕药的妇女发现卵巢肿大,应及时明确诊断。盆腔肿块诊断不清或治疗无效者,应及早行腹腔镜检查或剖腹探查,早期诊治。

3.预防

1)口服避孕药:口服避孕药可降低卵巢癌患病风险,是目前唯一证实的可预防卵巢癌的一种方法,对有卵巢癌家族史的病人尤为重要。服用避孕药5年或以上的妇女,患病相对风险为0.5(即发生卵巢的可能性可降低50%)。

2)妊娠次数:不孕症妇女与生育过妇女相比,卵巢癌危险增加1.3～1.6倍。妊娠次数增加1次,卵巢癌的危险减少10%～15%。

3)维甲酰酚胺是一种维生素A衍生物,有研究表明可能预防卵巢癌发生,但有待于大规模临床试验证实。

4)家族史和基因检测是临床医生决定是否行预防性卵巢切除的主要考虑因素,基因检测是最关键的因素。对BRCA1阳性的HOCS家族成员行预防性输卵管-卵巢切除是合理的,但部分病人仍可能发生腹膜癌。

5)加强卵巢癌的筛查:盆腔检查、阴道超声波检查及血清CA125测定三种方法联合检测可筛查出一定比例的病人,但2011年美国的最新研究未能显示筛查人群中卵巢癌发病率和死亡率降低。

6)乳癌和胃肠癌的女性病人,治疗后应严密随访,定期作妇科检查,确定有无卵巢转移癌。

+流行病学

+病因

+发病机制

+临床表现

临床表现:

卵巢良性肿瘤早期体积小,多无症状,可在妇科检查中偶然扪及。伴随体积增至中等大小时,病人可感轻度腹胀,或腹部触及肿块。妇科检查时,在子宫一侧或双侧触及肿块,囊性,边界清,表面光滑,活动好,与周围无粘连。若体积增长充满整个盆、腹腔,可出现压迫症状,如尿频、便秘、气急、心悸等,查体可见腹部膨隆,叩诊呈实音,无移动性浊音。

卵巢恶性肿瘤早期偶可在妇科检查中发现,常无症状,约2/3病人就诊时已是晚期。主要表现为腹部包块、腹胀及腹水。症状轻重取决于:①肿瘤的位置、大小、侵犯邻近器官的程度;②肿瘤组织学类型;③有无并发症。肿瘤压迫盆腔静脉,可出现下肢水肿;若浸润周围组织或压迫神经,可引起腰痛、腹痛或下肢疼痛;若为功能性肿瘤,可产生相应的雌/雄激素过多的症状。晚期可出现消瘦、严重贫血等恶病质征象,亦可发生转移,出现相应症状。妇科检查盆腔肿块多为双侧,实性或囊实性,表面凹凸不平,活动差。三合诊检查可于直肠子宫陷凹触及质硬结节。有时可在腹股沟、腋下或锁骨上触及肿大淋巴结,并常伴腹水。

卵巢肿瘤具体表现如下:

(1)腹胀和下腹不适感随着肿瘤逐渐长大,由于肿瘤本身的体积、重量及受肠蠕动及体位的影响,使肿瘤在盆腔内移动时牵拉,产生腹胀和不适感。合并大量腹水时亦可发生此症状。

(2)腹部包块:肿瘤增大,病人可于腹部自觉肿块。良性肿瘤边界清楚,妇检于子宫一侧触及块物,多为囊性,可活动,与子宫无粘连;恶性肿瘤则为实性或囊实性居多,表面不规则,有结节,周围有粘连或固定。

(3)腹痛:如肿瘤无并发症,极少疼痛。肿瘤迅速长大,包膜破裂或由于外力导致肿瘤破裂,囊液进入腹腔,刺激腹膜引起剧烈腹痛,妇科检查可及腹部压痛伴肿瘤缩小或消失;病人若突然改变体位,或肿瘤与子宫位置相对改变发生蒂扭转时,可有腹痛、恶心、呕吐等症状;肿瘤感染时则有发热、腹痛等症状。

(4)压迫症状:肿瘤长大压迫盆腹腔内脏器,则出现相应压迫症状。如压迫横膈,则有呼吸困难及心悸;盆腔脏器受压,则因脏器不同而有不同症状,如膀胱受压致尿频,排尿困难或尿潴留,压迫直肠可致排便困难或便秘等;巨大肿瘤充满整个腹腔,可影响静脉回流,致腹壁及双下肢水肿。

(5)腹水:多并发于恶性卵巢肿瘤,尤其是有腹膜种植或转移者。腹水一般呈黄色、黄绿色,或带红色甚至明显的血性,有时由于混有黏液或瘤内容物而混浊。卵巢纤维瘤是一种良性卵巢肿瘤,常并发腹水或胸腔积液,即Meigs综合征,切除肿瘤后,胸腔积液及腹水多自然消失。

(6)不规则阴道流血:卵巢上皮性肿瘤不破坏所有的正常卵巢组织,故大部分病人无月经紊乱,少数病人可出现月经改变,绝经后阴道出血等症状。而功能性卵巢肿瘤可出现雌激素过多引起月经紊乱。

(7)性激素紊乱:功能性卵巢肿瘤分泌雌激素过多时,可引起性早熟、月经失调或绝经后阴道流血;睾丸母细胞瘤等分泌雄激素肿瘤,可使病人出现男性化体征,如多毛、痤疮、声音变粗等。

(8)癌浸润和转移症状:肿瘤浸润或压迫周围组织器官出现腹壁和下肢的水肿,大小便不畅和下坠、腰痛;转移至大网膜、肠管,可粘连形成腹部肿块或肠梗阻;侵犯盆壁、累及神经时可出现疼痛并向下肢放射;远处转移可出现相应症状,如肺转移可出现咳嗽、咳血、胸腔积液;骨转移可造成转移灶局部剧痛;肠道转移可有便血,严重的可造成肠梗阻;脑转移可出现神经症状等。

(9)恶病质:晚期病人可出现显著消瘦、贫血及严重衰竭等恶病质表现。

<浸润和转移途径>

卵巢恶性肿瘤的转移特点即使外观局限的肿瘤,亦可在腹膜、大网膜、腹膜后淋巴结、横膈等部位有亚临床转移。主要通过直接蔓延和腹腔种植,淋巴转移也是主要的转移途径,血行转移少见。

1.直接蔓延卵巢恶性肿瘤可浸润并穿透包膜,直接蔓延到邻近器官或组织,并广泛种植于盆腔腹膜、子宫、输卵管、直肠、乙状结肠、膀胱、大网膜、横膈及肝表面等。

2.腹腔种植系瘤细胞脱落种植于浆膜腔而发生的转移。卵巢恶性肿瘤在盆、腹腔内的种植播散和转移相当广泛,所有的腹膜、肠系膜、肠浆膜及其他脏器的腹面包膜均可受累,尤其是横膈、结肠旁沟、肠系膜、骨盆腔,子宫直肠窝等为卵巢癌种植转移的高发区域,是剖腹探查及肿瘤细胞减灭术时尤应注意的部位。值得注意的是良性肿瘤亦可发生腹膜种植,如浆液或黏液性乳头囊腺瘤的腹膜种植类似其原发肿瘤,分别呈现乳头状赘生物或黏液湖,需病理切片进一步鉴定良、恶性。

3.淋巴转移依据卵巢的淋巴循环而分成三条途径:①卵巢→卵巢下丛→卵巢动、静脉淋巴管(骨盆漏斗韧带内淋巴管)→腹主动脉旁淋巴结,称上行路线;②卵巢门→阔韧带前、后叶间淋巴管→髂内、髂外、髂间及髂总淋巴结,称下行路线;③卵巢→子宫圆韧带内淋巴结→髂外和腹股沟淋巴结,此途径较少见,却是转移至腹股沟淋巴结的主要途径。由于淋巴管内瘤栓压迫其他淋巴管道而引起闭塞,可促使经侧支循环而流入邻近脏器的淋巴管而转移,且双侧卵巢、输卵管及子宫的淋巴管互相吻合,并与盆腔淋巴管沟通,故上述部位肿瘤可以互相转移。Wu等根据105例系统性腹膜后淋巴结清扫术(包括腹主动脉旁及盆腔淋巴结切除)及病理学检查总结了卵巢癌淋巴结转移的规律,即:①卵巢癌总的淋巴结转移率高达54.3%,证明淋巴转移是卵巢癌扩散的极为重要的途径;②卵巢癌可以相等机会向盆腔和腹主动脉淋巴结转移;③肿瘤原发于左侧卵巢者其盆腔淋巴结转移率远高于原发于右侧者(约为10:1); ④Ⅰ期和Ⅱ期卵巢癌病例约25%有淋巴结转移,提高了临床期别,说明国际公用的FIGO(国际妇产科联盟)分期标准,如不经腹膜后系统淋巴清除和病理检查,则无法有正确分期依据。

4.血行转移少见,晚期及治疗后复发的病人可转移至肺、肝、脑等。

<手术病理分期>

卵巢恶性肿瘤沿用手术病理分期。2016年卵巢癌NCCN指南中采用FIGO 2013卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的分期标准,具体见表26-7-2。此分期对癌变范围反映比较清楚,估计预后也较准确,是目前最新推荐采用的分期标准。卵巢癌及原发性腹膜癌的分期系统同样适用于恶性生殖细胞及性索间质肿瘤。

表26-7-2 上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌手术病理分期(NCCN,2016)

TNM	FIGO
T₁	Ⅰ期	肿瘤局限于卵巢或输卵管
T_1a	ⅠA	肿瘤局限于一侧卵巢(未累及包膜)或一侧输卵管,卵巢或输卵管表面无肿瘤,腹
T_1b	ⅠB	肿瘤局限于双侧卵巢(未累及包膜)或双侧输卵管,卵巢或输卵管表面无肿瘤,腹
T_1c	ⅠC	肿瘤局限于一侧或双侧卵巢或输卵管,伴有以下任何一项:
T_1c1	ⅠC₁	手术导致肿瘤破裂
T₂	Ⅱ期	肿瘤累及一侧或双侧卵巢或输卵管,伴盆腔蔓延(在骨盆缘以下)或原发性腹膜
T_2a	ⅡA	肿瘤蔓延和(或)种植到子宫和(或)输卵管和(或)卵巢
T_2b	ⅡB	肿瘤蔓延至盆腔的其他腹膜内组织
T₁/T₂～N₁	Ⅲ期	肿瘤累及一侧或双侧卵巢或输卵管,或原发性腹膜癌,伴有细胞学或组织学确认
	ⅢA₁	仅有腹膜后淋巴结阳性(细胞学或组织学确认)
	ⅢA_1(ⅰ)	转移灶最大直径≤10mm(注意是肿瘤直径而非淋巴结直径)
T_3a2～N₀/N₁	ⅢA₂	骨盆外(骨盆缘之上)累及腹膜的微小转移,伴/不伴腹膜后淋巴结阳性
T_3b～N₀/N₁	ⅢB	骨盆缘外累及腹膜的大块转移,最大直径≤2cm,伴/不伴腹膜后淋巴结阳性
T_3c～N₀/N₁	ⅢC	骨盆缘外累及腹膜的大块转移,最大直径>2cm,伴/不伴腹膜后淋巴结阳性(包
任何T,任何N,M₁	Ⅳ期	腹腔之外的远处转移
	ⅣA	胸腔积液细胞学阳性
	ⅣB	腹腔外器官实质转移(包括腹股沟淋巴结和腹腔外淋巴结转移)

新分期是当前公认的流行分期,较之先前,新的分期有如下几点变化:

(1)Ⅰ期和Ⅱ期:ⅠA期无变动,不可能存在Ⅰ期腹膜癌。ⅠB期也无改动。在Ⅰ期病人中,ⅠB期仅占1%～5%,有时会出现一侧正常大小的卵巢伴小病灶肿瘤或卵巢表面有浅表性病灶,后一种情况提示有转移。ⅠC期则进一步细分为ⅠC1、ⅠC2和ⅠC3,分别是指手术导致的肿瘤破裂、肿瘤自发破裂、输卵管表面有肿瘤及腹水细胞学阳性。Ⅱ期则删除了ⅡC期(ⅡA期或ⅡB期,肿瘤已穿出卵巢表面;或包膜破裂;或在腹水或腹腔冲洗液中找到恶性细胞)。

(2)Ⅲ期:文献提供的数据显示,仅有腹膜后淋巴结转移病人的预后要优于腹腔腹膜组织受累的病人,因此,新分期对Ⅲ期进行了修改。如果肿瘤扩散至腹膜后淋巴结但无腹膜腔内播散,则为ⅢA1期,ⅢA1期又进一步分为ⅢA1(i)期和ⅢA1(ii)期。显微镜下盆腔外腹膜受累分为ⅢA2;以2cm为界,病灶最大直径≤2cm划分ⅢB期,>2cm则为ⅢC期。

(3)Ⅳ期:Ⅳ期定义为远处转移,包括有肝脏、脾脏实质转移和其他腹腔外转移。需要区分肿瘤由网膜蔓延至脾脏或肝脏(ⅢC期)和脏器实质孤立性转移的情况(ⅣB期)。转移至胸膜及胸腔积液中找到癌细胞也属于腹腔外转移,但其预后优于肝实质等处的转移,故单独列出为ⅣA期。

+并发症

并发症:

1.蒂扭转为常见的妇科急腹症,发生率约为10%。其诱因包括妊娠期、产褥期子宫大小及位置发生改变、肠蠕动、膀胱充盈、病人突然咳嗽、呕吐、改变体位等。多见于畸胎瘤等瘤蒂较长、重心偏于一侧、中等大小并且活动度良好的肿瘤。卵巢肿瘤蒂扭转后多有突发性一侧下腹剧痛,伴恶心、呕吐,重者可有休克,系腹膜牵引绞窄所致。不全扭转有时可自然复位,腹痛会随之缓解。若扭转不能恢复,静脉回流受阻可致瘤内极度充血或血管破裂,进而出现瘤内出血,瘤体迅速增大。妇科查体可扪及张力较大的肿物,有压痛,尤以瘤蒂部明显。若有动脉血流受阻,肿瘤可卒中坏死变为紫黑色,发生破裂和继发感染。卵巢肿瘤蒂扭转一经确诊,应尽快手术。需要切除肿瘤者术时应钳夹蒂根下方,将肿瘤和扭转的瘤蒂一并切除,钳夹前多不将扭转复位以防止栓子脱落形成肺栓塞。近年来国内外研究发现蒂扭转病例可行保守性手术,首先蒂复位,部分术者同时用生理盐水湿敷卵巢。根据卵巢的颜色恢复情况分别行囊肿剥除术;如蒂复位后,肉眼卵巢坏疽行患侧附件切除。保守性手术的实施主要考虑以下几个因素:扭转度数、扭转时间、扭转后卵巢缺血坏死程度及病人年龄及是否有生育要求。2007年骆继英等报道扭转时间<48小时、扭转度数<540。的病人,可先行蒂复位,根据卵巢颜色恢复情况决定行保守性手术。国外亦有扭转72小时行卵巢复位囊肿剥除术,且术后卵巢功能恢复良好的报道。McGovern的一项回顾性研究(309例卵巢肿瘤蒂扭转行蒂复位病人)结果表明:卵巢肿瘤蒂扭转发生卵巢静脉栓塞的几率为0.2%,且没有一例与复位有关,认为以往过高估计了卵巢肿瘤蒂扭转发生栓塞的风险。

2.破裂发生率3%,分为两种:自发性和外伤性破裂。自发性破裂多为瘤体生长过快,浸润并穿破囊壁所致。外伤性破裂则多为腹部受重击、性交、分娩、妇科检查及穿刺等引起。症状的严重程度与流入腹腔囊液的数量、性质及破裂口的大小等因素有关。溢出物少或破口小时,病人可仅感轻微腹痛;溢出物多、刺激性强(如成熟性畸胎瘤内容物)、破裂口大时,病人多有剧烈腹痛,伴恶心呕吐,甚至导致腹腔内出血、腹膜炎,重者可致休克。妇科检查可有腹部压痛、腹肌紧张及移动性浊音,原有肿块缩小或消失。疑有肿瘤破裂者应立刻行手术治疗。术中应尽量吸净囊液,行细胞学检查。切除标本需仔细观察,尤其注意破口边缘有无恶变并送病理,以确定手术范围。

3.感染较少见,多因肿瘤蒂扭转或破裂所致,也可来自于邻近器官感染(如阑尾脓肿扩散)。临床表现为发热、腹痛、肿块及腹部压痛反跳痛、腹肌紧张及白细胞升高等腹膜炎征象。切除肿瘤前应先行抗感染治疗,若感染不能在短期内得到控制,应急诊手术治疗。

4.恶变早期多无症状,不易发现。若发现肿瘤生长迅速,尤其为双侧,应考虑良性肿瘤恶变。近年来,子宫内膜异位囊肿恶变引起临床高度关注,因此,确诊为卵巢肿瘤者应尽早手术明确性质。

+实验室检查

实验室检查:

1、肿瘤标记物:是肿瘤细胞异常表达所产生的抗原和生物活性物质,在正常组织或良性疾病中几乎不产生或产生甚微。它反映了恶性肿瘤的发生发展过程及癌基因的活性程度。作为肿瘤存在的标记,检测其在体内的存在情况,可以达到早期辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效及判断预后的目的。

1)卵巢上皮性肿瘤相关标记物:主要有CA125、CA153、CA199、CA724、CEA、肿瘤相关的胰蛋白酶抑制物(TATI)、组织多肽抗原(TPA)、HE4等,尤以CA125最为常用,近年来HE4受到特别关注。

·A.CA125:属于IgG1类的一种糖蛋白,分子量大于200 000,胚胎发育期的体腔上皮可找到此抗原,如:a.米勒管上皮,包括输卵管、子宫内膜及宫颈内膜;b. 间皮细胞组织,包括腹膜、胸膜及心包膜;c. 自间皮细胞及米勒管衍生物所发生的肿瘤,包括卵巢上皮性癌、输卵管癌、宫颈癌及间皮细胞瘤等。其亦可见于乳腺、肾脏及胃肠道肿瘤、子宫内膜异位症、盆腔结核、腹膜炎性反应等,特异性不强,诊断和筛查时需与其他检测手段联合应用作综合分析。但其敏感性较高,可用于病情监测,在治疗和治疗后的追踪方面,CA125连续观察更有意义。有学者测定卵巢癌病人的CA125水平,发现卵巢癌病人血浆CA125升高(>35U/ml)约占80%,血浆CA125的水平与肿瘤残留大小及病人的预后密切相关。研究发现,绝经后妇女存在附件区包块,同时血清CA125>200U/ml,诊断卵巢恶性肿瘤的阳性预测值达96%。CA125检查发现Ⅰ期卵巢癌的敏感性为50%,研究表明,联合阴道超声检查或以一段时间内随访CA125,可提高CA125的特异性。

·B.CA153、CA199、CA724、TATI及TPA等:最先发现于胃肠道癌、乳腺癌及肺癌的相关抗原。对卵巢癌总的敏感性低于CA125。而CA199对检测黏液性癌和透明细胞癌有较高敏感性。

·C.人附睾蛋白4 (human epididymis protein 4,HE4):是一种新的肿瘤标志物,HE4基因在卵巢癌组织中高表达,但是在良性肿瘤及正常组织包括卵巢组织中不表达或低表达。2005年Drapkin等应用免疫组织化学法研究发现,HE4在卵巢癌细胞株 (OVcar-3、OVcar-4、OVcar-5、CaoV3、SKOV3的上清液中有表达,并且发现HE4在100%的卵巢子宫内膜样癌、93%的卵巢浆液性癌和50%的卵巢透明样癌中表达,但在卵巢黏液性癌及正常卵巢组织中不表达。2008年Kobel的一项回顾性研究也表明HE4在卵巢内膜样癌和高分化浆液性卵巢癌中具有较高的表达,而在透明细胞癌和黏液性卵巢癌中的表达水平较低。可见HE4是卵巢浆液性癌和内膜样癌的表达标志物,HE4对不同类别卵巢癌有不同的预测价值。2003年Hellstrom研究报道,HE4的灵敏度显著高于CA125的敏感性(60% vs.13%),并且在卵巢良、恶性肿瘤的鉴别方面,其假阳性率要低于CA125,两者有显著性差异。Moore等研究发现单独HE4检测有着高敏感性(72.9%)和高特异性(95%),是检测早期卵巢癌的最佳标志物。Zhen S就HE4及CA125在卵巢癌诊断方面做了Meta分析,共纳入了25个研究,结果显示HE4与CA125诊断敏感性相仿(74% vs. 74%),单HE4有更高的诊断特异性(90%vs. 83%),并且HE4与CA125联合应用时其诊断敏感性和特异性均较高。JWWang则发现HE4在绝经前妇女的应用价值更高。而Allard在2008年ASCO会议上报道,对80例上皮性卵巢癌病人经过治疗后监测复发的434个血清样本,分别检测其CA125和HE4,临床用CT影像学来判断肿瘤大小和复发。结果CA125或HE4联合应用与临床一致性较高,为83.8%(67/80)。近来,也有学者将HE4作为理想的肿瘤细胞减灭术的一个预测因子,Kong等证实了HE4是原发性卵巢癌病人的一个独立的预后因子,术后高水平的HE4与临床预后不良明显相关。Shen等通过检测了82位卵巢癌病人术前HE4及CA125的水平,提出HE4无论在初始肿瘤细胞减灭术还是中间型肿瘤细胞减灭术均能较好的预测手术效果,且优于CA125。HE4作为一种新型的肿瘤标志物,目前国内外已有将血清HE4应用于卵巢癌诊断及预后的研究,相信其在卵巢癌的早期诊断、治疗监测方面具有很好的应用前景。

· D.人溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA):是由激活的血小板产生的血清正常成分。虽然对正常卵巢上皮没有促进分裂作用,但LPA可作为一种生长因子刺激原发的卵巢癌细胞扩散,并且可以通过诱导血管生成因子促进卵巢癌生长。研究表明卵巢癌病人血浆LPA水平显著升高,同时在卵巢癌术后有明显下降。研究人员检测了363位卵巢癌病人及273位正常对照血清中LPA水平,得出LPA诊断卵巢癌的敏感度为94%,特异性为88%,提示LPA第敏感性和特异性都较高的肿瘤标记物。

· E.其他:近年来,随着cDNA微阵列技术的应用,陆续发现凋亡诱导配体、存活素(survivin)、端粒酶(Telomerase)、血管内皮生长因子(VEGF)、骨桥蛋白(OPN)等作为卵巢癌的肿瘤标记物,用于卵巢癌的筛查诊断和预后评价。凋亡诱导配体是肿瘤坏死因子(TNF)相关的凋亡诱导配体;存活素是新近发现的一种凋亡抑制基因;血管内皮生长因子是一种高效的多功能多肽,在肿瘤(特别是实体肿瘤)、癌性水肿、创伤、关节炎等疾病血管生成、血管通透性的生理病理过程中起中心调控作用。OPN是一种具有多种生物学功能的分泌型结合钙磷酸化糖蛋白,与许多肿瘤的发生、转移、预后有关,尿液、乳汁及恶性肿瘤病人的血液中可检测到,且晚期卵巢癌病人中OPN水平显著增高,通常提示预后较差。国内有报道认为OPN与CA125联合监测卵巢癌时可将特异度提高至93.8%。

2)卵巢恶性生殖细胞肿瘤相关标记物

· A.甲胎蛋白(AFP):AFP作为一种由胚胎的卵黄囊及不成熟的肝细胞所产生的特异性蛋白,其血清含量随着胚胎发育成熟、卵黄囊成熟及肝细胞日趋成熟会相应减少,出生后数日至数周即不能测出。卵黄囊瘤的组织来源为卵黄囊,所以可产生大量AFP,其敏感性几乎为100%。因为卵巢恶性生殖细胞肿瘤常为混合型,可能混有少量卵黄囊成分,故其也可产生微量AFP。

·B.绒毛膜促性腺激素(hCG):卵巢原发性绒癌及胚胎癌病人,因其肿瘤可分泌hCG,故血hCG水平可以升高。其中原发性绒癌血hCG可达106IU/L,而卵巢胚胎癌分泌量则相对较少。

·C.神经细胞特异性烯醇化酯(NSE):因NSE可以大量存在于正常组织及神经细胞肿瘤,故其对于神经细胞肿瘤和神经内分泌性肿瘤有诊断意义。卵巢未成熟畸胎瘤所含未分化组织成分中以神经组织最常见,故也可产生NSE。而卵巢无性肿瘤亦可有NSE升高,原因尚不清楚。

3)卵巢性索-间质肿瘤相关标记物

·A.类固醇激素:一部分卵巢性索-间质肿瘤具有分泌固醇类激素的功能。颗粒泡膜细胞瘤及环管状性索-间质瘤可分泌雌激素和孕激素,卵巢支持细胞(sertoli cell)瘤、间质细胞(leydig cell)瘤及硬化性间质瘤可分泌雄激素。其中支持细胞瘤和硬化性间质瘤亦可分泌雌激素。在手术切除后,这些具有分泌固醇类激素的肿瘤,体内血激素水平也随之下降,而复发后上升,故可作为监测病情的肿瘤标记物。

·B.米勒管抑制激素(MIS): MIS是由男性胎儿的性腺间质细胞产生一种糖蛋白激素,可使米勒管退化。而女性胎儿,没有MIS的抑制,米勒管可正常发育为输卵管、子宫及阴道上段。但是女性胎儿出生后,卵巢颗粒细胞亦可分泌MIS。这就为MIS的检测提供了理论依据。国外有研究报道,环管状性索-间质瘤和颗粒细胞瘤病人在手术前MIS值升高,手术切除肿瘤后变为正常,但术后复发者上升。

·C.抑制素:是由性索间质细胞产生的一种多肽激素,参与垂体性腺反馈系统的调整。有研究同时对卵巢颗粒细胞瘤及上皮性肿瘤进行血清抑制素检测,结果发现上皮性肿瘤病人均无升高,而约8/9颗粒细胞瘤病人均有明显升高,且动态监测与病情改变吻合。

·D.滤泡调整蛋白(FRP):FRP是由卵巢颗粒细胞分泌的具有调整滤泡发育和分泌类固醇激素功能的蛋白质。其可于滤泡液内及正常行经的女性的血清和尿液中检出。有学者报告说多数颗粒细胞瘤病人血清FRP有明显升高。

4)其他:恶性肿瘤具有的某些蛋白质或生化代谢产物亦可作为肿瘤标记物,但其特异性不强。恶性肿瘤组织糖发酵分解较正常组织高,而乳酸脱氢酶(LDH)是糖酵解过程一个重要的酶,它的血清值随糖酵解的增加而升高,尤其是对于卵巢无性细胞瘤的检测较敏感。而血清唾液酸或脂连唾液酸(LSA)在体内的增加与恶性肿瘤细胞自身物质合成增加紧密相关,亦是简单易行且较为理想的标记物。

2、细胞学检查:腹水或腹腔冲洗液查找癌细胞对Ⅰ、Ⅱ期病人进一步确定分期及选择治疗方案有意义;若有胸腔积液应抽取胸腔积液进行细胞学检查,确定有无胸腔转移。阴道脱落细胞找癌细胞阳性率低,价值不大。

3、病理组织学检查:活体组织病理检查是确诊卵巢肿瘤的唯一途径,并可区分不同类型及良、恶性,同时指导分期,但由于晚期肿瘤多盆腔粘连,术前多难以获得组织学标本。

+其他辅助检查

其他辅助检查:

1、超声检查:是目前应用最为广泛而相对简单的方法。可检测肿瘤的部位、大小、形态、性质、内部回声结构及其与周围器官的关系,并有助于鉴别卵巢肿瘤、腹水和结核性包裹性积液。B型超声检查虽然难以发现直径<1cm的实性肿瘤,但其临床诊断符合率>90%。彩色多普勒超声通过超声血流显像技术,获得血流信号,研究组织结构,测定卵巢中的血流阻力指数和搏动指数,给卵巢癌的诊断提供了比较客观的证据,有助于早期诊断。目前较公认的鉴别良恶性卵巢肿瘤分界值为彩色多普勒超声血流阻力指数(RI)=0.4,搏动指数(PI)=1.0,但国外亦有研究表明,血流阻力指数和搏动指数并非总能鉴别良恶性卵巢肿瘤。经阴道彩色超声多普勒分辨率高,更易显示卵巢肿瘤乳头、囊壁、分割不均匀回声等结构,从而对早期卵巢肿瘤的诊断更有特异性,是卵巢肿瘤首选的影像学检查方法。

超声造影技术近年来迅速发展,克服了常规超声检查不能显示肿瘤内部的微小血管和低速血流等缺点,可直接观察组织内部血流灌注。目前超声造影研究主要通过三方面鉴别卵巢肿瘤的良、恶性:血管形态学评估、造影前后多普勒信号强度比较和时间-强度曲线分析。在卵巢肿瘤的早期诊断中起到极大的作用。

2、CT扫描:可清晰显示肿块、腹水和淋巴结转移,但对小体积癌灶的检测不够敏感。良性肿瘤多呈均质性包块,囊壁薄且光滑;恶性肿瘤则表现为盆腔内不规则软组织影,囊实性,与子宫分界不清,腹腔内播散者可见肠袢边缘模糊不清及不规则结节。CT对腹膜后淋巴结及肝脏、肺脏、脾脏的转移最敏感,对网膜、肠系膜和腹膜的种植或肠管的浸润敏感性稍差。国内有关学者报道多螺旋CT能清楚显示盆腔肿瘤与卵巢及卵巢血管蒂的关系,对鉴别卵巢源性与非卵巢源性肿瘤有重要价值。

3、磁共振成像(MRI):具有良好的软组织对比度,故能清楚地显示肿瘤的大小、内部结构(乳头、分隔等)、腹水,鉴别肿瘤内容物性质(出血、液体或脂肪等),但缺乏特异性。可以用来确定盆腔肿瘤的原发部位、毗邻关系,诊断术后残余癌和复发癌,也可用于判断肿瘤分期、淋巴转移和其他部位转移。

4、PET与PET/CT:PET作为一种功能性显像,利用恶性肿瘤组织的糖代谢摄取率,可在早期复发灶出现形态结构改变之前发现肿瘤病灶,亦可通过全身扫描对肿瘤转移灶进行定位和定性诊断,还可用于术后腹膜后淋巴结的检测,可以探及CT不能监测到的大小形态均无异常的淋巴结转移灶,但其对空间解剖的定位有时不够明确。国外有学者报道指出:少数CA125正常及影像学检查均为阴性的早期卵巢癌病人,行PET扫描可呈阳性反应。2005年Havrilesky分析指出PET、CA125及传统影像学检查的敏感性和特异性分别为90%、81%、68%和86%、83%、58%。这一研究充分显示了PET对于复发性卵巢癌的监测的优越性。PET/CT集中了PET功能影像和CT解剖影像两者的优势,一次成像可获得PET、CT及两者的融合信息,对病灶的探测、定位及定性具有重要价值。2005年Hauth对19例怀疑为复发性卵巢癌病人监测发现PET/CT对于其中的11例呈现阳性反应,优于单纯CT及PET显像,而其中位于膈肌、脾脏及胸壁各1例的转移灶,只能依靠PET/CT进行正确诊断。

5)其他:腹部X线检查可显示卵巢畸胎瘤中牙齿与骨质结构,囊壁为密度增高的钙化层,囊腔呈放射透明阴影。肿瘤放射免疫显像亦可以用来检测小型复发癌灶,尤其直径<2cm的病灶。

5、腹腔镜检查:我们可以借助腹腔镜直观地探查膈肌、腹膜及盆腹腔脏器表面从而明确病变的位置、大小、部位、性质以及有无腹腔播散,并可吸取腹腔冲洗液行细胞学检查,对可疑部位进行多点活检,但若盆腔广泛粘连则难以取得结果。

+诊断

+鉴别诊断

鉴别诊断:

卵巢肿瘤的鉴别诊断依肿瘤的大小性状而异,应与卵巢非赘生性肿瘤、输卵管卵巢囊肿、子宫肌瘤、阔韧带肿瘤、妊娠子宫、腹水、充盈膀胱、子宫内膜异位症、盆腔各种炎性包块、盆腔脓肿、后腹膜肿瘤、转移性肿瘤等相鉴别。

1.卵巢非赘生性肿瘤滤泡囊肿和黄体囊肿最多见。一般直径小于5cm,多为单侧,可短期观察或给予避孕药口服,3个月内多自行消退。如果囊肿逐渐增大而不消退,应考虑为卵巢肿瘤。

2.输卵管卵巢囊肿常有不孕或盆腔感染史,为炎性囊性积液,一侧或双侧附件区扪及条形囊性包块,边界较清,活动受限。

3.子宫肌瘤浆膜下肌瘤或肌瘤囊性变易与卵巢实体瘤或囊肿混淆。肌瘤常为多发,与子宫相连,质硬,检查时随宫体及宫颈而移动。应结合病史、体征及B超等辅助检查做全面分析,必要时可行剖腹探查以明确诊断。

4.妊娠子宫妊娠早期或中期时,子宫增大变软,峡部更软,三合诊时宫体与宫颈似不相连,易将宫体误认为卵巢肿瘤。但妊娠妇女有停经史,作hCG测定或超声即可鉴别。

5.子宫内膜异位症异位症所导致的粘连性肿块及直肠子宫陷凹结节与卵巢恶性肿瘤很难鉴别,前者常有进行性痛经、月经量多、经前阴道不规则流血等,超声检查、腹腔镜可帮助鉴别,必要时应剖腹探查确诊。

6.盆腔炎性包块结合有无炎症病史可帮助鉴别。炎性包块多活动受限,囊性壁较薄,有压痛。结核性腹膜炎、卵巢肿瘤合并感染有时较难明确诊断,需要借助病史及多项辅助检查相鉴别。

7.腹水大量腹水应与巨大卵巢囊肿鉴别,腹水常有肝病、心脏病病史,平卧时腹部两侧突出如蛙腹,叩诊腹部中间鼓音,两侧浊音,移动性浊音阳性;超声检查见不规则液性暗区,液平面随体位改变,其间有肠曲光团浮动,无占位性病变。巨大囊肿平卧时腹部中间隆起,叩诊浊音,腹部两侧鼓音,无移动性浊音,边界清楚;超声检查见圆球形液性暗区,边界整齐光滑,液平面不随体位移动。

8.腹膜后肿瘤腹膜后肿瘤如畸胎瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤等均少见,但具有显著的腰骶痛等临床症状。肿瘤固定不动,位置低者可使子宫、直肠和输尿管移位。超声、CT、MRI等有助于鉴别。

9.转移性肿瘤与卵巢原发恶性肿瘤不易鉴别。对于双侧性、中等大、肾形、活动的实性包块,应疑为转移性卵巢肿瘤,可来自于胃肠道、乳腺、淋巴瘤等。若有消化道症状,应行胃、肠镜,有消化道癌、乳腺癌病史者更应警惕。但多数病例无原发性肿瘤病史,应做剖腹探查。

10.其他盆腹腔包块均有与卵巢肿瘤混淆的可能。如肾盂积水多有腰痛及排尿障碍,肠系膜囊肿位置较高,仅限于前后移动,叩诊时有鼓音带。须借助于超声、CT及其他辅助检查相鉴别。

+治疗

治疗:

除卵巢瘤样改变可做短期观察外,其余卵巢肿瘤均应行手术治疗。治疗原则为以手术为主,恶性者辅以化疗、放疗及生物治疗的综合治疗。

1.手术治疗手术目的:①明确诊断;②切除肿瘤;③恶性肿瘤进行手术-病理分期。卵巢良性肿瘤可根据病人年龄和有无生育要求行囊肿剥除术或患侧附件切除术。卵巢恶性肿瘤主要有以下几种手术方式。

(1)全面分期手术(comprehensive staging surgery):适用于临床拟诊FIGOⅠ期卵巢恶性肿瘤病人,是早期病人的基本术式,手术方式可以选择经腹或经腹腔镜手术及腹腔镜下机器人手术,以经腹手术为例,具体步骤包括:①腹部足够大的纵切口;②留取腹水或腹腔冲洗液进行细胞学检查;③全面探查盆、腹腔;④对可疑病灶及易发生转移部位多处取材作组织学检查,尤其注意子宫直肠窝、结肠侧沟腹膜、膀胱腹膜及肠系膜;⑤全子宫和双附件切除(卵巢动、静脉高位结扎),要求保留生育功能者经选择后可考虑仅行患侧附件切除;⑥大网膜切除;⑦腹主动脉旁淋巴结切除,自下腔静脉和腹主动脉两侧剥除淋巴脂肪组织至少到肠系膜下动脉水平,最好到肾血管水平;⑧盆腔淋巴结切除,尤其是切除覆盖髂外血管和髂内血管及其间的淋巴脂肪组织,从前闭孔窝区域到闭孔神经,和覆盖髂总血管及侧面的淋巴组织;⑨阑尾切除,黏液性肿瘤均需阑尾切除。卵巢上皮性癌保留生育功能(保留子宫和对侧附件)的手术应谨慎并严格掌握指征。必须具备以下条件方可实行:①病人年轻,有生育要求;②ⅠA期;③细胞分化好(G1),非透明细胞癌;④对侧卵巢外观正常,盆腹腔探查阴性;⑤有随诊条件。与上皮性卵巢癌不同,恶性生殖细胞及性索间质肿瘤的病人症状出现早,且局限于一侧卵巢,因此对于早期、低危且有生育要求的病人可行保留生育功能的手术,手术可经腹腔镜完成。但全面的分期手术仍需进行,以排除可能存在的隐匿性晚期疾病。根据小儿外科文献,在临床早期恶性生殖细胞肿瘤的儿童/青少年病人中,全面分期手术可省略。

数据表明,经过全面分期手术之后约30%的病人肿瘤分期会上升,因此,为了排除可能存在的隐匿的更晚期卵巢癌,全面手术分期仍是必需的。

(2)肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery):适用于FIGOⅡ～Ⅳ期卵巢上皮性癌、生殖细胞肿瘤和性索-间质肿瘤等病人。指尽最大努力切除卵巢癌原发灶及转移灶,使残余癌灶直径<1cm,甚至<0.5cm。满意的肿瘤细胞减灭术可考虑盆腔脏器切除术、肠切除术、膈面或其他腹膜表面剥除或脾脏切除术。目前多主张经腹手术,步骤主要包括:①腹部足够大的纵切口;②留取腹水或腹腔冲洗液进行细胞学检查,对于病变明显超出卵巢者,细胞学检测结果将不影响分期和治疗;③切除大网膜;④尽可能切除全部转移瘤,尤其注意横膈、子宫直肠窝、结肠侧沟腹膜、盆壁腹膜、肠及肠系膜;⑤全子宫双附件或盆腔肿物切除(卵巢动、静脉高位结扎);⑥尽可能切除可疑或增大的淋巴结;⑦选择适当的病人行阑尾切除术。作为最初的治疗,这一手术的满意程度或彻底性对预后有重要意义。

(3)中间型肿瘤细胞减灭术(interval cytoreductive surgery):指经过临床和影像学检查,估计手术难以切净或有肝肺等远处转移。在获得恶性的病理组织学证据(或细胞学证据而临床高度怀疑者)后,先行2～3个疗程的新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)或称先期化疗,使肿瘤得到部分控制,病人情况改善后再进行的手术。

(4)再次肿瘤细胞减灭术(secondary cytoreductive surgery):指由于各种原因,首次或最初的手术未能达到满意的程度,经过若干疗程的治疗,再次开腹行肿瘤细胞减灭。包括:①上述中间型肿瘤细胞减灭术;②经初次手术和化疗后复发的病例;③经过初次的手术和化疗后疾病进展的病例;④在二探术中发现的肉眼可见病灶的病例。

(5)再分期手术(re-staging surgery):首次手术未进行确定分期、未做肿瘤细胞减灭术、亦未用药,而施行的全面探查和完成准确分期的手术。通常是在急诊手术(如卵巢肿瘤扭转)或由于认识和技术原因只做了肿瘤切除或附件切除之后,术后证实为恶性,再次剖腹进行的分期手术。手术的内容和步骤与全面分期探查术完全一样。如已经给予了化疗,则不能称为再分期手术,因为化疗可能改变癌瘤的分布状态。

(6)二次探查术(second look laparotomy):指经过满意的肿瘤细胞减灭术和6个疗程的标准一线化疗后,通过临床表现及辅助实验室检测(包括CA125等肿瘤标记物检测及影像学)均无肿瘤迹象,达到临床完全缓解,而施行的再次探查术。用以了解腹腔内肿瘤是否得到根治与药物治疗效果。包括几个要点:①切除所见癌灶;②若有阴性发现,则巩固化疗或停止化疗;③若有阳性发现,则改变化疗或治疗方案。目前,已公认本术式不宜常规用于临床实践,仅用于临床试验中的病例筛选。

2.化学治疗为卵巢恶性肿瘤主要的辅助治疗。卵巢恶性肿瘤常有盆腹腔广泛种植,很难完全切净,术后主要依靠化学治疗;如果卵巢肿瘤巨大固定,术前新辅助化疗可以增加手术机会和达到更加满意的减灭效果;对于不能耐受或无法手术者,化疗几乎是唯一的治疗手段。

(1)常用的化疗药物:有铂类(如卡铂、顺铂);抗肿瘤植物类(如紫杉醇、喜树碱、长春新碱等);烷化剂(如环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮、塞替派等);拓扑异构酶抑制剂和抗生素类(如放线菌素D)等。

1)顺铂(cisplatin,DDP):为铂的金属络化物,能与DNA结合,导致DNA双链间交联,有抑制和破坏DNA的功能,也可抑制细胞的有丝分裂与增殖,为一种细胞周期非特异性药物,可用于多种肿瘤的化疗。主要的不良反应有消化道反应,肾脏损伤,表现为血尿、管型尿,神经毒性,偶见骨髓抑制。用药前应全面检查肝肾功能及血液检查,如有损害者应禁用。用药期间定期检查肝肾功能、血及尿液检查。为减轻其肾毒性,使用顺铂均应水化与利尿,使尿量>100ml/h,以保护肾脏。

2)卡铂(carboplatin):为第二代铂络化物,抗瘤谱广,抗肿瘤活性与DDP相似,主要毒性是骨髓抑制,而非血液毒性比DDP低,使用中不需水化及利尿。每4mg卡铂的疗效相当于顺铂1mg,用药前应全面行肝肾功能及血液检查,根据肌酐清除率调整卡铂用量。

3)紫杉醇(paclitaxel,taxol):由美洲紫杉树皮中提取的双烃烯植物类抗肿瘤药物。作用于细胞的微管系统,促进微管双聚体装配并阻止其去多聚化,从而抑制癌细胞的有丝分裂,使之停止于G2期和M期,起到抗癌作用。主要不良反应有过敏反应,如血管性水肿、荨麻疹、低血压及呼吸困难等,骨髓抑制特别是白细胞减少较明显,胃肠道反应、神经毒性,如脱发、关节痛、手足麻木等。辅以G-CSF,改善骨髓抑制,可保证化疗顺利进行。使用前应尽量摇匀,如与铂类合用,应先用紫杉醇。其过敏反应可用激素和抗过敏药物防治。目前国内外已将紫杉醇和铂类药物的联合化疗作为卵巢上皮癌的首选化疗方案。

4)托泊替康(topotecan):为细胞周期特异性药物,主要作用于S期细胞,是选择性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,可与之共价结合,使DNA断裂,干扰DNA的转录和复制,阻止有丝分裂,使细胞凋亡。主要不良反应是骨髓抑制,特别是中性粒细胞和血小板减少、胃肠道反应、少数可有脱发、泌尿系统症状。尚未发现有交叉耐药,疗效呈时间依赖性。

5)依托泊苷(etoposide,VP-16):是细胞周期特异性抗肿瘤药物,作用于晚S期或G2期,其作用位点是拓扑异构酶Ⅱ,形成一种药物-酶-DNA三者之间稳定的可裂性复合物,干扰DNA拓扑异构酶Ⅱ,致使受损的DNA不能修复。

6)博莱霉素(bleomycin):是放线菌产生的含有13种组分的碱性多肽类抗肿瘤抗生素,主要成分为博莱霉素A2,占55%～70%,为细胞周期非特异性药物。它主要是与铁络合剂形成自由基,作用于DNA,使其分解,引起DNA单链断裂同时还可抑制肿瘤血管的生成。其骨髓抑制作用小,但易出现皮肤及肺部毒性,如皮肤色素沉着、指甲变色、角质化增厚,肺部毒性是最严重的也是剂量限制性的毒性,可出现间质性肺炎及肺纤维化,严重者可致死。终生剂量250mg/m2,单次剂量不可超过30mg。故多次应用需行肺功能检查。

7)长春碱类(vinca alkaloids):是从夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱,目前正式用于临床的有长春碱、长春新碱、长春地辛及长春瑞滨等。长春碱类药物可干扰细胞周期的有丝分裂阶段(M期),从而抑制细胞的分裂和增殖。其细胞毒性是通过与微管蛋白的结合实现的,它们在微管蛋白二聚体上有共同的结合位点,可抑制微管聚合,妨碍纺锤体微管的形成,从而使分裂于中期停止,阻止癌细胞分裂增殖。

8)脂质体阿霉素(pegylated liposomal doxorubicin):与游离阿霉素的抗肿瘤细胞机制相同,为细胞周期非特异性药物,对S期细胞更敏感,阻止RNA转录,抑制RNA合成,也能阻止DNA复制。它具有下述优点:①体内可被生物降解,免疫原性小;②水溶和脂溶性药物都可包埋运载,药物缓释,药效持续时间长;③正常组织毛细血管壁完整,大部分的脂质体不能渗透,而肿瘤生长部位毛细血管的通透性增加,使脂质体阿霉素聚集量增加,并由于阿霉素的缓释,直接用于肿瘤部位,增加了治疗效果;④通过细胞内吞融合作用,脂质体可直接将药物送入细胞内,避免使用高浓度游离药物从而降低不良反应,如恶心呕吐、骨髓抑制、心脏毒性及脱发。但较阿霉素相比,其皮肤黏膜损害更常见。

9)吉西他滨(gemcitabine):属新型脱氧胞苷类似物,通过细胞内磷酸化,有效抑制DNA聚合酶和RNA还原酶。主要毒性为骨髓抑制、流感样症状和恶心呕吐。吉西他滨与顺铂有相互协同作用。联合用药时应注意用药顺序,先给予吉西他滨再予顺铂。

10)烷化剂:为细胞周期非特异性药物,是一种广谱抗肿瘤药物。可与细胞代谢中许多重要的基团进行烷基化作用,妨碍DNA的复制和转录,从而阻止瘤细胞的代谢和复制。常用的有氮芥、环磷酰胺等。

11)抗生素类:此类药物均系自然界微生物的代谢产物,其生化作用点多为抑制核酸或核酸合成的细胞毒性物质,属细胞周期非特异性药物。包括丝裂霉素、博来霉素、阿霉素等。

(2)化疗的方式:包括术前和术后化疗、静脉化疗和腹腔化疗及单药和联合用药等。

术前化疗也称为新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy),适用于晚期病人,肿瘤种植转移广泛、全身情况差不能耐受手术或因肿瘤广泛粘连不能完成理想减灭术者,以使肿瘤缩小、松动,提高手术成功率。一般化疗2～3个疗程。

术后化疗分为一线化疗、二线化疗及巩固(或维持)化疗。一线化疗是卵巢癌术后立即实施的旨在消灭术后残存肿瘤细胞、达到完全缓解为目标的诱导化疗。2016 NCCN指南建议一线化疗标准疗程数由原来6～8疗程改为6疗程。

巩固化疗(又称维持化疗,maintenance chemotherapy),为针对一线化疗后取得完全临床缓解的病人,所实施的旨在延缓复发为目的的追加治疗。目前除美国GOG一项研究显示紫杉醇12疗程巩固化疗优于3个疗程之外,其他巩固化疗均未使病人获益。

二线化疗是针对复发性卵巢癌的姑息性治疗,对铂类敏感性复发仍可选用铂类和紫杉类为基础的联合化疗或单剂化疗,对铂类耐药型复发或未控病人,则宜选择非铂类药物。

化疗途径有全身用药、腹腔化疗和动脉灌注化疗之分。全身用药包括口服、肌注、静脉化疗,其中以静脉化疗为卵巢癌的主要化疗途径。腹腔化疗具有一定治疗优势,在国内外临床应用多年,虽然已有3个随机对照研究显示与静脉化疗联合应用可延长病人总生存期,美国NIH发表声明倡导临床应用腹腔化疗,但尚无证据其可取代标准静脉全身化疗。此外,术后残余肿瘤在全身化疗的同时经局部动脉插管化疗对控制肿瘤亦有一定效果。

卵巢癌化疗一般首选联合化疗,上皮性癌首选铂类加紫杉类联合化疗;生殖细胞癌首选博来霉素、顺铂和足叶乙苷联合化疗,具体见表26-7-3(2016 NCCN)。

表26-7-3 卵巢恶性肿瘤化学治疗(2016 NCCN)

上皮性	一线化疗	IP/Ⅳ方案	紫杉醇+顺铂
Ⅳ方案	紫杉醇+卡铂;多西他赛+卡铂;紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗
可以接	首选单药或联	细胞毒性治疗	内分泌治疗	靶向治疗
铂类敏感疾病:		贝伐珠单抗;
铂类耐药疾病:	贝伐珠单抗;
其他可能有效	单药:	芳香化酶抑制剂	帕唑帕尼
特殊病理	癌肉瘤(MMMT)	卡铂/异环磷酰胺	黏液性肿	5-FU/甲酰四氢	交界性上	内分泌治疗:
生殖细	一线化疗	BEP(博来霉素、依托泊苷、顺铂);依托泊苷/卡铂
复发治疗	可选方案	大剂量化疗
姑息治疗	顺铂/依托泊苷;多西他赛;多西他赛/卡铂;紫杉醇;紫杉醇/异环磷酰胺;紫杉醇/卡
性索间	一线化疗	BEP(2B类);紫杉醇/卡铂(2B类)
复发治疗	细胞毒性治疗:多西他赛;紫杉醇;紫杉醇/异环磷酰胺;紫杉醇/卡铂;VAC;仅支持治疗

3.放射治疗由于卵巢癌多容易发生盆腹腔转移,对化疗比较敏感,尤其是近年来多种药物联合化疗效果的提高,故除了无性细胞瘤及晚期或复发性卵巢癌之外,放疗的应用比较局限。目前,体外照射有盆腔照射、腹腔照射、全腹加盆腔照射,目前临床多采用全腹加盆腔照射。但是放疗对正常组织(肠管、肺脏等)有损伤,可发生放射性肠炎及腹膜粘连等并发症。此外,过去曾用32P和198Au同位素治疗卵巢癌,但一些随机对照研究并未显示肯定的疗效。

4.生物治疗包括免疫治疗、基因治疗和生物反应调节剂的临床使用,号称为恶性肿瘤的第四治疗模式。针对卵巢癌现已开展了基因工程细胞因子、活化扩增的免疫细胞、细胞和抗体疫苗、人源化单克隆抗体和小分子靶向药物以及各种策略的基因治疗临床试验,有些获得初步临床疗效,但绝大多数尚需随机对照研究证实。白细胞介素-6、干扰素α、干扰素γ等细胞因子治疗和淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、CD3单抗激活的杀伤细胞(CD3AK)、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、扩增活化的自体淋巴细胞(EAAL)、树突状细胞(DC)等免疫细胞治疗已在探索应用,其中临床试验表明DC较有应用前景。针对CA 125、gp38、HER2、MUC1、TAG72、VEGF的单克隆抗体治疗卵巢癌临床试验中,CA 125单克隆抗体Oregovomab(OvaRex,MAb 43.13)和抗独特型抗体ACA-125(Abagovomab)的研究引人瞩目,特别是人源化抗VEGF贝伐单抗(bevacizumab)的临床研究已显示实际应用前景。一项Ⅲ期随机试验(GOG 0218)对比单用卡铂/紫杉醇对贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇用于一线治疗进行了评估。与单用化疗组相比较,接受长期贝伐珠单抗(一线治疗以及作为维持治疗)的病人中位PFS明显延长(14.2个月vs. 10. 3个月,P<0.001)。另一项Ⅲ期随机试验(ICON 7)同样对贝伐珠单抗/卡铂/紫杉醇用于一线治疗进行了评价,印证了GOG 0218试验的结果。此外,AURELIA及OCEANS2项Ⅲ期随机试验证实了贝伐珠单抗在复发性卵巢癌中应用,贝伐珠单抗联合化疗较单用化疗PFS明显延长。但上述四项研究并不延长OS,生活质量没有改善,且价格昂贵,是否将贝伐珠单抗加入卵巢癌的一线治疗、复发治疗或将贝伐珠单抗作为维持治疗存在较大争议。基因治疗卵巢癌临床试验多在Ⅰ、Ⅱ期,已经进入Ⅲ期临床试验的腺病毒载体p53基因治疗卵巢癌在中期分析后因未能显示疗效已经被迫关闭。小分子靶向药物如gefitinib(吉非替尼)、erlotinib(埃罗替尼)、lapatinib(拉帕替尼)、pazopanib、sorafenib(索拉非尼)、sunitinib、AZD6474、AZD2171、TLK-286、gleevec (格列卫)、BAY 12-9566 (tanomastat)等部分已进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验中,其评价疗效尚为时过早,但Parp抑制剂很有可能最早成为卵巢癌的有效靶向治疗药物。免疫治疗近年来得到迅速的发展,CAR-T(嵌合抗原受体的T细胞免疫疗法)获得了令人欣喜的疗效,其治疗的靶标并不针对肿瘤细胞或肿瘤组织,而是针对人体自身的免疫系统,通过基因转导使T淋巴细胞表达CAR后,T细胞在体内能够特异性地识别肿瘤抗原,有效杀伤肿瘤细胞,在体内实验和临床试验中均表现出良好的靶向性、杀伤活性及持久性,在治疗白血病、卵巢癌等恶性肿瘤方面取得疗效。但CAR-T在展现临床疗效的同时,其脱靶效应、细胞因子风暴等不良反应也应引起足够的重视。抗-CTLA-4,抗-PD-1及抗-PD-L1单克隆抗体等其他免疫治疗亦取得了临床疗效。

<卵巢恶性肿瘤治疗后的监测与随访>

1.随访时间在完成一线标准治疗后,每2～4个月随访一次,共2年;之后每3～6个月随访1次,共3年:然后每年随访1次。

2.病人接受有关提示肿瘤复发的体征和症状(如盆腔疼痛、腹胀、早饱、梗阻、体重下降、疲劳)的宣教;如有必要已行保留生育功能手术的病人应通过超声检查监测;应考虑完成生育后进行手术。

3.监测内容临床症状、体征、全身检查及盆腔检查(包括三合诊检查),超声检查。如有指征,行血常规和生化检查及影像学检查[X线胸片检查,胸部/腹部/盆腔CT、MRI、PET-CT或PET(2B类)检查]。肿瘤标志物测定,如CA125、HE4、CA199、CEA、AFP、hCG、雌激素和雄激素等可根据病情选用。

4.若首次确诊时CA125或其他肿瘤标记物升高,则每次随访时复查;对于有残余癌灶的卵巢癌病人,若CA125水平持续升高,即使处于正常范围内,仍可提示卵巢癌的复发,比临床或影像学提示复发早3～6个月。Gallion等报道分析了血清CA125水平与二探术所见及肿瘤负荷量的关系。研究对象为95例Ⅲ期或Ⅳ期卵巢癌病人,且CA125<35U/ml。其中,CA125<7U/ml的43例病人中有15例复发(35%); CA125为7～19U/ml的39例病人中有25例复发(64%); CA125为20～35U/ml的13例病人中有12例复发(92%)。这表明首次治疗后CA125的轻度升高既可能预示肿瘤有复发或持续性病变,还表明我们可以把二探术前的界限值定为20U/ml,而不是35U/ml。但一项欧洲的多中心试验评估了CA125在初始治疗后卵巢癌监测中的应用,数据提示对复发病人的过早治疗(基于无症状病人中检测的CA125水平)并未使生存结果改善,却降低了生活质量。因此病人需要与其医师讨论CA125监测的利弊。

5.对未曾进行家族史评价者,考虑实施评价。

+预后

相关检查

相关文章