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  • -概述
    疾病概述:
    脑膜炎球菌(meningococcus N.meningitidis)感染的临床表现类型主要为脑膜炎和败血症。脑膜炎球菌是流行性脑脊髓膜炎(简称流脑)的病原菌。早在19世纪初人类对流行性脑脊髓膜炎就有了认识,直到1887年,Weichselbaum于脑膜炎病人脑脊液中,成功分离到脑膜炎球菌并由此而证实该菌为流行性脑脊髓膜炎的病原菌。在20世纪30~40年代,我国曾先后发生5次全国性流行性脑脊髓膜炎大流行。70年代以后随着脑膜炎球菌多糖疫苗的应用,流脑的流行得到了很好的控制,发病率和死亡率明显减低,但包括我国在内的世界各地仍有中小流行。至今脑膜炎球菌感染仍是一个重要的全球性疾病,威胁着人类特别是儿童的健康。
  • -预防
    预防:
    1.药物预防 对于密切接触者,如家庭、幼托机构中通过接吻、共食或共饮与病人的口腔分泌物有接触的易感者,可给予抗生素预防。能有效根除带菌的药物有利福平、头孢曲松和环丙沙星,后者不建议小儿应用。①<1个月婴儿,利福平每次5mg/kg;≥1个月的婴儿每次10mg/kg,每12 h口服1次,共2d。②<15岁儿童,头孢曲松单次125mg肌注;≥15岁者,单次250mg肌注。
    2.菌苗:
    (1)荚膜多糖菌苗:目前国外已研究成功并应用的多糖菌苗有A、C、Y、W 135群的单价疫苗,A、C二价多糖疫苗及A、C、Y、W 135四价多糖疫苗。这些菌苗对大年龄和成人有良好的保护效果,不良反应小。我国1975年开始研制A群多糖疫苗,1980年正式生产并使用,临床观察对学龄儿童和成人的保护率可达90%。
    (2)多糖-蛋白偶联菌苗:由于荚膜多糖抗原是T细胞非依赖抗原,不能引起回忆反应,即重复接种后抗体无回忆反应效应,在小婴幼儿(<2岁)中无免疫原性,因此开始研究多糖-蛋白偶联菌苗。该类菌苗可诱导T细胞依赖反应,对小婴儿具有很好的免疫原性,由于具有初次免疫记忆,因此重复接种可产生加强作用。经对小婴儿大规模免疫接种评价,已证明A、C群多糖-白喉类毒素偶联菌苗的效果优于多糖菌苗,使用安全。
    (3)B群外膜蛋白菌苗:B群荚膜多糖中的结构与胎儿神经组织中的唾液酸分子结构相似,因此B群荚膜多糖菌苗的免疫原性差,即使与蛋白偶联后仍不具有免疫原性。为预防B群脑膜炎球菌,开始注重无荚膜抗原,即外膜蛋白,并制备菌苗。数种曾引起B群脑膜炎球菌流行的菌株已被制成该类菌苗,证实在大年龄儿童和成人中安全,具有免疫原性,并能有效控制流行。但对婴幼儿的保护不理想,且外膜蛋白的杀菌抗体具有型和亚型特异性,因此保护作用有限。包含多种血清型外膜蛋白的菌苗正在研制中。
  • +流行病学
    流行病学:
    1.传染源 为带菌者和病人。病人从潜伏期开始至发病后10d内具有传染性。由于人群感染后仅1%为典型病例,而60%~70%为带菌者,前者易被发现而隔离,因此病人作为传染源的意义不及带菌者重要。
    2.传播途径 脑膜炎球菌随飞沫经空气传播或口对口接触传播,进入鼻咽部感染。由于病原菌在体外生存力极弱,故经玩具、日常生活用品的间接传播机会很少。
    3.易感人群 在任何流行环境和区域,15岁以下儿童是主要的袭击对象,一般以5岁以下小儿为主。出生后2~3个月内的婴儿由于母传抗体保护,故不易罹患本病。6个月~2岁的婴幼儿随着抗体水平下降,发病率最高。随着年龄增长至青年期抗体水平达高峰。但是以后抗体水平会随着年龄增长再逐渐下降。病后可获持久免疫力,再次患病者极少。
    4.流行特征 脑膜炎球菌感染至今仍是全球性疾病,在人类健康方面是为世界所关注的主要问题之一。儿童一直是主要被累及人群。高发地区是非洲、亚洲和南美洲,平均发病10/10万。我国自1980年起接种A群脑膜炎球菌多糖疫苗后,发病率有大幅度下降,近几年发病率在0.5/10万。一般大城市发病较少,中小城市及乡镇发病较多。山区及偏僻农村可多年无病例,但一旦有传染源进入,可引起暴发流行。由于相隔一定时期易感者增多,如果不采取免疫预防措施,本病可呈周期性流行。本病终年均有发病,但以冬春季发病为主,从11月份开始,2~4月份达高峰。我国一直以A群流行为主,未发生过B群和C群流行。流行期,人群带菌率可高达50%,A群带菌率可达30%~50%,非流行期带菌率较低而稳定。国外以B群和C群为主,A群仅占1%~3%。
  • +病因
  • +发病机制
    发病机制:
    1.发病机制 感染脑膜炎球菌后,感染的类型与机体免疫力有关。若机体存在特异性杀菌抗体则可很快将细菌清除或成为携带者;若机体免疫功能健全,入侵的菌量少或毒力弱,此时也可不产生症状或仅有轻微症状,如皮肤少量出血点,大多数仍可不治而愈,成为暂时性菌血症;仅少数病人由于入侵菌量多或毒力强,机体免疫力低下而导致败血症,引起发热、寒战、呕吐伴皮肤瘀点等表现。若中枢神经系统累及,出现头痛、喷射性呕吐、惊厥和脑膜刺激症状等化脓性脑膜炎表现。重者可发生暴发性感染,在败血症基础上发生休克和DIC,可使病人在6 h内死亡。
    脑膜炎球菌首先通过空气飞沫或口腔分泌物接触进入人体鼻咽部,通过菌毛黏附于无纤毛的黏膜上皮细胞并在那里繁殖,黏附过程与脑膜炎球菌的菌毛和外膜蛋白有关。继之黏附的细菌通过细胞吞噬作用,最终穿过细胞进入血流。在血液中,细菌以囊泡的形式释放内毒素,囊泡中50%为脂多糖内毒素,其余为外膜蛋白、磷脂和荚膜多糖。内毒素及其细菌产物刺激细胞因子释放,并可激活补体系统。脑膜炎球菌穿过血脑屏障(可能于侧脑室的脉络丛处)进入蛛网膜下腔,导致脑脊髓膜甚至脑组织感染。
    重症脑膜炎球菌感染的发病机制一直是医学界备受关注的问题之一。其发病机制十分复杂,不仅与细菌致病物质直接有关,亦与机体的免疫机制、特殊菌型、个体差异等多种因素有关。研究证实内毒素、细菌的外膜蛋白、中性粒细胞和细胞因子的相互和多重作用导致血管内皮细胞损伤是重症感染发病的主要原因。其中内毒素是关键因素,当细菌大量繁殖,激活的中性粒细胞、补体等在杀灭细菌的同时也使菌体细胞壁释放出大量内毒素,直接损伤血管内皮细胞、白细胞和血小板。由于广泛血管内皮细胞损伤,激活凝血系统、激肽系统和补体系统,血管活性物质大量产生,从而导致血管舒缩功能紊乱、微循环障碍及血管通透性增加,血压降低,发生休克、DIC和多脏器功能衰竭。同样,内毒素对脑血管的作用使脑血管通透性增加、血浆外渗,加之脑实质炎症可导致脑水肿产生,进一步发展则可发生脑疝,最终导致中枢性呼吸衰竭。
    大量内毒素释放,刺激多种细胞因子的产生,如TNFα、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10和IL-4。其中TNFα、IL-1β和IL-8浓度与脑膜炎感染程度呈正相关。TNFα和IL-1β可直接损伤组织细胞,IL-1β和IL-8被认为是中性粒细胞的趋化因子,使中性粒细胞大量聚集到感染病灶,产生剧烈的炎症反应,导致血管内皮细胞损伤。
    2.病理改变 病理表现为血管壁炎证、坏死及血管内血栓形成,血管周围可见出血灶,皮肤、黏膜和浆膜均可见局灶性出血。重症感染者出血范围广泛,波及到内脏,可见心、肺、胃肠道和肾上腺出血。脑部病变主要在软脑膜,炎症范围从大脑表面至颅底部,可见充血、炎证细胞浸润、大量纤维蛋白渗出。由于颅底部脓性粘连可导致脑神经病变(视神经、展神经、动眼神经、面神经及听神经等),重者产生后遗症。暴发型脑膜脑炎病人,脑组织病变显著,明显充血、水肿,甚至脑疝形成。少数可因炎证粘连导致脑室孔阻塞,发生脑积水。
  • +临床表现
    临床表现:
    潜伏期1~7d,一般为2~3d。临床表现轻重不一,可仅表现为菌血症,这类病人临床上常被误诊为上呼吸道感染或病毒疹,最终经血培养证实为脑膜炎球菌感染,其血清中含菌量很低,往往不用抗生素可自愈。也可表现为败血症而无脑膜炎,临床以发热、皮肤瘀点或瘀斑、毒血症为主要表现,重者迅速出现低血压、DIC和多脏器功能衰竭。典型病例表现为脑脊髓膜炎伴或不伴有败血症。国内根据病情轻重和病程将流行性脑脊髓膜炎进行临床分型、分期如下。
    1.普通型 最多见,临床过程分为4期,但临床上很难截然区分。
    (1)上呼吸道感染期:可无明显症状或仅有咽痛、流涕,可有低热,咽拭子培养可分离到细菌。该期一般持续1~2 d。小儿此期往往不被注意。
    (2)败血症期:起病急,发热、头痛伴全身乏力,典型的特点是皮肤出现瘀点、瘀斑,从1~2mm至1~2cm,颜色初为鲜红,后转为暗红或紫色,随着病情加重,瘀点、瘀斑可进行性增多、扩大并融合,其中央可出现黑色坏死或形成大疱。瘀点、瘀斑涂片可发现革兰阴性球菌,血培养可分离到该菌。
    (3)脑膜炎期:大多于发病24h即出现脑膜炎表现。较剧烈的头痛伴呕吐、烦躁不安和嗜睡,可出现惊厥,脑膜刺激征阳性。小婴儿临床表现可不典型,如起病可较缓慢,脑膜刺激征缺如,部分患儿前囟可隆起或饱满。此期脑脊液呈典型的化脓性改变,涂片及细菌培养多呈阳性。
    2.暴发型 小儿多见,病情凶险,如不及时抢救常危及生命,病死率高。根据临床特点分为3型。
    (1)败血症休克型:骤起高热、寒战,中毒症状明显,精神萎靡。多在起病24 h内出现循环衰竭及DIC表现,表现为皮肤瘀点、瘀斑迅速增多并融合成大片瘀斑,面色苍白,肢端皮肤花纹,皮肤湿冷,心率及呼吸增快,少尿至无尿,血压降低伴意识改变如烦躁或嗜睡,继而发生多脏器功能衰竭。大多无脑膜刺激征。脑脊液正常或细胞数轻度增多。
    (2)脑膜脑炎型:以脑实质损害为突出表现。同样起病急骤,高热、头痛剧烈伴频繁呕吐,反复持续的惊厥发作,迅速进入昏迷。除脑膜刺激征外,出现锥体束征,四肢肌张力增高,浅反射消失,深反射先亢进后减弱、消失。重者发生脑疝,出现瞳孔光反应减弱或消失、不规则呼吸,发生中枢性呼吸衰竭。
    (3)混合型:兼有上述两型临床表现,病死率极高。
    3.轻型 流行后期部分患儿可仅表现为低热,皮肤少量瘀点或出血点,头痛、呕吐和脑膜刺激征轻微,脑脊液改变不明显,不伴有意识障碍。
    4.慢性败血症型 少见,主要发生在成人。表现为间歇发热,伴皮疹或瘀点,关节疼痛,少数伴脾脏肿大。往往需多次血培养方能确诊。
    脑膜炎球菌其他感染类型尚有呼吸道感染,如肺炎、会厌炎及中耳炎。有报道,肺炎的发生率在发病者中占5%~15%,但是仅根据痰培养结果,临床医师很难明确是致病菌还是正常带菌。此外脑膜炎球菌还可引起某些局部感染,包括结膜炎、关节炎、尿道炎和化脓性心包炎等。
  • +并发症
    并发症:
    目前,由于能及时有效治疗,并发症较少见。婴儿较易合并脑室膜炎、硬膜下积液、脑积水。炎证和粘连可导致脑神经麻痹,如听力丧失。暴发型流脑病情凶险,血压降低伴意识障碍,常发生多脏器功能衰竭,如不及时抢救常危及生命。
    重症或未得到及时有效治疗,常遗留神经系统后遗症。可发生脑脓肿、颅内动脉炎。精神发育迟缓,反复抽搐发作,语言发育障碍,可遗留肢体运动功能障碍和偏瘫,智力障碍,癫痫。听力障碍发生率高,炎症波及视神经可出现失明。下丘脑和垂体病变可继发中枢性尿崩症。
  • +实验室检查
    实验室检查:
    1.血象 白细胞总数明显增高,最高可达40×109/L,以中性粒细胞为主,占80%~90%。发生DIC者,血小板呈进行性降低。
    2.脑脊液检查 发生脑膜炎者,其脑脊液改变同其他化脓性脑膜炎,表现为压力增高,外观混浊;白细胞数明显升高,以中性粒细胞为主;蛋白质含量明显增高,糖明显降低,氯化物含量也可减少。脑脊液离心后取沉淀物作涂片,可在中性粒细胞内找到革兰阴性球菌,阳性率较高,是早期诊断的方法之一。
    3.皮肤瘀点、瘀斑涂片 取新鲜瘀点或瘀斑,刺破表皮后挤出组织液,以玻片印片后行革兰染色找细菌,检出阳性率较高,有助于早期临床诊断。
    4.病原学检查:
    (1)细菌培养:明确诊断仍依赖于血、脑脊液及炎症部位脓液或渗出液细菌培养。但阳性率不高,尤其是已应用抗生素治疗者。
    (2)免疫学方法:主要检测脑脊液中脑膜炎球菌多糖抗原,方法有对流免疫电泳、乳胶凝集试验、反向血凝、葡萄球菌蛋白A协同凝集试验等方法,能快速提供脑膜炎球菌血清群诊断,但时有假阴性结果。一般不建议检测血、尿中脑膜炎球菌抗原,诊断的可靠性不强。用PCR方法可检测群特异性脑膜炎球菌DNA,不需要活菌,能快速提供诊断,尤其适用已经应用抗生素且细菌培养阴性的病人。
  • +其他辅助检查
    其他辅助检查:
    应作X线、B超、心电图、脑CT和MRI等检查。
    1.X线胸片检查 可见节段性或大叶性炎症阴影,部分患者有少量胸腔积液。
    2.脑CT检查 虽然头颅X线拍片及各种造影很少发现阳性改变,头颅CT扫描在病变早期也可无异常发现,但随着病变的进展,CT增强扫描时可见脑膜呈线状强化。如并发硬脑膜下积液,CT片上可见于颅骨内板下方出现新月形低密度区。包膜形成时,其内膜可被强化。炎症波及室管膜及脉络丛时,可显示脑室壁线状强化。如并发脑积水则可见脑室扩大等表现。如脑实质受累则显示低密度区和占位效应。
    3.MRI检查 MRI依病变的不同阶段而有不同表现,在病变早期可见脑膜及脑皮质呈条状信号增强、脑组织广泛水肿、脑沟裂及脑回变小。在病变中期,可在皮质及皮质下出现缺血性病灶以及脑室周围出现间质性水肿。后期可见脑积水、硬脑膜下积液或脑萎缩。
  • +诊断
    诊断:
    根据流行特点、临床表现有发热、头痛、呕吐、皮肤瘀点、瘀斑及化脓性脑膜炎体征,临床可初步诊断。皮肤瘀点和脑脊液涂片检查及细菌培养阳性有助于本病的确诊。如果培养阴性,可借助免疫学等检查确诊病原。
  • +鉴别诊断
    鉴别诊断:
    脑脊髓膜炎患儿的临床表现与其他化脓性脑膜炎很相似,尤其是皮肤瘀点不明显的病儿,仅根据临床表现难以鉴别,确诊有赖于细菌学检查。菌血症和败血症患儿应注意与血小板减少性紫癜、过敏性紫癜鉴别。
  • +治疗
    治疗:
    1.一般及对证治疗 采取呼吸道隔离至病后1周。根据不同症状采取相应治疗措施,高热时给予物理和药物降温;惊厥者可应用止惊剂如苯巴比妥、地西泮等;中枢神经系统感染者需给予脱水剂降低颅内压,常用20%甘露醇,小儿每次O.25g/kg,此小剂量应用同样可起到脱水作用并减少对局部血管的刺激作用,根据病情每4~6h或8h静脉推注,必要时可加用呋塞米。同时应注意水和电解质平衡。
    2.抗生素应用:
    (1)青霉素:为首选用药,可单用,剂量为每日20万~40万u/kg,分4~6次静脉滴注。
    (2)氯霉素:对青霉素过敏者,氯霉素可作为首选,剂量为每日50~70mg/kg,分3~4次静脉滴注。需注意复查血象。
    (3)头孢菌素:头孢曲松和头孢噻肟钠均对脑膜炎球菌感染有效。尤其当不能除外其他病原菌(肺炎球菌和流感嗜血杆菌等)所致的脑膜炎时,可与青霉素同时应用。但是如果病人对青霉素敏感,考虑到对头孢菌素可能有交叉过敏时,应选用氯霉素。
    对于脑膜炎球菌败血症或脑脊髓膜炎,抗生素疗程一般为5~7d。抗生素治疗开始后需注意观察病情和疗效。一些病人多在治疗开始后很快进展至休克,这可能与菌体裂解后大量内毒素释放有关。脑脊髓膜炎病人治疗48h后需复查脑脊液,如果脑脊液改变不明显,则需更改抗生素。如果培养阳性,可根据药敏结果指导抗生素选用。
    3.暴发型流脑治疗:
    (1)纠正休克:严重感染者必须警惕休克的发生。注意观察脉搏、呼吸、血压、肢体温度、意识状况及尿量等,监测血气分析。一旦发现有循环障碍的表现,立即给予输注生理盐水或右旋糖酐40,每次10~20ml/kg,并注意纠正酸中毒。经扩容纠酸后,循环改善不明显,可给予山莨菪碱O.5~1mg/kg,每10~20min静注1次,至面色转红,肢体转暖,微循环改善后逐渐延长给药间隔时间并减少剂量至停药。经上述处理后无效者可采用多巴胺等升压药物。
    (2)抗DIC治疗:如果发现皮肤瘀点、瘀斑有进行性增多趋势或血小板进行性下降时,均应考虑应用肝素治疗,剂量1mg/kg静注,4~6h后可重复,1~2次后即可见效。若DIC晚期,应减少肝素剂量并加用抗纤溶药物治疗。
    (3)肾上腺皮质激素:对于应用的效果仍有争议。重症病人可早期、足量、短程应用,可选用地塞米松每日O.5mg/kg,分2次给药,疗程不超过3d。
    (4)其他:针对出现的各脏器功能衰竭,分别给予相应治疗以维持脏器功能。如纠正心衰,发生呼吸衰竭时,及时气管插管、机械通气等。
  • +预后
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