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  • -概述
    疾病概述:
    乙型病毒性肝炎(viral hepatitis B)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)引起的、主要通过血液途径传播的肝脏疾病,简称乙型肝炎。由于受病毒因素(入侵HBV量的多少、HBV复制能力的高低、是否为免疫逃逸株等)、宿主因素(受感染时的年龄、易感或拮抗基因多态性、对HBV免疫力等)、环境因素(酗酒、合并HCV或HIV感染等)影响,HBV感染后可出现不同的结局或临床类型。
    随着分子生物学技术的发展,HBV的基因结构、编码的蛋白、HBV的复制过程、HBV感染的受体等已基本明确,极大地推动了对HBV感染的流行病学、发病机制、诊断、治疗和预防等方面的研究,有望在不远的将来能治愈和控制HBV感染。在历史上,乙型肝炎曾被描述为“流行性黄疸”“血清性肝炎”。直至1965年Blumberg发现澳大利亚抗原(Australia antigen,Au Ag),乙型肝炎的病因才得以明确。50多年来,科学家和临床医生已经经历了病原的确定、对HBV生物学特性、致病机制、HBV感染的临床特征的认识、疫苗的广泛接种以及有效抑制HBV复制、阻止疾病进展的抗HBV药物的广泛应用等阶段,使HBV感染率和病死率显著下降。现在已经明确,HBV除了可引起慢性肝炎、肝硬化之外,还可导致肝癌,而乙肝疫苗的接种可相应地预防HBV感染和肝癌;HBV在HBeAg血清转换后、甚至在HBsAg清除后仍然在肝脏内存在;HBV相关性肝病的发生主要是免疫介导的,但HBV持续高水平的复制也会增加发生肝硬化和肝癌的风险;已有安全、有效地抑制病毒复制的药物,即核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogue,NA],但NA并不能清除HBV,对多数患者而言,需要长期、甚至终身应用NA治疗;肝移植对HBV导致的终末期肝病的疗效与其他终末期肝病一样好;尽管全球HBV感染的流行率显著下降,但HBV感染的疾病负担仍然很高。HBV相关术语见表1。
    表1 HBV相关术语
    术语定 义
    慢性HBV感染 (chronic HBV infection)HBsAg和(或)HBV DNA阳性6个月以上
    慢性乙型肝炎 (chronic hepatitis B,CHB)由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可分为HBeAg阳性CHB 和HBeAg阴性CHB
    HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清HBsAg阳性,HBeAg阳性,HBV DNA阳性,ALT持续或反复升高,或肝组织 学检查有显著的病变
    HBeAg阴性慢性乙型肝炎血清HBsAg阳性,HBeAg阴性,HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织 学检查有显著的病变
    非活动性HBsAg携带者 (inactive HBsAg carrier)血清HBsAg阳性,HBeAg阴性,HBV DNA低于检测下限,1年内连续随访3次以 上,每次至少间隔3个月,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示正常或病变轻微
    乙型肝炎康复 (resolved hepatitis B)既往有急性或CHB病史,HBsAg阴性,抗-HBs阳性或阴性,抗-HBc阳性,HBV DNA低于检测下限,ALT在正常范围
    临床治愈(clinical cure)或功能 治愈(functional cure)通过抗病毒治疗达到持续病毒学应答,且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正 常、肝组织学病变轻微或无病变
    慢性乙型肝炎急性发作 (acute exacerbation or flare of hepatitis)排除其他肝损伤因素后ALT升高至正常上限(ULN) 10倍以上
    乙型肝炎再活动 (reactivation of hepatitis B)HBV DNA持续稳定的患者,HBV DNA升高≥2log10IU/ml,或者基线HBV DNA 由阴性转为阳性且≥100IU/ml,缺乏基线HBV DNA者HBV DNA≥20 000IU/ml。 往往再次出现肝脏炎症坏死,ALT升高。常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙 型肝炎康复者中,特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时
    HBeAg阴转(HBeAg clearance)既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失
    HBeAg血清学转换 (HBeAg seroconversion)既往HBeAg阳性的患者HBeAg阴转、出现抗-HBe
    HBeAg逆转(HBeAg reversion)既往HBeAg阴性、抗-HBe阳性的患者再次出现HBeAg
    完全应答(complete response)持续病毒学应答,且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转
    病毒学应答(virological response)治疗过程中,血清HBV DNA低于检测下限
    持续病毒学应答(sustained virological response)停止治疗后血清HBV DNA持续低于检测下限
    肝脏组织学应答 (histological response)肝脏组织学炎症坏死降低≥2分,且无纤维化评分的增高;或按Metavir评分,肝纤 维化评分降低≥1分
    原发性无应答 (primary nonresponse)核苷(酸)类药物治疗依从性良好的患者,治疗12周时HBV DNA较基线下降幅度 <1log10IU/ml或24周时HBV DNA较基线下降幅度<2log10IU/ml
    应答不佳或部分病毒学应答(suboptimal or partial virological response)NAs抗病毒治疗中依从性良好的患者,治疗24周时HBV DNA较基线下降幅度> 2log10IU/ml,但仍然可以检测到
    病毒学突破(virological breakthrough)NAs治疗依从性良好的患者,在未更改治疗的情况下,HBV DNA水平比治疗中最 低点上升1个log值,或一度转阴后又转为阳性,并在1个月后以相同试剂重复检测 加以确定,可有或无ALT升高
    病毒学复发(viral relapse)获得病毒学应答的患者停药后,间隔1个月两次检测HBV DNA均>2000IU/ml
    临床复发(clinical relapse)病毒学复发并且ALT>2×ULN,但应排除其他因素引起的ALT增高
    HBV耐药(drug resistance)检测到和NAs相关的HBV耐药相关的基因突变,称为基因型耐药(genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关,称为表型耐药 (phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗 病毒药物也出现耐药,称为交叉耐药(cross resistance)。至少对两种不同类别的 NAs耐药,称为多药耐药(multidrug resistance)
  • -预防
    预防:
    (一) 管理传染源 HBsAg携带者和乙型肝炎患者不能捐献血液、组织器官。除不能从事饮食业,托幼机构等国家明文规定的职业或工种外,可照常工作和学习,但应定期进行医学随访。患者的洗漱用具(包括牙刷,漱口杯,毛巾)、刮须刀等应与健康人分开。医疗机构在诊断出急性或慢性乙型肝炎时,应按规定向当地疾病预防控制中心报告。
    (二) 切断传播途径 除加强对献血员筛查外,对血制品应做HBsAg检测,严格掌握输血及血制品的适应证,对各种医疗器械和用具应实行严格消毒,提倡使用一次性的注射器、检查和治疗用具,防止医源性传播。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等器具也应严格消毒。注意个人卫生,不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。对HBsAg阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。
    (三) 保护易感人群 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿,其次为婴幼儿,15岁以下未免疫人群和高危人群。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24小时内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内,儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。
    单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%。对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24小时内尽早(最好在出生后12小时)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG),剂量应≥100IU,同时在不同部位接种10μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞(CHO)乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果。也可在出生后12小时内先注射1针HBIG,1个月后再注射第2针HBIG,并同时在不同部位接种一针10μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗,间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。新生儿在出生12小时内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。
    对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗;对成人建议接种20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种3针,并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1～2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。
    接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年,因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs<10mIU/ml,可给予加强免疫。
    (四) 意外暴露后HBV预防 在意外接触HBV感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理:
    1.血清学检测 应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST,并在3和6个月内复查。
    2.主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs≥10mIU/ml者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs<10mIU/ml或抗-HBs水平不详,应立即注射HBIG 200～400IU,并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗(20μg),于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(各20μg)。
  • +流行病学
    流行病学:
    HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染HBV,其中2.4亿人为慢性HBV感染者,每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。全球肝硬化和HCC患者中,由HBV感染引起的比例分别为30%和45%。我国肝硬化和HCC患者中,由HBV感染引起的比例分别为60%和80%。
    2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明,我国1～59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%。据此推算,我国有慢性HBV感染者约9300万人,其中CHB患者约2000万例。2014年中国疾病控制中心(CDC)对全国1～29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示,1～4岁、5～14岁和15～29岁人群HBsAg检出率分别为0.32%、0.94%和4.38%。据最新的流行病学研究估计,目前我国总的HBsAg携带率约为5.49%(5.47%～5.50%)。
    (一) 传染源 主要是HBV携带者和乙型肝炎患者。由于HBV慢性携带者人数众多,多无症状,活动范围大,因而是乙型肝炎最重要的传染源。
    (二) 传播途径 HBV主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播。日常工作或生活接触,如同一办公室工作、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播未被证实。
    (三) 人群易感性 人群对HBV普遍易感。新生儿、HBsAg阳性者的家庭成员、经常接触乙型肝炎患者的医务人员等是重点的易感人群。
    (四) 流行特征 我国长江以南人群HBsAg携带率高于长江以北,农村高于城市,南部沿海地区高于西部边疆,男性的HBsAg携带率高于女性。HBV感染无明显季节性,多呈散发性发病。
  • +病因
  • +发病机制
    发病机制:
    (一) 乙型肝炎的发病机制 CHB的发病机制较为复杂,人体受到HBV感染后,可出现不同结局,其机制尚未完全阐明。大量研究表明,HBV不直接杀伤肝细胞,其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。
    固有免疫在HBV感染初期发挥作用,并诱导后续的特异性免疫应答。慢性HBV感染者的非特异免疫应答受到损伤。HBV可借助自身的HBeAg和HBx等多种蛋白成分,通过干扰Toll-样受体(Toll-like receptors,TLRs)、维A酸(维甲酸)诱导基因(retinoic acid inducible gene-I,RIGI)两种抗病毒信号转导途径,来抑制非特异免疫应答的强度。慢性乙型肝炎患者常表现为髓样树突状细胞(mDC)、浆样树突状细胞(pDC)在外周血中频数低,mDC存在成熟障碍,pDC产生IFN-α的能力明显降低,机体直接清除病毒和诱导HBV特异性T细胞功能产生的能力下降,不利于病毒清除。
    HBV特异性免疫应答在HBV清除中起主要作用。主要组织相容性复合物(MHC) Ⅰ类分子限制性的CD8+细胞毒性T淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡,也可分泌IFN-γ,以非细胞裂解机制抑制肝细胞内HBV基因的表达和复制。慢性感染时,HBV诱导产生的抑制性T细胞,如调节性T细胞(Treg)、髓系来源的抑制细胞(MDSC)和抑制因子,如PD-1、CTLA-4、IL-10、TGF-β、吲哚胺2,3-加双氧酶(IDO)等,可使HBV特异性T细胞易凋亡,分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低,T细胞功能耗竭,最终导致HBV持续复制。
    (二)病理改变 肝组织活检的目的是评价CHB患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。急、慢性乙型肝炎具有显著不同的病理学特征。
    1.急性乙型肝炎 为全小叶病变,主要表现为肝细胞肿胀、水样变性及气球样变,汇管区呈轻度至中度炎症。有黄疸者,可见小叶内有胆汁淤积,毛细胆管内有胆栓。
    2.慢性乙型肝炎 CHB的病理学特点是:不同程度的汇管区及其周围炎症,浸润的炎细胞以单个核细胞为主,主要包括淋巴细胞及少数浆细胞和巨噬细胞,炎细胞聚集常引起汇管区扩大,并可引起界板肝细胞凋亡和坏死形成界面炎(interface hepatitis),旧称碎屑样坏死(piecemeal necrosis)。小叶内肝细胞变性坏死及凋亡,并可见毛玻璃样肝细胞(ground-glass hepatocyte),肝细胞坏死形式包括点灶状坏死、桥接坏死和融合性坏死等。病毒持续感染、反复的炎症病变活动导致细胞外基质过度沉积,呈现不同程度的汇管区纤维性扩大、纤维间隔形成。Masson三色染色及网状纤维染色有助于肝纤维化程度的评价。肝纤维化的进一步发展,可引起肝小叶结构紊乱,肝细胞结节性再生,形成假小叶结构,即肝硬化。病毒清除或抑制,炎症病变消退,组织学上肝纤维化及肝硬化可呈现不同程度的逆转。根据Sheuer评分,肝组织炎症可分为0～4级(G0～G4),肝纤维化程度可分为0～4期(S0～S4)(表3)。也可采用Metavir评分系统。
    表3 慢性肝炎组织学分级分期标准
    • 炎症活动度(G)纤维化程度(S)
    分级汇管区及 周围小叶内分期纤维化程度
    0无炎症无炎症0无
    1汇管区炎症变性及少数坏死灶1汇管区扩大、纤维化
    2轻度PN变性,点状、灶状坏死,嗜酸性小体形成2汇管区周围纤维化,纤维间隔形成,小叶结构 完整
    3中度PN变性、坏死较重,可见BN3纤维间隔形成,小叶结构紊乱,无肝硬化
    4重度PNBN范围广,累及多个小叶,小叶结构失 常(多小叶坏死)4早期肝硬化或肯定的肝硬化
    注;PN,碎屑样坏死;BN,桥接坏死
    3.肝衰竭 根据病理组织学特征和病情发展速度,肝衰竭被分为四类:急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)、亚急性肝衰竭(subacute liver failure,SALF)、慢加急性(亚急性)肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)和慢性肝衰竭(chronic liver failure,CLF)。详见“肝衰竭”。
  • +临床表现
    临床表现:
    HBV感染的潜伏期为30～160天,平均为60～90天,临床类型呈多样化。95%的成人HBV感染可以最终痊愈。大约30%的成人急性HBV感染者表现为黄疸型肝炎,其中0.1%～0. 5%表现为急性重型肝炎。
    (一) HBV感染的自然史 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%～30%将发展成慢性感染,而5岁以后感染者仅有5%～10%发展为慢性感染。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期。各期的特点见表4。
    并不是所有感染HBV者都经过以上四期。新生儿时期感染HBV,仅少数(约5%)可自发清除HBV,而多数有较长的免疫耐期,然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期,而直接进入免疫清除期,他们中的大部分可自发清除HBV(约90%～95%),少数(约5%～10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。
    自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率约为2%～15%,其中年龄<40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%～1.0%发生HBsAg清除。
    表4 HBV感染不同临床时期的特征
    随着高效、低耐药NA的广泛应用,HBV感染的预后发生了显著变化。NA完全可以阻止肝硬化的发生,对于已有代偿性肝硬化的患者,NA可以阻止肝硬化的进展,甚至可使部分患者的肝硬化发生逆转。即使对失代偿性肝硬化的患者,NA也可显著提高患者的生存率,为肝脏移植争取时间。NA治疗虽然可显著降低肝癌的发生率,但并不能完全阻止肝癌的发生。α干扰素除了可显著降低肝癌的发生率之外,对于肝癌术后患者,还可降低肝癌的复发率,提高生存率。
    (二) HBV感染的临床类型
    1.急性乙型肝炎 根据临床有无黄疸,可分为急性黄疸型和急性无黄疸型肝炎。
    (1) 急性黄疸型肝炎:在黄疸前期,患者可表现为发热,一般持续3～7天,伴全身高度乏力、不适、食欲不振、恶心、呕吐、上腹部饱胀,易被误诊为“感冒”。黄疸前期一般延续数日至2周。随后进入黄疸期,患者逐渐出现尿色加深,呈浓茶样,巩膜及皮肤发黄。部分患者出现大便颜色变浅,淤胆明显者可有大便颜色变浅及皮肤瘙痒。黄疸出现后,发热常已消退,食欲不振、恶心、呕吐等消化道症状逐渐减轻。肝脏轻度肿大,部分患者有脾脏轻度肿大。黄疸期约持续2～6周。进入恢复期后,黄疸逐渐消退,症状逐渐消失。肝脏、脾脏缩小。整个病程约2～4个月。
    (2) 急性无黄疸型肝炎:临床表现与急性黄疸型肝炎相似。但不出现黄疸,症状较轻。急性乙型肝炎多表现为急性无黄疸型,不易被早期诊断,病情迁延可以发展为慢性乙型肝炎。
    2.慢性乙型肝炎 临床症状呈多样性,轻者可无症状或症状轻,重者可出现食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、全身乏力和黄疸等。慢性乙型肝炎长期或反复发作,可引起肝脏和脾脏肿大、肝病面容、肝掌和蜘蛛痣,部分患者出现出血倾向、内分泌紊乱等。实验室检查显示ALT、AST、球蛋白及胆红素反复或持续升高,A/G比例倒置,凝血酶原时间延长,外周血白细胞和血小板减少等。少数慢性乙型肝炎患者还可出现多种肝外表现,如肾小球肾炎、溶血性贫血、再生障碍性贫血、多发性神经炎等。根据HBeAg是否阳性,慢性乙型肝炎可分为以下两种类型,即HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。
    3.乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果,其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。
    (1) 代偿期肝硬化:一般属Child-Pugh A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)证据,或组织学符合肝硬化诊断,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。
    (2) 失代偿期肝硬化:一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。
    亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期。
    4.携带者 包括慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者两种类型,前者多为处于免疫耐受期的慢性HBV感染者(参见表3和表4)。
    5.隐匿性HBV感染(occult HBV infection) 表现为血清HBsAg阴性,但仍可有HBV低水平复制(血清HBV DNA常<104拷贝/ml),或/和肝组织中HBV DNA阳性。除HBV DNA阳性外,患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性,但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。
    6.肝衰竭 临床上表现为迅速加深的黄疸、凝血酶原活动度明显降低(<40%)和程度不等的肝性脑病。按其发病经过不同,可以分为急性、亚急性和慢性重型乙型肝炎。参见“肝衰竭”
    (1) 急性肝衰竭:急性起病,2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病(按四度分类法划分)并有以下表现者:①极度乏力,有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状;②短期内黄疸进行性加深;③出血倾向明显,血浆凝血酶原活动度(PTA)≤40%[或国际标准化比值(INR)≥1.5],且排除其他原因;④肝脏进行性缩小。
    (2) 亚急性肝衰竭:起病较急,2～26周出现以下表现者:①极度乏力,有明显的消化道症状;②黄疸迅速加深,血清总胆红素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L;③伴或不伴有肝性脑病;④出血倾向明显,PTA≤40%(或INR≥1.5),并排除其他原因者。
    (3)慢加急性(亚急性)肝衰竭:在慢性肝病基础上,短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群,表现为:①极度乏力,有明显的消化道症状;②黄疸迅速加深,血清总胆红素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L;③出血倾向,PTA≤40%(或INR≥1. 5),并排除其他原因者;④失代偿性腹水;⑤伴或不伴有肝性脑病。
    (4)慢性肝衰竭:在肝硬化基础上,肝功能进行性减退和失代偿:①血清总胆红素明显升高;②白蛋白明显降低;③出血倾向明显,PTA≤40%(或INR≥1.5),并排除其他原因者;④有腹水或门静脉高压等表现;⑤肝性脑病。
    7.淤胆型肝炎 临床以急性淤胆型肝炎多见,起病类似急性黄疸型肝炎,但乏力和消化道症状较轻,主要表现为肝内胆汁淤积、大便色浅、皮肤明显瘙痒、黄疸较重、尿色呈深茶色。尿胆红素强阳性,但尿胆原和尿胆素减少或消失。血清总胆红素明显升高,以直接胆红素升高为主,血清碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)明显升高。血清胆固醇升高,但凝血酶原活动度(PTA)正常。B超显示肝内、外胆管不扩张,无胆囊肿大,病程常在3周以上。
  • +并发症
    并发症:
    对于未定期随访和规范抗病毒治疗的CHB患者,最常见的并发症是肝硬化、肝癌。少数患者可出现肝衰竭。极少数患者可合并乙肝相关性肾炎。终末期肝病患者易出现肝性脑病、门静脉高压、脾脏功能亢进、上消化道出血等。肝衰竭患者易出现肝性脑病、消化道出血、肝肾综合征、继发肺部和腹腔感染、电解质紊乱等。
    对于接受定期随访和规范抗病毒治疗的CHB患者,基本可阻止肝硬化、肝衰竭的发生,肝癌的发生率也显著下降。但擅自停止NA治疗的患者,仍有发生肝衰竭的风险(尤其是原有肝硬化的患者)。
  • +实验室检查
    实验室检查:
    (一) 常规检查 外周血白细胞总数正常或偏低,少数患者,如较重的慢性乙型肝炎、合并肝硬化者、重型肝炎患者可出现血小板减少及白细胞减少。有黄疸者,可出现尿胆红素阳性,尿胆原和尿胆素增多。合并乙型肝炎相关性肾炎者,可出现蛋白尿、血尿。淤胆型肝炎时,尿胆红素强阳性,但尿胆原和尿胆素减少或消失。
    (二) 生化学检查
    1.血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度,最为常用。
    2.血清胆红素 血清胆红素水平与胆汁代谢、排泄程度有关,胆红素升高主要原因为肝细胞损害、肝内外胆道阻塞和溶血。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高,每天上升≥1倍正常值上限(ULN),且有出现胆红素升高与ALT和AST下降的“胆酶分离”现象。
    3.血清白蛋白和球蛋白 反映肝脏合成功能,CHB、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。随着肝损害加重,白蛋白/球蛋白比值可逐渐下降或倒置(<1)。
    4.凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA) PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标,常用国际标准化比值(INR)表示,对判断疾病进展及预后有较大价值。
    5.γ-谷氨酰转肽酶(GGT) 健康人血清中GGT主要来自肝脏。此酶在急性肝炎、慢性活动性肝炎及失代偿性肝硬化时仅轻中度升高。各种原因导致的肝内外胆汁淤积时可以显著升高。
    6.血清碱性磷酸酶(ALP) 经肝胆系统进行排泄。所以当ALP产生过多或排泄受阻时,均可使血中ALP发生变化。临床上常借助ALP的动态观察来判断病情发展,预后和临床疗效。
    7. 总胆汁酸(TBA) 健康人的周围血液中血清胆汁酸含量极低,当肝细胞损害或肝内、外阻塞时,胆汁酸代谢就会出现异常,TBA就会升高。
    8.胆碱酯酶 可反映肝脏合成功能,对了解肝脏应急功能和贮备功能有参考价值。
    9. 甲胎蛋白(AFP) 血清AFP及其异质体是诊断HCC的重要指标。应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT和AST的消长关系,并结合临床表现和肝脏影像学检查结果进行综合分析。
    10.维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导蛋白(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ,PIVKA-Ⅱ)又名脱γ羧基凝血酶原(des-gamma-carboxy prothrombin,DCP),是诊断肝癌的另一个重要指标,可与AFP互为补充。
    (三) HBV血清学检测 HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染;抗-HBs为保护性抗体,其阳性表示对HBV有免疫力,见于乙型肝炎康复及接种乙肝疫苗者;抗HBc-IgM阳性多见于急性乙型肝炎及CHB急性发作;抗-HBc总抗体主要是IgG型抗体,只要感染过HBV,无论病毒是否被清除,此抗体多为阳性。在HBeAg阳性的CHB患者中,基线抗-HBc的定量对聚乙二醇化干扰素(PegIFN)和NAs治疗的疗效有一定的预测价值。血清HBsAg定量检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后。
    (四) HBV DNA、基因型和变异检测
    1. HBV DNA定量检测 主要用于判断慢性HBV感染的病毒复制水平,可用于抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。准确定量需采用实时定量聚合酶链反应(realtime quantitative PCR)法。
    2. HBV基因分型和耐药突变株检测 常用的方法有:①基因型特异性引物聚合酶链反应(PCR)法;②基因序列测定法;③线性探针反向杂交法;④限制性片段长度多态性分析法(RFLP)。也可采用免疫学方法进行HBV基因分型,尤其适用于HBV DNA阴性者(如抗病毒治疗后)。
    (五) 肝组织学检查 可以了解肝脏炎症和纤维化的程度,对抗病毒药物的选择、疗效考核、预后判断均具有很大的意义,同时也有助于肝脏疾病的鉴别诊断(详见病理改变部分)。
    (六) 肝纤维化非侵袭性诊断
    1. APRI评分 天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和血小板(PLT)比率指数(aspartate aminotransferase-toplatelet ratio index,APRI)可用于肝硬化的评估。成人中APRI评分>2,预示患者已经发生肝硬化。APRI计算公式为[(AST/ULN)×100/PLT(109/L)]。
    2. FIB-4指数 基于ALT、AST、PLT和患者年龄的FIB-4指数可用于CHB患者肝纤维化的诊断和分期。FIB4=(年龄×AST)÷(血小板数×ALT的平方根)。
    3.瞬时弹性成像(transient elastography,TE) TE作为一种较为成熟的无创检查,其优势为操作简便、可重复性好,能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化;但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小以及操作者的经验等因素影响,其测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积以及脂肪变等多种因素影响。鉴于胆红素异常对TE诊断效能的显著影响,应考虑胆红素正常情况下进行TE检查。TE结果判读需结合患者ALT水平等指标,将TE与其他血清学指标联合使用可以提高诊断效能。
    TE的临床应用:胆红素正常没有进行过抗病毒治疗者肝硬度测定值(LSM)≥17.5kPa时可诊断为肝硬化;LSM≥12. 4kPa(ALT<2×ULN时为10. 6kPa)可诊断为进展性肝纤维化;LSM<10. 6kPa可排除肝硬化可能;LSM≥9.4 kPa可诊断显著肝纤维化;LSM<7.4kPa可排除进展性肝纤维化;LSM 7. 4～9.4 kPa患者可以考虑肝组织活检。
    转氨酶及胆红素均正常者LSM≥12. 0kPa诊断肝硬化;LSM≥9.0kPa诊断进展性肝纤维化;LSM<9.0kPa排除肝硬化;LSM<6. 0kPa排除进展性肝纤维化;LSM6.0～9. 0kPa者如难以临床决策,考虑肝组织活检。
  • +其他辅助检查
    其他辅助检查:
    （一）腹部超声(US)检查 因操作简便、直观、无创性和价廉,US检查已成为肝脏检查最常用的重要方法。该方法可以判断肝脏和脾脏的大小和形态、肝内重要血管情况及肝内有无占位性病变,但容易受到仪器设备、解剖部位、操作者的技术和经验等因素的限制。
    （二）电子计算机断层成像(CT) 目前是肝脏病变诊断和鉴别诊断的重要影像学检查方法,用于观察肝脏形态,了解有无肝硬化,及时发现占位性病变和鉴别其性质,动态增强多期扫描对于HCC的诊断具有高度敏感性和特异性。
    （三）磁共振(MRI或MR) 无放射性辐射,组织分辨率高,可以多方位、多序列成像,对肝脏的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性及肝内结节的显示和分辨率优于CT和US。动态增强多期扫描及特殊增强剂显像对鉴别良、恶性肝内占位病变优于CT。
  • +诊断
    诊断:
    根据流行病学资料、临床症状、体征和实验室检查等,很容易诊断出HBV感染。对诊断不明的患者应争取作肝组织学检查。
  • +鉴别诊断
    鉴别诊断:
    乙型肝炎需与其他病毒引起的肝炎以及其他引起ALT升高的疾病相鉴别。
  • +治疗
    治疗:
    (一) 急性乙型肝炎的治疗 成人急性乙型肝炎一般为自限性疾病,约95%以上患者经过充分休息、适当的营养支持和应用一般护肝药物即可痊愈。对有明显消化道症状和黄疸者,可静脉输注复方甘草酸苷80～120ml/d或甘草酸二铵150mg/d。对于病情较重者,可以口服NA。绝大多数患者一般不需要抗病毒治疗,尤其是不适合α干扰素治疗。
    (二)慢性乙型肝炎的治疗
    1.治疗的目标 最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中,对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈,即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。
    2.治疗终点
    ①理想的终点:通过抗病毒治疗,获得临床治愈或功能治愈。而最理想的终点是达到病毒学治愈(virological cure),或绝对治愈(absolute cure,eradication),即清除病毒,包括cccDNA,但目前难以达到。不同治疗终点的血清学和病毒学特征见图3,临床治愈和绝对治愈之间临床特征的比较见表5。
    ②满意的终点:HBeAg阳性患者,停药后获得持续的病毒学应答,ALT复常,并伴有HBeAg血清学转换; HBeAg阴性患者,停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。③基本的终点:如无法获得停药后持续应答,抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBV DNA低于检测下限)。
    图3 不同治疗终点的血清学和病毒学特征
    表5临床治愈和绝对治愈临床特征的比较
    • 特点绝对治愈 (absolute cure, eradication)临床治愈或功 能治愈(clinical or functional cure)
    HBV DNA检测不到检测不到
    HBsAg检测不到检测不到
    HBsAg抗体有有或者无
    cccDNA检测不到检测不到或仍然存在
    肝癌进展的风险可忽略可能仍然存在
    复发的风险可忽略可能仍然存在
    肝病死亡的风险与未感染人群 一致与自然缓解的人群一致
    停药可停药可停药
    3.抗病毒治疗的一般适应证 推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件:
    ① HBV DNA水平:HBeAg阳性患者,HBV DNA≥20 000IU/ml(相当于105拷贝/ml); HBeAg阴性患者,HBV DNA≥2000IU/ml(相当于104拷贝/ml)。
    ② ALT水平:一般要求ALT持续升高≥2×ULN;如用干扰素治疗,一般情况下ALT应≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN。
    对持续HBV DNA阳性、ALT水平达不到上述治疗标准者,如果肝组织活检证实存在明显的肝脏炎症(2级以上)或肝纤维化(2级以上),或无创性检查证实有显著肝脏纤维化,也需积极的抗病毒治疗。因此,对于ALT持续处于1×ULN～2×ULN、年龄大于30岁的患者以及ALT持续正常(每3个月检查1次),年龄>30岁,伴有肝硬化或HCC家族史的患者,建议进行肝组织活检或无创性检查。明确肝脏纤维化情况后再给予抗病毒治疗。对于存在肝硬化的客观依据时,无论ALT和HBeAg情况,均建议积极抗病毒治疗。
    在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精和免疫等其他因素所致的ALT升高,尚需注意应用降酶药物后ALT暂时性正常。
    4. α干扰素治疗 我国已批准普通α干扰素(2a、2b和1b)和聚乙二醇化α干扰素(PegIFN-α)用于治疗慢性乙型肝炎。普通α干扰素的剂量为3～5MU,每周3次或隔日1次,皮下注射,一般疗程至少为6个月。PegIFN-α 2a的剂量为180μg,PegIFN-α 2b的剂量为1.0～1.5μg/kg,均为每周1次,皮下注射,疗程均为1年。PegIFN-α相较于普通IFN-α能取得相对较高的HBeAg血清学转换率、HBV DNA抑制及生化学应答率。
    (1) 初治慢性乙型肝炎患者:对于初治HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,PegIFN-α治疗1年,停药后24周的HBeAg血清学转换率约为30%,HBsAg消失率<5%。对于初治HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者,PegIFN-α治疗1年,停药后随访24周时HBV DNA<2×104拷贝/ml(相当于2000IU/ml)的患者为43%,停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%,停药随访至3年时增加至8%。
    干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重。对失代偿期肝硬化患者属禁忌证。
    (2) NA经治患者:使用NAs降低病毒载量后联合或序贯PegIFN-α的方案,较NAs单药治疗在HBeAg血清学转换及HBsAg下降方面有一定的优势。尤其是对于HBeAg已转阴、基线HBsAg较低(<1500IU/ml)的患者,PegIFN-α2a序贯治疗48周的HBsAg清除率可达22%～30%。
    (3) α干扰素抗病毒疗效的预测因素
    1) 治疗前的预测因素:具有以下因素的HBeAg阳性CHB患者接受PegIFN-α治疗,HBeAg血清学转换率更高:①HBV DNA<2×108IU/ml;②高ALT水平;③基因型为A或B型;④基线低HBsAg水平;⑤肝组织炎症坏死G2以上;HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者尚无有效的治疗前预测病毒学应答的因素。在有抗病毒指征的患者中,相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者,可优先考虑PegIFN-α治疗。
    2) 治疗过程中的预测因素: HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者治疗24周HBsAg和HBV DNA的定量水平是治疗应答的预测因素。接受PegIFN-α治疗,如果24周HBsAg<1500IU/ml,继续单药治疗至48周可获得较高的HBeAg血清学转换率。若经过24周治疗HBsAg定量仍>20 000IU/ml,建议停止PegIFN-α治疗,改用NAs治疗。也可根据患者的应答情况进行阶梯式的优化治疗:如在治疗12周时HBV DNA下降<2log10IU/ml,或治疗24周时HBV DNA仍>103IU/ml,可加用阿德福韦或替诺福韦。如果在治疗48周,110.0S/CO但HBsAg<1000IU/ml,可适当延长疗程。通过多步优化治疗,HBeAg血清学转换率可达50%以上,HBsAg清除率可达10%以上。
    HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者治疗过程中HBsAg的下降、HBV DNA水平是停药后持续病毒学应答的预测因素。如果经过12周治疗后HBsAg未下降且HBV DNA较基线下降<2log10IU/ml,应考虑停止PegIFN-α治疗。
    α干扰素治疗的监测和随访、α干扰素的不良反应及其处理、α干扰素治疗的禁忌证等,可参见2015年版《中国慢性乙肝防治指南》。
    5.核苷(酸)类似物抗病毒治疗 已经批准用于慢性乙型肝炎治疗的核苷 (酸)类似物[Nucleosi (t) de analogues,NA]有5种,包括拉米夫定(lamivudine,LAM)、阿德福韦(adefovir,ADV)、恩替卡韦(entecavir,ETV)、替比夫定(telbivudine,LdT)和替诺福韦(tenofovir,TDF)。各种NA的应用、疗效和注意事项见表6。
    (1) HBeAg阳性慢性乙型肝炎:对初治患者优先推荐选用ETV、TDF。对于已经开始服用LAM、LdT或ADV治疗的患者,如果治疗24周后病毒定量>300拷贝/ml,可改用TDF或加用ADV治疗。NAs的总疗程建议至少4年,在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常和HBeAg血清学转换后,再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查一次)仍保持不变者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发。
    (2) HBeAg阴性慢性乙型肝炎:抗病毒治疗具体疗程不明确,且停药后肝炎复发率高,因此治疗疗程宜长。对初治患者优先推荐选用ETV、TDF。对于已经开始服用LAM、LdT或ADV治疗的患者:建议在抗病毒治疗过程中按照“路线图”概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生。经NAs治疗达到HBsAg消失且HBV DNA低于检测下限,再巩固治疗1年半(经过至少3次复查,每次间隔6个月)仍保持不变时,可考虑停药。
    (3) 代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化:对于病情已经进展至肝硬化的患者,需要长期抗病毒治疗。对初治患者优先推荐选用ETV或TDF。
    (4) 核苷(酸)类似物治疗的监测和随访:治疗过程中应对相关指标定期监测和随访,以评价疗效和提高依从性:①生化学指标治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;②病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;③根据病情需要,检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指标。
    (5) 核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗
    1) 严格评估患者是否需要抗病毒治疗:对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期),特别是当这些患者<30岁时,不宜开始抗病毒治疗。
    表6 5种核苷(酸)类似物抗HBV药物的疗效及副作用比较
    特点LAMADVETVLdTTDF
    FDA批准时间1998年2002年2006年2006年2008年
    降低HBV幅度(治 疗1年,log)-5.5-3.5-6.9-6.4-6.2
    HBeAg血清转率, 治疗1年(%)2112212221
    耐药率5年:70%5年:29%初治患者 5年:1% LAM耐药患者4年:43%2年:25%8年:0%
    儿科适应证2～17岁12～17>2岁≥16岁≥12岁
    清除肾脏肾脏肾脏肾脏肾脏
    剂量(mg/d)　　　　　
    GFR:>50ml/min100mg10mg0. 5mg600mg300mg
    GFR:30～49ml/min50mg10mg,god0. 25mg或0. 5mg,qod600mg,qod300mg,qod
    GFR:10～29ml/min15～25mg10mg,每隔2天1次0. 15mg,或0. 5mg每隔2 天1次600mg,每隔2天1次300mg,每隔3～4天1次
    透析病例10mg10mg/周0. 05mg,或0. 5mg/周600mg/周300mg/周
    潜在副作用　高剂量时有肾脏毒性在动物模型中可发生实体 肿瘤　在动物模型中有肾脏毒性
    在药物注册试验中 发现的副作用(治疗 1年)与安慰剂相似与安慰剂相似与LAM相似1年:7%出现3/4级CPK 升高 2年:12%出现3/4级CPK 升高与ADV相似
    上市后不良事件肌病,神经病变、胰腺炎罕 见治疗5年时3%～8%出现 肾脏毒性极为少见肌病肾脏毒性
    妊娠毒性分级CCCBB
    乳汁中含有药物是不详不详是是
    2) NAs的选择:初始治疗时优先推荐ETV或TDF。
    3) 治疗中定期检测HBV DNA以及时发现应答不佳、原发性无应答或病毒学突破者:对前两者应及时加上一种无交叉耐药性的药物,或更换一种高效、低耐药性的药物(如TDF或ETV)。一旦发生病毒学突破,应进行基因型耐药的检测,并尽早给予挽救治疗。LAM或LdT耐药者,换用TDF,或加用ADV; ADV耐药者,如之前未使用LAM,可换用ETV,或TDF;如治疗LAM/LdT耐药时出现对ADV耐药,则换用TDF,或ETV+ADV; ETV耐药者,可换用TDF,或加用ADV;如发生多药耐药突变(A181T+N236T+M204V),建议采用ETV联合TDF,或ETV+ADV。
    6. HBV感染者的随访管理 慢性HBV携带者一般不推荐抗病毒治疗,但需要每3～6个月进行随访。非活动性HBsAg携带者也不推荐抗病毒治疗,但建议每6个月进行随访。检测项目包括血常规、生物化学、病毒学、AFP、超声和无创肝纤维化等检查,必要时行肝组织活检,若符合抗病毒治疗指征,应及时启动治疗。
    对于接受抗病毒治疗的患者,治疗过程中应进行疗效的评估和随访。对治疗结束后停药患者,不论患者在抗病毒治疗过程中是否获得应答,在停药后3个月内应每月检测1次肝功能,HBV血清学标志物及HBV DNA;之后每3个月检测1次肝功能,HBV血清学标志物及HBV DNA,以便及时发现肝炎复发及肝脏功能恶化。AFP和超声影像学每3～6个月检查1次。对于肝硬化患者,应每3个月检测AFP和腹部超声显像,必要时做CT或MRI以早期发现HCC。
    7.特殊人群的治疗
    (1) HBV/HIV合并感染患者的治疗:对于近期不需要进行抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy,ART)(CD4+T淋巴细胞>500个/μl),如符合CHB抗病毒治疗标准的患者,建议使用PegIFN-α或ADV抗HBV治疗。对一过性或轻微ALT升高(1～2×ULN)的患者,建议肝组织学活检或无创肝纤维化评估。若CD4+T淋巴细胞≤500个/μl时,无论CHB处于何种阶段,均应开始针对艾滋病的联合抗病毒治疗(ART),优先选用含有TDF加LAM,或TDF加恩曲他滨(FTC)的方案。当需要改变HAART方案时,不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物,除非患者已经获得HBeAg血清转换,并完成了足够的巩固治疗时间。
    (2) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的慢性HBV感染者;对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者,应常规筛查HBsAg;若为阳性,即使HBV DNA阴性和ALT正常,也应在治疗前1周开始服用ETV或TDF抗病毒治疗。
    对HBsAg阴性、抗-HBc阳性者,若使用B细胞单克隆抗体等,可以考虑预防使用抗病毒药物。
    (3) 肝移植患者:对于移植前HBV DNA不可测的HBV再感染低风险患者,可在移植前予ETV或TDF治疗,术后无须使用HBIG(B1)。对于移植肝HBV再感染高风险患者,肝移植后主要抗病毒方案为NAs联合低剂量HBIG,其中选择ETV或TDF联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发。对于已经使用其他NAs药物的患者需密切监测耐药发生,及时调整治疗方案。HBV相关肝移植患者需要终身应用抗病毒药物。
    (4) HBV/HCV合并感染患者的治疗:需要综合患者HBV DNA水平、HCV RNA水平以及ALT情况,采取不同治疗方案。对HBV DNA低于检测下限,HCV RNA可检出者参照抗HCV治疗方案。HBV DNA和HCV RNA均可检出,应先用标准剂量PegIFN-α和利巴韦林治疗3个月,如HBV DNA下降<2log10IU/ml或升高,建议加用ETV或TDF治疗;或换用抗HCV直接作用抗病毒药物并加用ETV或TDF治疗。
    (5) 儿童患者:儿童HBV感染者常处于免疫耐受期,通常不考虑抗病毒治疗。对于进展期肝病或肝硬化患儿,应及时抗病毒治疗,但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于儿童患者治疗的药物包括普通IFN-α (2～17岁)和NA(见表10-6-22)。临床试验表明普通IFN-α治疗儿童患者的疗效与成人患者相当。IFN-α用于儿童患者的推荐剂量为每周3次,每次3～6MU/m2体表面积,最大剂量不超过10MU/m2。但IFN-α不能用于1岁以下儿童治疗。在充分知情同意的基础上,2～11岁也可选用ETV治疗,12～17岁可选用ETV或TDF治疗。剂量参照美国FDA和世界卫生组织(WHO)推荐意见。
    (6) 妊娠相关情况处理:有生育要求的CHB患者,若有治疗适应证,应尽量在孕前应用IFN或NAs治疗,以期在孕前6个月完成治疗。在治疗期间应采取可靠避孕措施。对于妊娠期间CBH患者,ALT轻度升高可密切观察,肝脏病变较重者,在与患者充分沟通并权衡利弊后,可以使用TDF或LdT抗病毒治疗。对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者,如应用IFN-α治疗,建议终止妊娠。如应用口服NAs药物:若应用的是妊娠B级药物(LdT或TDF)或LAM,在充分沟通、权衡利弊的情况下,可继续治疗;若应用的是ETV和ADV,在充分沟通、权衡利弊的情况下,需换用TDF或LdT继续治疗,可以继续妊娠。免疫耐受期妊娠患者血清HBV DNA高载量是母婴传播的高危因素之一,新生儿标准乙型肝炎免疫预防及母亲有效的抗病毒治疗可显著降低HBV母婴传播的发生率。妊娠中后期如果检测HBV DNA载量>2×106IU/ml,在与患者充分沟通知情同意基础上,可于妊娠第24～28周开始给予TDF、LdT或LAM治疗,母婴传播的阻断率几乎为100%(在常规接种乙肝疫苗和注射HBIG的基础之上)。
    男性抗病毒治疗患者的生育问题:应用IFN-α治疗的男性患者,应在停药后6个月方可考虑生育;应用NAs抗病毒治疗的男性患者,目前尚无证据表明NAs治疗对精子的不良影响,可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。
    8.肝衰竭的治疗 参见“肝衰竭”。
    9.淤胆型肝炎的治疗 见“甲型肝炎”。
  • +预后
    随着α干扰素和核苷(酸)类药物的广泛应用、肝脏移植的开展、早期肝癌诊断率的提高,慢性乙型肝炎的预后得到了显著改善。重型肝炎患者预后较差,急性及亚急性重型肝炎的病死率约50%左右。而慢性重型肝炎病死率较高,约在70%以上。

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