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-概述
疾病概述:
Reiter于1916年首次描述一个骑兵军官，继细菌性痢疾之后出现多关节炎，一周后又出现尿道炎和结膜炎并发症，并伴有腹泻血便。即关节炎、非淋球菌性尿道炎和结膜炎三联征，1942年，Bauer和Engleman将上述三联症，命名为赖特综合征(Reiters syndrome，RS)。温伯格(Weinberger)1962证明了本病并非“淋病性关节炎”，而是一种独立的疾病，并称之为赖特综合征。1969年Aho等提出了反应性关节炎的命名，获得了广泛的承认，但目前仍使用赖特综合征这一名称。1973年发现赖特综合征有遗传易感性，80%的患者表达HLA-B27，而一般人群中HLA-B27的出现率是6%。有关节炎、尿道炎和结膜炎三联征的患者常常被称为完全型赖特综合征，而只具备初始感染(如尿道炎、宫颈炎或痢疾)和随后发生的关节炎病例称为不完全型赖特综合征。完全型和不完全型赖特综合征的临床过程其实完全一样。赖特(Reiter)综合征是一种血清反应阴性，与HLA-B27相关的风湿病综合征，也是一种全身皮肤、黏膜、滑膜等受累的炎症性疾病。凡临床上具备尿道炎、关节炎和结膜炎三联症者，即为完全型；若出现上述三项症状中任何两项者称为不完全型。
研究表明，具遗传易感性的机体在诸如泌尿生殖系的沙眼衣原体感染或肠道的沙门菌、志贺菌、耶尔森菌或弯曲杆菌属感染后可出现赖特综合征。沙门菌和衣原体的片段已在赖特综合征病人的滑膜组织中发现，但引起疾病的微生物尚未被培养出来。
赖特综合征是反应性关节炎的一种特殊临床类型，可伴有一组关节外表现，如眼色素膜炎、肠道炎症和心脏炎。这些表现既可在典型的三联症中出现，亦可在其不完全型中出现，甚至有时单独出现，如单独的眼色素膜炎或心脏炎。目前赖特综合征尚无统一的定义，还有许多不同的名称，如性交后反应性关节炎(sexually acquired reactive arthritis，SARA)、BASE综合征(B27、关节炎、骶髂关节炎和关节外炎症)。
反应性关节炎是指具有关节外前驱感染的临床或微生物学证据的一种无菌性滑膜炎。最常提到的反应性关节炎，其前驱感染主要源于消化道或泌尿生殖道，它的一个明显特征是炎症的原发部位或病原的侵入途径可以不明显。结肠镜检查有些无消化道症状的患者，小肠可存在有克罗恩病的病灶，这就提示赖以确定前驱感染性质和部位的临床线索可能会很少。因此对于年轻患者不明原因的少关节炎应该全面检查，利用病史、体格检查、血清学和微生物学等所有可得到的线索寻找其诱发因素。
本病属中医的湿痹、热痹。
-预防
预防:
1.致残分析
(1)部分患者症状反复，最后演变为慢性关节炎，常伴骶髂关节和脊柱病变，受累关节疼痛、畸形、僵直、活动受限。
(2)男性常并发前列腺炎、前列腺脓肿等，女性则可有宫颈炎、输卵管炎等，严重者影响性功能和生殖功能。
(3)严重眼部损害者出现视神经炎、视网膜炎等，导致视力下降。
2.个人预防
(1)一级预防：
①生活规律，注意营养，锻炼身体以增强自身免疫机能。
②注意环境和个人卫生，经常洗澡，更换衣服。
③预防尿道炎、子宫颈炎、前列腺炎等病的发生，一旦发生，应积极治疗。
(2)二级预防：
①早期诊断：典型的赖特综合征以关节炎、尿道炎及结膜炎为其临床特征，但是这种典型的三联症，只在少数患者出现，多数患者显著的特征是非对称性单关节炎。RS患者中HLA-B27 80%以上为阳性，此类患者较容易产生骶髂关节炎与葡萄膜炎。值得注意的是HLA-B27阴性也不能排除RS的可能性。不过对一些所谓不完全型RS，如检出HLA-B27阳性，则可大大提高早期诊断的正确性。
②早期治疗：治疗是非特异的，以对症为主。结膜炎往往自行消退。急性虹膜睫状体炎宜用糖皮质激素作全身和局部治疗，并用1%阿托品滴眼，应在眼科医师监督下随访观察。
(3)三级预防：
①该病多呈自限性经过，通常在2～6个月症状消退，外周关节炎完全恢复，皮肤和黏膜病变不遗留痕迹，以及实验室出现的血沉增快，白细胞和C-反应蛋白增高均可恢复至正常。
②本病有复发倾向。20%～50%患者的关节炎呈慢性病程并可导致关节畸形。复发性虹膜炎可致视力丧失，应积极预防。
+流行病学
流行病学:
古代人类即已观察到腹泻会引起关节炎症，但直至16世纪，才有医书记载。芬兰的KareianIshmus发生了志贺菌痢疾大流行，共有15万人患病，其中有334人在流行后发生了赖特综合征，总患病率为0.2%，1966年美国一军舰因食物污染，而使606人患志贺菌痢疾，随后9人发生赖特综合征，患病率为1.5%。赖特综合征的表现多种多样，国内的发病率尚不清楚。多数文献报道的病例与肠道痢疾杆菌感染有关，近年亦有一些泌尿生殖道、淋球菌或衣原体感染后的病例报道。在美国明尼苏达州的罗切斯特市，50岁以下男性发病率估计为3.5/10万。在肠道志贺菌、沙门菌感染的流行病学调查中，有1%～4%非选择人群的感染者后来发生了关节炎。赖特综合征在世界范围内均有报道，但在黑人中罕见。尽管非洲病人可能具有与HLA-B27发生交叉反应的抗原如HLA-B7、Bw22或B42，但其HLA-B27常是阴性的，而且在非洲黑人检测到的HLA-B27亚型B*2703与脊柱关节病的相关性极小。赖特综合征在儿童罕见；大部分患者于感染后而不是性交后发病。传统的观念认为男性发病是女性的20倍，但当有膀胱炎或宫颈炎时，男女发病率之比约为5∶1，而痢疾后反应性关节炎的男女发病率之比为1∶1。20世纪80年代乌鲁木齐部队总医院报告赖特综合征患者达184例。本病多见于男性，男女之比为10∶1～20∶1。大多在15～35岁发病，儿童和老人少见。
+病因
+发病机制
发病机制:
1.从我国报告的病例来看，多数发生在菌痢之后。本病病人HLA-B27抗原阳性率可高达75%～96%。虽然不是所有的HLA-B27阳性者经某些感染因素可引发本病，有些病人HLA-B27为阴性，但这一组织抗原在本病发病过程中无疑起着重要作用。HLA-B27阳性的中性粒细胞代谢特别活跃，或许增加了炎症反应。另一可能的因素是经微生物作用和HLA-B27特定的肽链片递呈给T辅助细胞，导致细胞毒淋巴细胞识别自身抗原，引起免疫异常。总之，本病主要是携带易感基因HLA-B327者，受某种病原体感染之后，体内免疫调控机制发生障碍，引起自身免疫反应而致病。从标志细胞免疫试验低下来看，细胞免疫失调也是引起本病发病的重要因素。
2.病理本病早期，滑膜组织学改变类似轻度化脓性炎症，特点是炎症区明显充血、水肿、中性粒细胞及淋巴细胞浸润。病变2周以上可见浆细胞及多种结缔组织细胞增生。
慢性关节炎病理特点是绒毛样滑膜增生、血管翳形成和关节软骨缘的骨性侵蚀，镜检呈非特异性炎性反应，有淋巴细胞及浆细胞灶性浸润；部分病例可见淋巴小结或灶性中性粒细胞浸润(微脓肿)。结缔组织和滑膜增生是本病的固有特点，慢性滑膜病变往往类似类风湿关节炎。韧带及关节囊附着点的炎症性病变是赖特综合征病变活动的常见部位。肌腱端病的典型表现有跟腱附着点炎，伴有关节周围炎症的腊肠样指(趾)，X射线片显示的骨膜炎，以及肌腱附着点周围的骨质疏松、糜烂和骨刺形成。
皮肤病变的特征是皮肤角质层增生，类似皮肤角化病和棘皮病，表皮出现水疱，疱内充满上皮细胞、中性多核白细胞和淋巴细胞，并常见微脓肿样改变。真皮外层淋巴细胞和浆细胞浸润。黏膜病理改变与皮肤病变相似，但无皮肤角化病表现。
(1)皮肤活检在显微镜下观察，早期可见表皮角化过度、角化不全、棘细胞增多，伴有表皮突不规则延长和乳头上层变薄。真皮内可出现中性粒细胞，并游走于表皮细胞间。随着病情发展，表皮棘细胞变性和溶解，可见不同程度的仅有细胞膜和细胞核的“海绵状细胞”，偶见有脓肿。最后“海绵状细胞”可互相融合而形成大疱。真皮乳头层内有淋巴细胞浸润，间有散在的中性粒细胞浸润。
(2)滑膜的病理改变早期为非化脓性炎症反应，尤其以富有血管组织的浅表部位最为显著，表现为滑膜充血。后期可见结缔组织细胞增生、坏死以及含铁血黄素沉着。另外还有慢性进行性关节病变，其组织学改变为软骨呈绒毛状肥厚，伴有血管翳形成及软骨下边缘性腐蚀。
+临床表现
临床表现:
反应性关节炎的典型特征是主要累及下肢的非对称性少关节炎。膝、踝、跖趾关节最常受累，但也可见到上肢关节受累。肌腱端病，表现为跟腱炎或足底筋膜炎。足跟痛是特征性的，因而往往提示有脊柱关节病。尽管在急性期影像学上，可见的骶髂关节炎，仅占28%，但背痛并不少见。在关节炎存在时，某些较特异的关节外表现常能提供主要的诊断线索。但如果关节外表现短暂而又无关节症状的患者，则诊断较困难。男性的尿道炎可表现为排尿困难和尿道分泌物。而女性的宫颈炎一般无症状。结膜炎可能会有轻微或明显的局限性烧灼感；葡萄膜炎常伴随疼痛和畏光，甚至有时视力丧失。皮肤黏膜受累可引起环状龟头炎、皮肤角化过度、痛性或无痛性口腔黏膜溃疡，具有这些表现同时又有关节的病变，应高度怀疑赖特综合征。赖特综合征的临床表现包括以下几方面：
1.关节典型的关节炎在前驱尿道炎或腹泻后1～3周内出现。全身症状常轻微，如有发热也是类似结核的低热，但个别患者可有高热、体重下降和严重的倦怠无力。关节僵硬、肌痛和下腰痛是疾病早期突出的症状。背部不适，常放射到臀部和大腿，在卧床休息和不活动时加重。
少关节非对称性受累是典型的发病方式，最常受累的关节是膝、踝、足和腕关节。许多关节仅有轻微肿胀而无压痛、僵硬和活动受限。病变早期膝关节可以明显肿胀，甚至伴腘窝囊肿破裂。
局部肌腱端病，是赖特综合征独特的病变。炎症通常发生在肌腱附着于骨的部位而不是滑膜(但可伴有滑膜炎)，在手指和足趾表现为整个指/趾肿胀(腊肠指/趾，图1)。
和类风湿关节炎不同，后者炎症局限在滑膜而指节之间正常。腊肠指/趾的出现高度提示赖特综合征或银屑病关节炎，具有诊断价值。在踝关节，肌腱端病变引起足后部疼痛肿胀。炎症发生在跟腱和足底筋膜附着于跟骨的部位，也可波及踝和距下关节周围的韧带(图2)。
年轻患者如果出现亚急性膝关节痛、慢性足跟痛、跖趾关节痛和骶髂关节部位压痛提示赖特综合征的可能。重症、慢性或反复发作的患者脊柱可有明显受累，少部分病程长的赖特综合征患者(3%)可出现中轴关节受累，不易与强直性脊柱炎相鉴别。儿童赖特综合征的典型表现为足跟痛和足底筋膜炎。HLA-B27阳性与持续的下腰痛和骶髂关节炎相关，但与其他症状如外周关节炎无关。Leirisalo等的研究发现急性期较严重者的病程以及骶髂关节炎的出现与HLA-B27相关联，B27阳性患者出现中轴关节影像学改变占50%。而B27阴性患者占16%。出现骶髂关节炎改变与发作的次数无关。
2.泌尿生殖道男性病人表现为尿频和尿道烧灼感，阴茎检查发现尿道口发红和水肿，可见清亮的黏液样分泌物。脓尿最易在晨尿中检测出。可以出现自发缓解的出血性膀胱炎。不伴尿道炎的无症状性膀胱炎和宫颈炎可以是女性患者泌尿生殖系受累的惟一表现。输卵管炎和外阴阴道炎也有报道。泌尿生殖道炎症并不意味着该部位感染。痢疾后赖特综合征患者亦可在首次腹泻后的1～2周内出现无菌性尿道炎。因此，有时不易区别关节炎到底是痢疾后引起还是性交后引起的。
3.黏膜和皮肤阴茎和皮肤是赖特综合征具有诊断意义的两个特征性病变部位。阴茎龟头和尿道口的浅小无痛性溃疡称为旋涡状龟头炎(图3)。
据报道，在衣原体感染后或志贺菌感染后赖特综合征中，旋涡状龟头炎的发生率约为20%。未行环切手术的病人，病变部位潮湿、有分泌物，除非继发感染，大多很少出现症状；曾行环切手术的病人，病变部位变硬结痂，可遗留瘢痕引起疼痛。溢脓性皮肤角化症为病变皮肤的过度角化，国内较少见，国外报道见于20%～40%的病人。病变开始为红斑基底上清亮的小水疱，然后发展成斑点、丘疹并形成角化小结节。病变常发生在足底的一端，也可累及足趾、阴囊、手掌、阴茎、躯干和头皮。它们和脓疱性银屑病无论从临床上还是显微镜下均无法鉴别，且与疾病的预后无关。疾病早期可出现一过性口腔浅表溃疡，开始表现为水疱，逐渐发展成浅小有时是融合的溃疡。多为无痛性，可能不引起病人注意。
4.眼 40%的患者有明显的单侧非感染性结膜炎，最常发生在疾病早期，而且是一过性的。更明显的眼部病变是眼色素膜炎，常为急性、单侧受累，但往往可以侵犯另一只眼。在一个葡萄膜炎诊所进行的236例病人的回顾性调查中，赖特综合征是所诊断的疾病中最常见的系统性疾病。炎症累及前色素膜，而脉络膜和视网膜不受累。前房积脓、角膜炎、角膜溃疡、后葡萄膜炎、视神经炎和眼内出血等并发症罕见。
5.胃肠道腹泻前驱发作通常是轻微、一过性的，偶可为血性的、持续时间较长。福氏志贺痢疾杆菌、小肠或鼠盲肠沙门菌、肠结肠耶尔森菌或假结核菌和空肠弯曲菌的肠道感染可引起赖特综合征。关节炎通常于感染症状出现后1～3周内发生。
6.心血管和其他 10%的重症晚期患者，因为主动脉壁和主动脉前尖瓣的炎症和瘢痕，出现主动脉瓣反流。传导阻滞有时出现在疾病早期，最常见的表现为P-R间期延长。
+并发症
并发症:
IgA肾病、肾淀粉样变性、脑神经和周围神经病、血栓性静脉炎、紫癜和网状青斑等并发症少见。
+实验室检查
实验室检查:
实验室检查首先需要确定有无特殊的细菌感染，因为长期使用抗生素可能对衣原体诱发的赖特综合征有用，因此应对每个赖特综合征的患者行衣原体检查。沙眼衣原体属专性细胞内生长，而在人工培养液中不能生长，目前的培养技术亦不可靠。可对尿道口拭子和取宫颈刷洗细胞行直接荧光素标记抗体和酶联免疫试验，最好能以DNA探针查衣原体核糖体RNA。当肠道症状不明显或较轻微时，大便培养对确定诱发疾病的微生物感染有帮助，能为可疑的反应性关节炎提供诊断依据。
急性期可有中度白细胞增高，血沉增快、C-反应蛋白升高很常见，但当疾病缓解时又可缓慢恢复正常。慢性病例可出现轻度正细胞性贫血。抗核抗体和类风湿因子多阴性。和其他急性时相蛋白一样，补体C₃、C₄增高。滑液有轻至重度炎性改变，包括外观混浊、黏性差、弱粘蛋白聚集试验、蛋白和补体水平升高。滑液血细胞计数为5000～50000/mm³，以多形核细胞为主。可出现大的巨噬细胞，内含核尘和整个白细胞的空泡，有时称之为赖特细胞，但它对赖特综合征无特异性。滑膜活检显示为非特异性炎症改变，通常比类风湿关节炎有更多的中性粒细胞浸润。如果缺乏特征性的关节外表现，行HLA-B27检测有时对诊断有帮助。越来越多的证据提示HLA-B27抗原与中轴关节病、心脏炎和眼色素膜炎的发生有一定的相关性。
+其他辅助检查
其他辅助检查:
放射学检查受累关节的软组织肿胀明显，但即使在慢性病人其骨密度也多正常。关节的X线异常在初发症状几个月以后才会出现。关节间隙狭窄常见于足小关节，伴边缘不清和绒毛状骨膜炎。沿着掌指、跖趾和指趾体部可出现线形骨膜炎；沿着肌腱附着于骨的部位，如跟骨、坐骨结节和股骨大转子等处可见到边界不清的骨刺。
10%的患者在疾病早期出现骶髂关节炎。非对称性少关节炎患者出现骶髂关节炎进一步提示赖特综合征的诊断。慢性赖特综合征患者最终约有70%出现单侧(早期)或双侧(晚期)骶髂关节异常。非对称性的椎旁逗号样骨化是赖特综合征和银屑病关节炎独特的影像学发现，多累及下3个胸椎和上3个腰椎。椎体方形变不常见。寰枢关节半脱位罕见。
+诊断
诊断:
典型的关节炎、非淋球菌性尿道炎和结膜炎三联征确诊并不困难。对于血清阴性、非对称性寡关节炎患者，尤其是青年患者，应高度怀疑本病。虽然存在前驱感染对诊断非常重要，但因常呈隐匿经过，容易被医生及病人自己忽视。而足跟痛及其他肌腱端病的症状、指/趾炎、各种形式的黏膜病变都增加了本病的可能性。对非典型病例可诊断为分类未定的脊柱关节病。1996年Kingley与Sieper 提出了反应性关节炎的分类标准：
1.典型外周关节炎下肢为主的非对称性寡关节炎。
2.前驱感染的证据如果4周前有临床典型的腹泻或尿道炎，实验室证据可有可无。如果缺乏感染的临床证据，必须有感染的实验室证据。
3.排除引起单或寡关节炎的其他原因，如确诊的脊柱关节病变、感染性关节炎、莱姆病及链球菌反应性关节炎。
4.HLA-B27阳性、赖特综合征的关节外表现(如结膜炎、虹膜炎、皮肤、心脏与神经系统病变等)或典型脊柱关节病的临床表现(如炎性下腰痛、交替性臀区疼痛、肌腱端炎或虹膜炎等)不是反应性关节炎确诊必须具备的条件。
+鉴别诊断
鉴别诊断:
反应性关节炎和赖特综合征需和一系列的风湿病进行鉴别诊断。由于淋球菌及其他形式的化脓性关节炎与反应性关节炎可以非常类似，必须对这些关节炎仔细排除。其中最主要的是应与淋球菌性关节炎相鉴别。赖特综合征和播散性淋球菌感染均可出现腱鞘炎、尿道炎、结膜炎和皮炎。对所有具备泌尿生殖道炎症的症状或体征的患者均需行尿道、宫颈分泌物的革兰染色、培养或分子探针检查以检测淋病菌双球菌和沙眼衣原体，有条件时应行滑液培养以寻找淋病双球菌及其他病原体。临床症状不明显的炎性肠病关节病可表现为腹泻后关节炎，有时需要进行肠镜和X线肠道检查以排除此种可能性。以外周关节炎起病的不典型强直性脊柱炎和分类未定脊柱关节病与反应性关节炎有时很难鉴别，这时如发现特殊的病原体将对确定诊断非常有用。
+治疗
治疗:
非甾类抗炎药是治疗关节症状的最常用药物。吲哚美辛(消炎痛栓)每晚100mg塞肛，常常有效，但剂量增加常见头痛、头重脚轻和腹痛等副作用。卧床休息有时有效，但应避免应用关节夹板以免引起纤维强直和肌肉萎缩。当最严重的症状缓解后，应尽早开始行关节功能锻炼。足底筋膜或跟腱滑囊引起的疼痛和压痛应局部注射皮质激素治疗，使踝关节早日活动以避免跟腱变短和纤维强直。必须注意避免直接跟腱内注射，这样会引起跟腱断裂。关节内注射可以暂时缓解膝关节和其他关节的肿胀。外用皮质激素和角质溶解剂对溢脓性皮肤角化症有用。口腔损害能自发缓解，因而无需特殊治疗。
其他非甾类抗炎药如双氯酚酸、萘普生等也常有效。对应用非甾类药物引起严重胃肠道反应或既往有胃十二指肠溃疡史者可选用双氯酚酸或萘普生与米索前列醇的复合制剂。当非甾类抗炎药不能控制关节炎时，可能需加用柳氮磺吡啶2.0g/d。已报道柳氮磺吡啶在开放研究中有效，几个大的协同试验也正取得进展，但它起效的原因尚不清楚。重症、不缓解的赖特综合征可能对免疫抑制剂如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤有效。
已证明反应性关节炎患者的滑膜和滑液中持续存在微生物抗原，问题是长期应用抗生素能否改进患者的病程。有证据提示四环素治疗可能缩短衣原体后反应性关节炎的病程，但在其他反应性关节炎并非如此。最近一项双盲、安慰剂对照试验显示，衣原体诱发的反应性关节炎很快得到康复，而耶尔森菌和弯曲菌引起的关节炎却无任何好转。另一研究显示在衣原体感染后关节炎未发生之前进行早期治疗可以降低关节炎的发生率。
这些发现提示衣原体参与了反应性关节炎的发病，因此对于由衣原体所致的反应性关节炎应使用四环素类药物进行治疗。目前尚不清楚抗生素是否对其他病原体引起的反应性关节炎有效。
中医认为：该病发生于皮肤、尿道、结膜、关节等部位，是风、湿、热、毒所致的全身性疾病。湿热重者可至尿道疼痛淋漓；风湿热重者使皮肤黏膜发生水疱、脓疱溃疡与结痂性损害；风湿重者，使关节疼痛与积液。热重脓疱者乃是毒热之证。尿道炎症状显著者用清下焦湿热之八正散、龙胆泻肝汤与三黄解毒汤治疗。黏膜皮肤症状明显者可用凉血解毒、除湿祛风的方剂，如凉血消风汤、湿热方、普济消毒饮加减等治疗。风湿关节症状者，可在上方加用羌活、独活、秦艽、寄生等祛风湿药物。脉弱体虚者上方可加用黄芪、当归等补气养血药物。
+预后
赖特综合征的自然病程各种各样，可能与感染的特殊微生物和宿主因素包括HLA-B27阳性有关。大部分患者的关节炎持续数周或半年。少数患者仅有1次自限性关节炎发作，但15%～50%患者反复发作。最近有证据说明滑膜改变不显著的衣原体感染可能是引起关节炎反复发作的原因。据报道出现足跟痛提示预后不良。大约有20%的患者出现外周或中轴关节炎而被迫改变职业。

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