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-概述
疾病概述:肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndromes,HFRS),之前又曾被我国称为流行性出血热(epidemic hemorrhagic fever,EHF),是由汉坦病毒引起的、经鼠传播的自然疫源性疾病。临床上以发热、低血压、出血、急性肾损害等为特征,主要病理变化是全身小血管和毛细血管广泛性损害,是我国较常见的急性病毒性传染病。
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-预防
预防:(一) 灭鼠和防鼠 灭鼠是防止本病流行的关键,在流行地区要组织群众,在规定的时间内同时进行灭鼠。灭鼠时机应选择在本病流行高峰(5～6月份和10～12月份)前进行。春季应着重灭家鼠,初冬应着重灭野鼠。灭鼠常用方法有机械法和毒饵法等。防鼠要注意床铺不靠墙,睡高铺,屋外挖防鼠沟等。(二) 灭螨和防螨 要保持屋内清洁、通风和干燥,经常用杀虫剂喷洒灭螨。清除室内外草堆。(三) 做好消毒工作 对发热患者的血、尿和宿主动物尸体及其排泄物等,均应进行消毒处理,防止污染环境。(四) 疫苗接种 迄今研制的疫苗有灭活疫苗、基因工程疫苗(包括以痘苗病毒为表达载体的重组痘苗病毒活病毒、多肽疫苗及核酸疫苗)和减毒活疫苗。目前灭活疫苗已用于人群预防。我国研制的流行性出血热灭活疫苗有地鼠肾原代细胞疫苗(Ⅱ型和双价)、沙鼠肾原代细胞疫苗(Ⅰ型、Ⅱ型和双价)和乳鼠脑组织纯化疫苗(Ⅰ型)等,这些疫苗已在流行地区部分人群中试用,取得良好的效果,中和抗体阳转率达到90%～100%,不良反应轻。免疫程序为:根据当地流行的出血热病毒血清型选择疫苗,0、14日基础免疫2针后,第6个月强化1次。
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+流行病学
流行病学:(一)传染源 鼠类是主要传染源,鼠密度的消长与人群发病率基本一致。 黑线姬鼠和欧洲棕背䶄分别是亚洲和欧洲地区的主要传染源。在国内农村的主要传染源是黑线姬鼠和褐家鼠。东北林区则为大林姬鼠。城市的主要传染源是褐家鼠,实验动物的主要传染源是大白鼠。此外,黄胸鼠、小家鼠、巢鼠、普通田鼠等亦可为本病的传染源。近年来已在蝙蝠、猫、狗、猪、兔、臭鼩鼱等动物中分离出本病毒或抗原。此外,在青蛙、蛇及鸟类也检出汉坦病毒,说明本病毒的宿主动物种类越来越多。要注意通过鸟类远距离传播本病毒的可能。由于臭鼩鼱、猫等为自然带毒动物,故在疫区不宜提倡养猫。(二) 传播途径 本病的传播途径迄今还未完全阐明。可能有以下3种:①虫媒传播:革螨、小盾恙螨为出血热疫区黑线姬鼠鼠窝和鼠体的优势螨种。早在20世纪40年代日本学者就将寄生在黑线姬鼠上的革螨制成悬液,注入人体,可产生典型的流行性出血热临床表现。螨能自然感染、叮刺传播和经卵传递汉坦病毒(病毒主要定位在螨的卵巢、支肠细胞等组织内),成为病毒的储存宿主。②动物源传播:是本病的主要传播方式。人类由于接触带病毒的宿主动物或其排泄物而感染。呼吸道是传播本病的重要途径。黑线姬鼠感染后第10日,其唾液、尿和粪便开始有病毒排出,尿排毒时间较长。带病毒的排泄物以气溶胶形式通过呼吸道被吸入而使人类致病;其次是通过消化道传播,人摄入被鼠排泄物污染的食物或水后,病毒经破损的口腔黏膜进入人体而致病;另可通过与动物的接触传播,被鼠咬伤或破损伤口接触带病毒的鼠类排泄物、血液后可导致感染。秋季是黑线姬鼠繁殖季节,其带毒排泄物污染土壤和农作物,秋收农民破损皮肤接触的机会增多,病毒可经过皮肤伤口引起感染。③垂直传播:在患病孕妇所流产胎儿的肝、肾、肺等脏器内,能分离到本病毒。说明该病毒可经胎盘垂直传播。(三) 人群易感性 人群普遍易感,但以青壮年、农民多见。据统计,2011—2013年,我国患者群中15～59岁者占79.37%,≥60岁者占18.24%;男女之比2.9:1,农民占70.4%。儿童发病极少见。隐性感染较少。发病后2周血清抗体可达高峰,持续时间较长。感染Ⅰ型病毒后,中和抗体可维持1～30年,感染Ⅱ型病毒后,中和抗体只可维持2年;Ⅰ型病毒感染者对Ⅱ型病毒有一定的交叉免疫力,Ⅱ型病毒感染者对Ⅰ型病毒免疫力不强。(四) 流行特征 本病分布广泛,世界5大洲78个国家的人或动物均有汉坦病毒感染,但主要分布于欧、亚两大洲,包括中国、朝鲜、日本、俄罗斯联邦、芬兰、前南斯拉夫等。该病在我国20世纪30年代初现于黑龙江流域,后蔓延至除青海和新疆外的其余32个省、市。世界上90%的病例发生在中国。2005—2009年以来,我国报告病例数逐年减少,年发病数已降至1万左右,但2010年起年发病数有回升趋势。2011—2013年中国HFRS疫情分析报告显示,发病总数为36 897例,死亡332例。发病数居全国前5位的分别为陕西、黑龙江、山东、辽宁和河北,占全国报告总数62.88%,年发病数仍居世界首位。近年欧洲部分国家HFRS的流行日渐严重,如芬兰和德国。俄罗斯联邦自1995年以来每年发病数均在7000～9000例间。HFRS已居俄罗斯联邦人兽共患病毒性疾病发病数的首位。流行季节呈双峰和单峰两种类型,双峰型系指5～6月有一小峰,10～12月有流行高峰;单峰型只有10～12月一个高峰,野鼠型以秋、冬季为多,家鼠型以春、夏季为多。除季节性流行外,一年四季均可发病。在我国,家鼠型疫情逐年增多,野鼠型则相对减少,疫区逐渐由野鼠型、家鼠型趋向混合型。
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+病因
本病毒属布尼亚病毒科汉坦病毒属,现统称为汉坦病毒。1976年韩国学者李镐汪等首次从韩国出血热疫区的黑线姬鼠肺组织中分离到该病毒,我国学者于1981年和1982年也相继从黑线姬鼠和褐家鼠体内分离到了汉坦病毒。本病毒为有包膜、单链负股的RNA病毒,呈圆形、卵圆形或长形,直径为70～210nm。病毒基因组RNA分大(L)、中(M)、小(S)三个基因片段,分别编码RNA多聚酶、包膜糖蛋白G1和G2(或称Gn和Gc)及核衣壳蛋白。包膜糖蛋白含中和抗原和血凝抗原,前者可诱导机体产生中和抗体,后者引起低pH依赖性细胞融合,对病毒进入细胞胞质起重要作用。核衣壳蛋白含补体结合抗原,抗原性强,可刺激机体产生强烈的体液及细胞免疫应答,且其抗体出现最早,在病程第2～3日即能检出,可用于早期诊断。汉坦病毒目前至少可分成42个血清型或基因型,但能引起人类致病的汉坦病毒主要有21个血清型或基因型。不同血清型的汉坦病毒由不同动物所携带,所致疾病的临床表现和严重程度也不同。如Ⅰ型汉坦病毒(Hantaan virus,HTNV),主要宿主动物是姬鼠,又称野鼠型,所致疾病属重型;Ⅱ型汉城病毒(Seoul virus,SEOV),主要宿主动物是褐家鼠,又称家鼠型,所致疾病属中型;Ⅲ型普马拉病毒(Puumala virus, PUUV),主要宿主动物是欧洲棕背䶄,又称普马拉型,病者属轻型;Ⅳ型希望山病毒(Prospect Hill virus,PHV),主要宿主是美国田鼠,但迄今未见人致病。以上四型均经世界卫生组织(WHO)汉坦病毒参考中心认定。其余血清型如泰国病毒(Thai virus,THAIV),主要宿主动物是泰国板齿鼠,不致病;多布拉伐-贝尔格莱德病毒(Dobrava-Belgrade virus,DOBV),主要宿主动物是斯洛文尼亚黄喉姬鼠,引起重型HFRS;而1993年在美国西南部暴发流行的汉坦病毒肺综合征(Hanta virus pulmonary syndrome,HPS),是辛诺柏型病毒(Sin Nombre virus,SNV),主要宿主动物是美国鹿鼠,病变以肺部损害为主,病死率高达50%～70%。我国主要流行Ⅰ型和Ⅱ型病毒,但新毒株不断发现,如龙泉病毒、黄陂病毒及来宾病毒、泸西病毒等。汉坦病毒可在人肺癌A549细胞、非洲绿猴肾VeroE6细胞、人胚肺二倍体细胞、地鼠肾细胞、大白鼠肺原代细胞、长爪沙鼠肾细胞、人外周血白细胞、人脐静脉血管内皮细胞等生长培养,但以VeroE6细胞最为适宜。汉坦病毒对脂溶剂敏感,如乙醚、三氯甲烷(氯仿)、丙酮、苯、氟化碳、去氧胆酸盐等均可灭活该病毒。一般消毒剂及戊二醛、水浴60℃ 1小时及紫外线照射30分钟也可灭活病毒。
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+发病机制
发病机制:(一)发病机制 肾综合征出血热的发病机制迄今仍未完全阐明。近年来研究提示汉坦病毒感染为本病发病的启动因子,但病毒本身并不引起细胞的直接损伤,而是病毒感染后,机体天然免疫与适应性免疫的超强反应和严重失衡、细胞/炎症因子风暴等所产生的免疫病理损害,从而导致一系列复杂的病理生理过程,产生发热、低血压休克、出血和肾衰竭等临床经过。1.病毒直接作用 β3整合素是致病性汉坦病毒感染的主要受体,血管内皮细胞表面大量表达αvβ3整合素,是汉坦病毒主要感染的靶细胞。致病性汉坦病毒感染机体后,与整合素αvβ3结合,抑制了β3整合素介导的内皮细胞迁移,也抑制了整合素αvβ3的调节功能,进而影响了血管内皮细胞的通透性。致病性汉坦病毒还可增强内皮细胞对于血管内皮生长因子(VEGF)介导的通透性的反应性。αⅡ bβ3整合素是血小板表面主要受体,通过与病毒相互作用,血小板的功能受到影响,导致血小板的减少和血管通透性增加。2.免疫病理反应(1) 固有免疫:在患者体内或在汉坦病毒感染的体外培养细胞中均发现有炎症因子/趋化因子的高水平表达,HTNV感染的树突状细胞释放肿瘤坏死因子(TNF)-α、干扰素(IFN)-α等因子可增强汉坦病毒诱导的血管内皮细胞渗漏,破坏内皮细胞屏障,导致血浆渗漏综合征的发生。急性期自然杀伤(NK)细胞数量明显高于其他病期,表明在HFRS的急性期,NK细胞在下呼吸道局部和外周循环中均被活化,宿主的固有免疫应答开始发挥抗病毒作用。汉坦病毒感染血管内皮细胞后,可诱导特异性基因表达,分泌细胞因子/趋化因子,如HTNV主要诱导IFN-β、白细胞介素(IL)-8、IL-6、GM-CSF、G-CSF、IL-7R、环氧合酶(Cox)-2等的分泌。这些细胞因子/趋化因子是中性粒细胞和淋巴细胞的强趋化剂,它们可破坏血管的完整性,从而导致疾病的发生。静脉内皮细胞经HTNV感染后,可上调TLR4受体表达,引起IFN-β、TNF-α、IL-6分泌增加,在被感染的细胞中TLR4介导了转录因子NF-κB和IRF-3的细胞核移位,参与调控上述细胞因子的分泌。因此,HFRS的发病过程中机体的固有免疫反应可能发挥着重要作用。(2)体液免疫:①患者早期血液特异性IgE和组胺均明显增高。组胺增加可引起毛细血管扩张和血管通透性增加,产生皮肤、黏膜充血及水肿,提示Ⅰ型变态反应参与发病。②患者早期血清补体下降,血中存在特异性循环免疫复合物,免疫组化提示抗原为病毒抗原,可见小血管、毛细血管、肾小球及肾小管基底膜等均有特异性免疫复合物沉积,同时存在补体裂解片段,表明Ⅲ型变态反应也参与发??,引起血管和肾损害;还有研究发现在血小板、红细胞表面、内皮细胞内及表面均有免疫复合物沉积,电镜观察肾组织除颗粒状IgG沉着外,肾小管基底膜存在线状IgG沉积,提示Ⅱ型变态反应参与血小板的减少和肾小管的损害。(3)细胞免疫:研究还观察到患者非特异性细胞免疫呈抑制状态,特异性细胞免疫则明显增强。在发热期即可发现T细胞的激活,自发性T细胞功能低下。另外,由于CD8+T淋巴细胞的扩增导致了急性期外周血中CD4/CD8T细胞比值下降或倒置,HFRS的严重程度与CD8+CTL的数量密切相关。在动物实验中发现能产生病毒特异性CD8+T细胞的感染小鼠可清除病毒,表明细胞免疫也参与发病,但在清除病毒的同时,也损伤了大量的靶细胞。(二) 病理生理1.休克早期 与小血管和毛细血管的广泛性损害,加上血管活性物质的作用,致血管扩张、通透性增加、血浆外渗和有效循环血量下降有关。弥散性血管内凝血(DIC)也是促成休克的重要因素。DIC发生时,微循环淤滞加重,促使休克向纵深发展。2. 出血 多种因素参与出血的发生。①小血管损伤:在病毒、免疫复合物及休克等因素作用下,血管内皮细胞肿胀、变性甚至坏死,导致小血管损伤而出血。②血小板减少和血小板功能障碍:因病毒侵犯骨髓使骨髓巨核细胞成熟障碍,血小板生成减少;免疫复合物沉积在血小板表面,经激活补体后导致血小板破坏;血管损伤后需大量血小板去修补,以及DIC等均消耗了大量血小板。另外,血小板的黏附、凝聚及释放功能的降低均影响血液的凝固,使受损的毛细血管和小血管渗血或出血不止。③凝血机制的异常:由于DIC形成消耗了大量凝血因子,导致凝血因子不足和凝血障碍,从而引起出血。此外,DIC引起的继发性纤溶亢进,使纤维蛋白原降解产物增多,由于它们具有强烈的抗凝血作用而导致出血。另外,肝素的合成增加、灭活和排泄障碍,使血中游离肝素增加,引起出血。3. 急性肾损害 其原因包括:①肾血流障碍:由于血浆外渗,血容量减少和血液浓缩,使肾血流量不足,以致肾小球滤过率急剧下降,引起少尿。②肾脏的免疫损伤:肾小球和肾小管基底膜有免疫复合物沉积,补体激活后可使肾小球基底膜和肾小管上皮细胞受损,导致肾衰竭。③肾间质水肿和出血:血浆外渗引起肾间质水肿、肾髓质充血和出血,从而压迫肾小管,使尿量减少。④肾缺血性坏死:低血压休克和DIC导致肾血管微血栓形成,使肾实质细胞产生缺血性坏死。⑤肾素、血管紧张素Ⅱ的激活:使肾动脉收缩,肾皮质血流减少,肾小球滤过率减少。⑥肾小管管腔阻塞:肾小管管腔被尿蛋白、管型等阻滞或阻塞,使尿液排出受阻。(三) 病理 本病的基本病理变化是全身小血管(包括小动脉、小静脉和毛细血管)的广泛性损害和血管渗漏,血管内皮细胞肿胀、变性,甚至坏死。重者管壁可发生纤维蛋白样坏死和破裂等,内脏毛细血管高度扩张淤血,导致血栓形成,引起各组织、器官的充血、出血、变性甚至坏死,以肾脏、腺垂体、肾上腺皮质、右心房内膜、皮肤等处病变尤为显著。
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+临床表现
临床表现:潜伏期8～39日,一般为2周。约10%～20%的患者有前驱症状,表现为上呼吸道卡他症状或胃肠道功能失调。临床上可分为发热期、低血压期、少尿期、多尿期、恢复期五期,但也有交叉重叠。(一) 发热期 起病急骤,有畏寒、发热,体温一般在39～40℃之间,热型以弛张型为多,少数呈稽留型或不规则型,体温越高、热程越长,则病情越重。头痛、腰痛、眼眶痛等“三痛”症状明显,畏光、视力模糊,极度乏力。同时伴有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状。颜面及眼眶区有明显充血,似酒醉貌,上胸部潮红。球结膜水肿、充血,有出血点或出血斑。软腭、腋下可见散在针尖大小的出血点,有时呈条索状或抓痕样。肋椎角有叩痛,尿中含大量蛋白质,镜下可见红细胞、白细胞及管型。本期一般持续3～7日。(二) 低血压休克期 一般于病程第4～6日出现,也可出现于发热期。收缩压<90mmHg、平均动脉压(MAP)<70mmHg或成人收缩压下降>40mmHg或低于年龄段正常值两个标准差。轻者血压略有波动,持续时间短。重者血压骤然下降,甚至不能测出。休克早期患者的皮肤潮红、温暖、出汗多,以后出现脸色苍白、发绀、四肢厥冷,口渴、呕吐加重,尿量减少,脉搏细速,可出现奔马律或心力衰竭。同时有烦躁不安、谵语、摸空等精神症状,重者有狂躁、精神错乱等。若休克长时间不能纠正,可向DIC、脑水肿、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性肾衰竭等方向发展。本期一般持续1～3日。难治性休克需符合下列条件之一:①血压降到测不出,或休克持续2小时以上;②经充分扩容及其他抗休克治疗,休克不能逆转;③除了休克之外,还伴有至少1个重要脏器或系统如心脏、呼吸、肾、脑、凝血系统功能的障碍或衰竭。(三) 少尿期 多出现于病程第5～7日。尿量明显减少(24小时内<400ml),甚至尿闭(24小时尿量<100ml)。部分患者可无少尿,尿量在400～500ml/d以上,但有明显氮质血症,又称为“非少尿型急性肾损害”。此期胃肠道症状、神经精神症状和出血症状最为显著。患者有口渴、呃逆、呕吐、腹痛、谵语、摸空、幻觉、抽搐、鼻出血、呕血、便血、咯血、尿血、肋椎角叩痛显著等,皮肤、黏膜出血点增多。血压大多升高,脉压增大。病情严重者可出现尿毒症、酸中毒、高钾血症、DIC等。由于尿少或尿闭加上血浆等的大量再吸收,可出现高血容量综合征而引起心力衰竭、肺水肿等。本期一般持续1～4日。(四) 多尿期 多始于病程第10～12日。由于循环血量增加,肾小球滤过功能改善,肾小管上皮细胞逐渐修复,但再吸收功能仍差;加之少尿期在体内潴留的尿素等代谢产物的排泄,构成渗透性利尿的物质基础,故出现多尿和夜尿症。此期可分为:①移行期:尿量每日由500ml增至2000ml,此期尿量虽增加,但血肌酐、尿素氮仍上升,症状加重;②多尿早期:尿量每日>2000ml,氮质血症无改善,症状仍重;③多尿后期:每日可排出超过3000ml低比重的尿液,并逐日增加,甚至可达10 000ml以上,全身症状明显好转。尿液的大量排出可导致失水和电解质紊乱,特别是低钾血症,同时易继发细菌感染。本期一般持续数日至数周。(五)恢复期 一般在病程的第4周开始恢复,尿量逐渐恢复正常,夜尿症消失,尿浓缩功能恢复。一般情况好转,除软弱外,无明显自觉症状。整个病程约1～2个月。以上各期并非每一病例都有,重者可前2期或3期交叉重叠,轻者或非典型者可跃期,仅有发热期和多尿期。野鼠型临床表现较典型,病情经过较重,出现休克、出血、肾脏损害者较多见,病死率高。家鼠型临床表现多不典型,经过较轻,较少出现休克、出血、肾脏损害,病程较短,多数患者发热后直接进入多尿期或恢复期,病死率低。老年患者,重型、危重型比例高,病程长,并发症多;孕妇患者则母儿死亡率高。部分患者可有胰腺炎的表现。临床分型按病情轻重本病可分为四型。1.轻型 ①体温在38℃左右,中毒症状轻;②血压基本在正常范围;③除皮肤和(或)黏膜有出血点外,其他处无明显出血现象;④肾脏损害轻微,尿蛋白在+～++,没有明显少尿期。2.中型 ①体温39～40℃,全身中毒症状较重,有明显的球结膜水肿;②病程中收缩压<90mmHg,或脉压<26mmHg;③皮肤、黏膜及其他部位有明显出血现象;④肾脏损害明显,尿蛋白可达+++,有明显的少尿期。3.重型 ①体温≥40℃,全身中毒症状及外渗现象严重,或出现中毒性精神症状者;②病程中收缩压<70mmHg,或脉压<20mmHg,并呈现临床休克过程者;③出血现象较重,如皮肤瘀斑、腔道出血;④肾脏损害严重,少尿持续在5日以内,或尿闭2日以内者。4.危重型 在重型基础上,出现以下任何严重症候群者:①难治性休克;②出血现象严重,有重要脏器出血;③肾脏损害极为严重,少尿期超过5日,或尿闭2日以上,或尿素氮>42.84mmol/L;④心力衰竭、肺水肿;⑤出现脑水肿、脑出血或脑疝等中枢神经系统并发症;⑥严重继发感染。
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+并发症
并发症:主要有严重的腔道出血、急性心力衰竭、ARDS、自发性肾脏破裂;脑水肿、脑出血或脑疝等中枢神经系统并发症;支气管肺炎及其他继发感染等。
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+实验室检查
实验室检查:(一) 血、尿常规 外周血白细胞总数增多,可达(15～30)×109/L,分类中早期以中性粒细胞为主,以后淋巴细胞增多,并出现较多的异形淋巴细胞;从发热至低血压期因血液浓缩,红细胞总数和血红蛋白升高;血小板明显减少。尿常规中有明显的蛋白、红细胞、白细胞、管型等。(二)血液生化 多数患者在低血压休克期,少数患者在发热后期开始出现血肌酐、尿素氮增高,移行期末达高峰,多尿后期开始下降。部分患者出现丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、血淀粉酶及脂肪酶升高。血钾在发热期和低血压休克期偏低、少尿期偏高、多尿期又降低;血钠和氯化物在全病程均降低。(三) 凝血功能检测 在低血压休克期及少尿期,不少患者有DIC倾向或出现DIC,血浆凝血酶时间及凝血酶原时间延长,纤维蛋白原下降、纤维蛋白(原)降解产物及D二聚体升高。(四) 血清学检测 主要包括IgM捕获ELISA法、IgM捕获法胶体金标记试纸条快速检测法、间接ELISA法(检测特异性IgG抗体)、免疫荧光试验(IFAT,检测双份血清IgG抗体)。若患者血清中抗HV-IgM阳性(1:20阳性)或IgG双份血清(间隔1周以上时间采集)滴度4倍以上升高有诊断意义。IgM抗体的捕获法胶体金标记试纸条快速检测法,通常在加入待检血清后5～15分钟即可获得结果,因此是当前检测时限最短的实验室诊断方法,尤其适于基层医疗单位和现场流行病学调查,但敏感度、特异性略差。在血清学检测中,传统所采用的抗原多数来自于病毒感染的鼠脑或培养细胞,产量低且安全性差。由于核衣壳蛋白抗原性强,抗体出现最早,近年来采用分子生物学技术,以在原核或真核细胞中表达的汉坦病毒重组核衣壳蛋白为抗原,提高了血清学诊断的特异性和敏感性。(五) 病毒核酸检测 采用逆转录酶聚合酶链式反应(reverse transcriptase polymerase chain reaction,RTPCR)、PCR-ELISA、实时荧光定量PCR或DNA微阵列技术等分子生物学方法检测患者血或尿中病毒核酸,具有特异性强、敏感度高等特点,有助于疾病的早期诊断。
- +其他辅助检查
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+诊断
诊断:根据流行病学资料、临床表现和实验室检查结果可作出诊断。(一) 流行病学 包括流行地区、流行季节,与鼠类直接和间接接触史,进入疫区或两个月以内有疫区居住史。(二) 临床表现 包括早期典型的临床表现和病程的5期经过。早期典型的临床表现为起病急、发热、头痛、眼眶痛、腰痛、酒醉貌,球结膜水肿、充血、出血,软腭、腋下有出血点,肋椎角有叩击痛及肾功能损害。病程的5期经过包括发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期及恢复期。(三) 实验室检查 血常规白细胞总数及分类中异形淋巴细胞增多,红细胞总数和血红蛋白上升,血小板明显减少。尿变化显著,血肌酐、尿素氮增高。血特异性抗体或汉坦病毒核酸检测阳性。无特异性实验诊断条件的医疗单位,在流行病学、临床表现、常规实验室检查和病期经过4项中3项阳性者,也可确诊为本病。
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+鉴别诊断
鉴别诊断:本病早期应与上呼吸道感染、流行性感冒、败血症、伤寒、钩体病相区别。有皮肤出血斑者应与血小板减少性紫癜区别,蛋白尿应与急性肾盂肾炎、急性肾小球肾炎相区别。腹痛应与急性阑尾炎、急性胆囊炎相区别;消化道出血应与溃疡病出血相区别,咯血应与支气管扩张、肺结核咯血相区别。
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+治疗
治疗:早诊断、早休息、早治疗、就地或就近治疗是降低病死率的重要因素。(一) 发热期的治疗1.一般治疗 患者应卧床休息,给予高热量、高维生素半流质饮食。本病因血管损害引起血管通透性增加,血浆外渗,电解质丢失,加上高热、食欲缺乏、呕吐等导致摄入量不足,使有效循环血量减少、电解质平衡失调、血液胶体渗透压和晶体渗透压下降。应补充足够的液体,输液应以盐液为主,宜用平衡盐液、葡萄糖盐水等,每日1000～2000ml静脉滴注,疗程3～4日。早期输液可使病情减轻。在无肾功能损伤者,可适量选用20%甘露醇,具有扩容、减轻组织水肿、利尿作用。2.抗病毒治疗 早期抗病毒治疗,有利于减轻病毒引起的病理损伤,阻断病程的进展。利巴韦林是广谱抗病毒药物,主要通过抑制肌苷酸6-磷酸脱氢酶,阻断肌苷酸转变为鸟苷酸,从而抑制病毒核酸合成。剂量为10～15mg/(kg·d),分2次溶于葡萄糖液静脉滴注,疗程5～7日。3.预防DIC 为防止DIC发生,可予低分子右旋糖酐250～500ml/d,静脉滴注。中毒症状重者或渗出明显者,应定期随访凝血系统,若出现高凝状态,可酌情使用低分子肝素。4. 肾上腺皮质激素 具有降温、抗炎、抗渗出、解除中毒症状等作用,对高热中毒症状重者,可选用氢化可的松100～200mg/d或地塞米松5～10mg加入液体中静脉滴注,连用3～5日。(二) 低血压期的治疗 一旦休克发生,应积极补充血容量,调整血浆胶体渗透压,纠正酸中毒,调节血管舒缩功能,防止DIC形成,提高心脏搏出量等。1.液体复苏(补充血容量) 早期补充血容量是治疗低血压休克的关键性措施,首先补充生理盐水,乳酸林格液等晶体液,晶体液2500～3000ml左右。胶体液包括低分子右旋糖酐、白蛋白、血浆等。右旋糖酐有扩充血容量、提高血浆渗透压、抗血浆外渗、减少红细胞与血小板间的聚集、疏通微循环、改善组织灌注和渗透性利尿等作用,一般以每日输注500～1000ml为宜。对重型休克或血管渗出现象特别显著者,若单纯输晶体液,血浆胶体渗透压将进一步下降,大量液体又迅速渗出血管外,以致造成血压不稳和内脏、浆膜腔进行性水肿的恶性循环,还易诱发肺水肿等。对此类患者应及时输25%白蛋白10～20g,血浆300～400ml,以提高血浆胶体渗透压,稳定血压,有利于休克的逆转,由于本期有血液浓缩,不宜输全血。发生休克时输液原则一般遵循先快后慢、先晶后胶。首批1000ml晶体液或300～500ml胶体液应在30分钟内滴入,滴速150～200滴/分,并继续快速输入1000ml晶体液。以后根据根据血压、脉压大小,血红蛋白值、末梢循环和组织灌注及尿量的动态变化,决定滴注速度和用量。一般晶体液和胶体液的比例3:1～6:1。根据国际和国内严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南,早期积极的液体复苏应在救治最初6小时内达到下列复苏目标:①中心静脉压(CVP)8～12mmHg;②MAP≥65mmHg;③尿量≥0.5ml/(kg·h);④中央静脉(上腔静脉)或混合静脉氧饱和度分别为70%或65%。若液体复苏后CVP达8～12mmHg,而中央静脉(上腔静脉)或混合静脉氧饱和度仍未达目标值,应继续液体复苏,或者根据监测情况注意是否有心输出不足,酌情给予正性肌力药物治疗。若不具备血流动力学监测时,出现下列指征时表示血容量已补足:①患者安静、清醒,症状改善,四肢温暖;②血压稳定在100mmHg上下,脉压>30mmHg,脉搏有力,心率保持在每分钟80～100次;③末梢循环良好;④血红蛋白接近基础水平,血液浓缩现象消失;⑤尿量>25ml/h。2.纠正酸中毒 休克时常伴有代谢性酸中毒。后者可降低心肌收缩力和血管张力,并可影响血管对儿茶酚胺的敏感性,因此纠正酸中毒是治疗休克的一项重要措施。一般首选5%碳酸氢钠,用量不宜过大(24小时内用量不超过800ml),以防钠潴留而加重组织水肿和心脏负担。近年来观察本病在发热期和低血压休克早期常以呼吸性碱中毒为主,严重休克或少尿期则以代谢性酸中毒为主,故应根据血pH或血气分析选用合适的药物。3.血管活性药物和正性肌力药物的应用 如经液体复苏、纠正酸中毒、强心后,仍不能纠正休克,应及时加用血管活性药物,以调整血管舒缩功能,使血流畅通,从而中断休克的恶性循环,提高和保持组织灌注压力。血压治疗的初始目标是MAP达到65mmHg。血管活性药物包括:①去甲肾上腺素:首选。本药能兴奋血管的α受体,使血管收缩,以皮肤、黏膜血管收缩最为明显,冠状血管则舒张;有兴奋心脏受体的作用,使心肌收缩力加强,心输出量增加。常用剂量为0.2～0.5μg/(kg·min)静脉滴注。②间羟胺(阿拉明):主要作用于α受体,与去甲肾上腺素相似。本药可被肾上腺素能神经末梢摄取,进入突触前膜附近囊泡,通过置换作用,促使囊泡中储存的去甲肾上腺素释放。本药不易被单胺氧化酶C(MAO)破坏,故作用较持久,但连续应用可使囊泡内去甲肾上腺素耗尽,而使效应减弱或消失。其升压作用较去甲肾上腺素弱而持久,能兴奋心脏、增加心输出量。常用量为10mg静脉滴注。③多巴胺:具有β受体激动作用,也有一定的α受体激动作用,易引起室性或室上性心律失常,仅对特定患者如有较低风险出现心动过速、绝对或相对缓脉者可用多巴胺作为去甲肾上腺素的替代血管升压药,用量100～200mg/L。④多巴酚丁胺:属正性肌力药物,可通过增加心肌收缩力提高氧输送,改善混合静脉血氧饱和度、血清乳酸水平等全身灌注指标。当心脏充盈压升高、心输出量降低提示心肌功能障碍;或尽管已取得了充足的血容量和足够的MAP仍出现灌注不足征象时,可应用多巴酚丁胺,用量2～20μg/(kg·min)静脉滴注。若内脏灌注明显不足或心输出量降低者,去甲肾上腺素可联合多巴酚丁胺使用,可进一步增强心肌收缩能力,增加心输出量,改善内脏灌注。4.强心药物的应用 适用于心功能不全而休克持续者。强心药物可增强心肌收缩力、增加心输出量,改善微循环,促进利尿等。常用者为去乙酰毛花苷0.2～0.4mg加于葡萄糖液40ml稀释后静脉缓慢推注。5.其他 可酌情使用氢化可的松静脉滴注。发生DIC患者,可根据DIC指标,进行抗凝和抗纤溶治疗。(三) 少尿期的治疗 患者出现少尿现象时,必须严格区别是肾前性或肾性少尿。确定肾性少尿后,可按急性肾衰竭处理。1.一般治疗 少尿期患者血液中血浆胶体渗透压仍处于较低水平,患者常伴有高血容量综合征和细胞脱水现象。出现中枢神经系统症状的患者,应作血液渗透压监测,以区别高渗性脑病或低渗性脑水肿。有高血容量综合征伴有低胶体渗透压的患者,若输液不当易诱发肺水肿。通常给高热量、高维生素半流质饮食,限制入液量,可根据患者排出量决定摄入量;即前一日尿量、大便与呕吐量加400ml。当发生少尿或无尿时,液体要严格控制,24小时进液量不宜超过1000ml,并以口服为主。2.功能性肾损害阶段的治疗 利尿药的应用:呋塞米(速尿)是作用于肾小管的近端和远端的利尿药物,抑制钠、水的再吸收,而发挥较强的利尿作用。用法为每次20～200mg静脉推注。3. 肾脏器质性损害阶段的治疗(1)导泻疗法:可使体内液体、电解质和尿素氮等通过肠道排出体外,对缓解尿毒症、高血容量综合征等有较好效果,但必须无消化道出血者可用:①20%甘露醇250～350ml一次口服,效果不显时,可加用50%硫酸镁40ml同服;②大黄30g、芒硝15g,将大黄泡水后冲服芒硝,也可与甘露醇合用。(2) 透析疗法:腹膜透析、持续性肾脏替代治疗(CRRT)和血液透析,目前大多采用血液透析。透析可替代肾脏的部分排泄功能,去除血中尿素氮和过多的水分,纠正电解质和酸碱平衡失调,为肾脏修复和再生争取时间。应用指征:①无尿1日,经静脉注射呋塞米(速尿)或用甘露醇静脉快速滴注无利尿反应者;②高钾血症;③高血容量综合征;④严重出血倾向者。透析时应注意透析液的渗透压,如低于血液渗透压,可使透析液流向血液,易引起肺水肿和心力衰竭;透析脱水过快、或休克刚过、血容量不足的患者,易引起休克,应及时停止脱水,并给予输液或输血;有出血倾向患者进行血液透析时,应减少肝素的应用。4. 出血的治疗 少尿期出血现象最为突出,出血明显者需输给新鲜血或血小板。前者含有功能正常的血小板和凝血因子,有利于止血。血小板明显低下者,应输大量正常新鲜血小板。有鼻出血者可针刺合谷、迎香穴,强刺激,留针30分钟。消化道出血者的治疗同溃疡病出血,如反复大量出血内科疗法无效时,可考虑手术治疗。5.抽搐的治疗 引起抽搐的常见原因为尿毒症和中枢神经系统并发症等。除针对病因治疗外,立即静脉缓慢推注地西泮(安定)10mg,肌内注射5%苯妥英钠5ml。抽搐持续发作者可用异戊巴比妥(阿米妥钠)0.2g,稀释后缓慢静脉推注,可使抽搐迅速停止。异戊巴比妥 (阿米妥钠)止痉作用强,但可引起血压下降和呼吸抑制,故在注射过程中应密切观察血压和呼吸变化。抽搐反复发作者可加用盐酸氯丙嗪(冬眠灵)、异丙嗪(非那根)、盐酸哌替啶(度冷丁)各25mg置于葡萄糖液中静脉滴注。6.继发感染的治疗 多见为呼吸道和泌尿道感染,可根据病情和致病菌种类及其药敏试验而选用抗菌药物。有急性肾衰竭者应选用对肾脏无毒性或低毒的抗菌药物,剂量应予适当调整。(四) 多尿期的治疗 多尿主要引起失水和电解质紊乱,如低钾血症等。应补充足量的液体和钾盐,以口服为主,静脉为辅,过多静脉补液易使多尿期延长。患者恢复后,需继续休息1～3个月,病情重者,休息时间宜更长。体力活动需逐步增加。
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+预后
本病的病死率一般在1%～1.5%左右,与病型轻重、治疗是否及时得当密切相关。在我国Ⅰ型病毒感染者的病死率高于Ⅱ型病毒感染者的病死率。重型患者主要死于难治性休克、出血(主要是脑出血和肺出血)等。
